Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к средству, которое может быть использовано для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Фармацевтическая композиция включает рамиприл, комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина в качестве стабилизатора, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, кроскармеллозу натрия, глидант и лубрикант и, необязательно, краситель. Способ получения фармацевтической композиции включает увлажнение смеси рамиприла, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором гипромеллозы и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление кроскармеллозы натрия, глиданта и лубриканта и таблетирование готовой смеси. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы характеризуется снижением образования всех примесей, включая рамиприлат и дикетопиперазина рамиприл, быстрым высвобождением действующего вещества, высокой прочностью и стабильностью показателей качества в процессе хранения, что гарантирует срок годности 2 года и более. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

Рамиприл, 1-этиловый эфир (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновой кислоты, является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Рамиприл используется для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, паралича, инфаркта миокарда, диабета и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Рамиприл и его кислая форма, рамиприлат, описаны в патенте ЕР 0097022 В1.

Получение устойчивых фармацевтических композиций рамиприла затруднено, так как рамиприл имеет склонность к некоторым видам разложения. Он может подвергаться циклизации посредством внутренней нуклеофильной атаки, гидролизу и окислению, образуя замещенные дикетопиперазины, рамиприл дикислоту и продукты более глубокой деструкции.

В заявке US 2003/0215526 описаны фармацевтические композиции ингибитора АПФ, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора АПФ, чувствительного к разложению, или его соли; карбонат щелочного или щелочно-земельного металла в количестве, превышающем стехиометрическое по отношению к ингибитору АПФ или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

В патенте ЕР 0280999 В1 описана композиция, содержащая ингибитор АПФ, карбонат щелочного или щелочноземельного металла и сахарид, в которой ингибитор АПФ стабилизирован от разложения благодаря присутствию других упомянутых ингредиентов. В описании патента подходящими сахаридами названы лактоза и маннит. Также в описании упоминается модифицированный крахмал в качестве дезинтегрирующего агента. Однако известные составы с рамиприлом в качестве действующего вещества недостаточно стабилизированы от деструкции.

В патенте ЕР 0317878 В1 описана устойчивая спрессованная фармацевтическая композиция, содержащая соединение определенной формулы (под которую подпадает рамиприл), где для стабилизации перед прессованием соединение этой формулы а) покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, или б) смешивают с физиологически приемлемым буфером, который обеспечивает поддержание уровня pH фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, где бикарбонат натрия исключен из числа возможных буферов, или в) смешивают с физиологически приемлемым буфером, обеспечивающим поддержание уровня pH фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, и покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, где, в случае стабилизации по п.б) карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла, в композицию не добавляют сахар. К недостаткам данной композиции следует отнести сложность технологии изготовления.

В российской заявке на изобретение RU 2007120821 (WO 2006/052968) описана фармацевтическая композиция, которая содержит рамиприл, покрытый компонентом смеси, где компонент смеси выбирают из глицерилбегената, глицерилстеарата, стеарилового спирта, простого эфира макроголстеарата, пальмитостеарата, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, стеариновой кислоты, цетилового спирта, лаурилового спирта, амилопектина, полоксимера или их комбинаций, предпочтительно глицерилбегенат. Однако указанная композиция имеет проблемы с высвобождением действующего вещества.

В российской заявке RU 2006133453 (WO 2005079762) предложена многослойная таблетка, включающая первый слой, содержащий телмисартан в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой, содержащий рамиприл в распадающейся матрице таблетки. Для стабилизации телмисартана растворяющаяся матрица может содержать щелочной агент, который выбирают из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, щелочные аминокислоты, например аргинин, и меглумин, предпочтительно гидроксид натрия. Применение аргинина для стабилизации рамиприла не указано.

В евразийском патенте ЕА 11862 описана фармацевтическая композиция рамиприла, включающая в качестве стабилизирующего вещества комбинацию гидрокарбоната натрия и дигидрата сульфата кальция (прототип). Известная композиция в качестве вспомогательных веществ может включать - дезинтегрирующий агент, связующий агент, например крахмал, и скользящее вещество, например стеарилфумарат натрия. Известная композиция особенно стабильна в отношении образования дикетопиперазина, однако применимый стабилизатор недостаточно эффективен в отношении образования иных продуктов деструкции, например рамиприл дикислоты.

Задачей данного изобретения является создание препарата для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности на основе рамиприла в виде твердой лекарственной формы, проявляющего высокую терапевтичскую активность, стабильного при хранении, характеризующегося высокими значениями показателя высвобождения действующего вещества и имеющего срок годности более 2 лет.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией, содержащей рамиприл, комбинированное стабилизирующее вещество на основе гидрокарбоната натрия, наполнитель, связующее вещество, дезинтегрант, скользящее вещество, отличающейся тем, что содержит в качестве стабилизирующего вещества комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина.

Композиция может дополнительно содержать краситель, предпочтительно железа оксид желтый или железа оксид красный. В качестве наполнителя может использоваться лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая или их комбинация, предпочтительнее комбинация лактозы моногидрата и микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6-10 частей лактозы моногидрата к 1 части микрокристаллической целлюлозы. В качестве связующего вещества может применяться гипромеллоза или крахмал, предпочтительно гипромеллоза. В качестве дезинтегранта используется натрия карбоксиметил крахмал, кросповидон или кроскармеллоза натрия, предпочтительнее кроскармеллоза натрия. Скользящее вещество включает глидант и лубрикант. В качестве глиданта используется кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метилированный или их комбинация, предпочтительнее комбинация кремния диоксида коллоидного и кремния диоксида метилированного в соотношении 1:1. В качестве лубриканта предпочтительно используется натрия стеарилфумарат.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является рамиприл. Рамиприл - ингибитор АПФ, является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит рамиприлат, обладает сосудорасширяющим действием. Применяется при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.

В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит рамиприл и комбинированный стабилизатор в следующем соотношении, мас.ч.

Рамиприл - 1,0

Гидрокарбонат натрия - 0,005-1,0

Аргинин - 0,002-1,0

Введение в состав композиции аргинина в сочетании с гидрокарбонатом натрия позволило существенно снизить образование таких примесей как рамиприл дикислота и других примесей, далее указываемых в тексте, как неидентифицируемые примеси, при этом сохраняется хорошее ингибирование образования дикетопиперазина рамиприла.

Проведенные исследования показали высокую стабильность заявленного состава. Стабильность препарата изучали в процессе хранения (Таблица 1). Заявленная композиция показала отличную стабильность по образованию примеси дикислоты (примесь Е) и других примесей, указанных как сумма неидентифицируемых примесей, при этом сохранив хорошую стабильность по образованию примеси дикетопиперазина, содержание последней составило через год хранения 0,9-1,0% и через 2 года 1,8-2,0%. Количество примеси указано относительно первоначального содержания рамиприла

Таблица 1
Примеси, %	Примеры (срок хранения, -/1 год/2 года)
1	5	7	12
Примесь дикислоты	0,02/0,13/0,15	0,02/0,10/0,11	0,02/0,12/0,15	0,05/0,08/0,11
Сумма неидентифицируемых примесей	0,07/0,18/0,20	0,07/0,15/0,17	0,05/0,15/0,18	0,08/0,11/0,15

Полученные таблетки имеют достаточную прочность, высокую скорость высвобождения действующего вещества, стабильные показатели качества и срок годности более 2-х лет.

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:

Рамиприл - 1,0

Гидрокарбонат натрия - 0,01-1,0

Аргинин - 0,005-1,0

Наполнитель - 1,4-745,6

Связующее - 0,01-3,2

Дезинтегрант - 0,03-12,8

Глидант - 0,03-12,8

Лубрикант - 0,02-6,4

Краситель 0,001-0,06

Отличительной особенностью способа получения заявленной композиции, который включает увлажнение смеси рамиприла, наполнителя, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором связующего и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление дезинтегранта, глиданта и лубриканта, и таблетирование готовой смеси, является введение аргинина в виде раствора совместно со связующим.

Новый фармацевтический состав выполняют, предпочтительно, в виде таблетки.

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице 2. Типовой пример (пример 1). При наличии в составе таблетной массы красителя для достижения равномерного окрашивания таблеток отдельно готовят смесь части наполнителя и красителя. Для этого предварительно просеянный (2 раза) порошок железа оксида желтого/железа оксида красного смешивают с небольшим количеством просеянного порошка наполнителя и полученную смесь вручную трижды просеивают через сито с размером ячеек с 114 мкм.

Предварительно просеянные порошки субстанции рамиприла, наполнителя, натрия бикарбоната и предварительно приготовленную смесь части наполнителя с красителем перемешивают до однородного состояния, гранулируют раствором увлажнителя, содержащим связующее и аргинин, сушат и размалывают полученный гранулят. К размолотому грануляту прибавляют дезинтегрант, глидант и лубрикант и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,100 г (дозировка 1,25 мг), 0,200 г (дозировка 2,5 мг), 0,13 г (дозировка 5 мг) и 0,26 г (дозировка 10 мг) и прочностью 65÷85 Н (дозировка 1,25 мг), 90÷110 Н (дозировка 2,5 мг), 80÷95 Н (дозировка 5 мг) и 95÷105 Н (дозировка 10 мг).

Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения рамиприла в среду растворения - 0,1 Н раствор кислоты хлористоводородной - через 30 минут (ВЭЖХ) - 100 (не менее 75 по нормативным документам), содержание рамиприла в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1,25 мг (дозировка 1,25 мг), 2,5 мг (дозировка 2,5 мг), 5,0 мг (дозировка 5 мг) и 10,0 мг (дозировка 10 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.

1. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в виде твердой лекарственной формы, которая содержит действующее вещество рамиприл в терапевтически эффективном количестве, комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина в качестве стабилизатора, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, кроскармеллозу натрия, глидант и лубрикант.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит дополнительно краситель.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве красителя железа оксид желтый или железа оксид красный.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит рамиприл, гидрокарбонат натрия и аргинин в следующем соотношении, мас.ч.:

Рамиприл	1
Гидрокарбонат натрия	0,005-1,0
Аргинин	0,002-1,0

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит в качестве глиданта комбинацию кремния диоксида коллоидного и кремния диоксида метилированного и в качестве лубриканта натрия стеарилфумарат.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 1,25 мг.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 2,5 мг.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 5 мг.

10. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 10 мг.

11. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-10, который включает увлажнение смеси рамиприла, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором гипромеллозы и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление кроскармеллозы натрия, глиданта и лубриканта и таблетирование готовой смеси.