Способ получения севофлурана

Изобретение относится к способу получения севофлурана-[2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана], который является ингаляционным анестетиком и который вследствие высокой эффективности и низкой токсичности нашел широкое применение в хирургической практике. Способ заключается во взаимодействии 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорирующего агента - хлорсульфоновой кислоты с последующим выделением образовавшегося 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), обработки его безводным фторидом калия в диапазоне температур 100-200°С в присутствии активатора, выбранного из группы, включающей галогениды тетракис(диалкиламино)фосфония, галогениды замещенного гуанидиния или их смеси, взятого в количестве 0,05-10,0 мол.% по отношению к взятому фториду калия. Способ позволяет с использованием улучшенной технологии получить целевой продукт высокой степени чистоты и с большим выходом. 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к области химической технологии получения производных фторалифатических соединений, а именно севофлурана - [2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана], который является ингаляционным анестетиком и который вследствие высокой эффективности и низкой токсичности нашел широкое применение в хирургической практике. Поэтому одним из основных условий практического применения севофлурана является получение данного соединения высокой степени чистоты.

Известен трехстадийный способ получения севофлурана, где на первой стадии реакцией гексафторизопропанола с формальдегидом или его полимерами получают эфиры общей формулы (F₃C)₂CH(OCH₂)_mOCH(CF₃)₂, где m=1-3; далее их в присутствии галогенидов алюминия превращают в (CF₃)₂CHOCH₂X, которое фторируют фторидом металла с получением севофлурана (CN 101381289, CN 101314560).

Недостатком этого способа является использование для получения севофлурана трехстадийной схемы. Кроме того, полученный таким образом севофлуран требует дополнительной очистки от примесей вследствие неполной конверсии эфиров (F₃C)₂CH(OCH₂)_mOCH(CF₃)₂.

Известен двухстадийный способ получения севофлурана реакцией гексафторизопропанола с триоксаном или формальдегидом в присутствии кислот Льюиса и последующим фторированием образовавшегося 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (далее - севохлорана) фторидами металлов (CN 101058533).

К недостаткам данного способа следует отнести необходимость использования кислот Льюиса, которые в большинстве своем представляют собой твердые соли металлов, что вызывает большие сложности при технической реализации процесса.

Также известен двухстадийный способ получения севофлурана реакцией гексафторизопропанола с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорирующего агента и сильной кислоты с последующим фторированием образовавшегося севохлорана фторидами щелочных металлов в присутствии иодидов металлов или иодидов четвертичных тетраалкиламмониеых оснований (WO 200803704 А2).

К недостаткам этого способа следует отнести необходимость использования хлорирующих агентов, в качестве которых используют хлориды и оксохлориды фосфора и серы в сочетании с сильными кислотами, что приводит к образованию большого количества отходов и загрязнению продуктов реакции кислыми примесями.

Известно несколько способов получения севофлурана реакцией севохлорана с источником фторид-иона в присутствии активирующих добавок (CN 1699319 A, US 20060205825 A1, US 5886239 A, US 5969193 A, US 4874901 A).

В частности, в заявке WO 2006055748 А2 описан способ получения севофлурана реакцией севохлорана с фторидом калия в присутствии воды и катализатора. Реакция протекает при умеренных температурах (60-100°С) и давлениях. Время реакции от трех до шестнадцати часов. В качестве катализатора используют соли четвертичного аммония, соли четвертичного фосфония, краун-эфиры, ионные жидкости.

К недостаткам указанных способов следует отнести необходимость использования севохлорана, не являющегося коммерчески доступным в качестве исходного продукта.

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ получения севофлурана реакцией гексафторизопропанола с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорсульфоновой кислоты с последующим фторированием образовавшегося севохлорана фторидами калия или аммония в присутствии триэтиламина (RU 2368597 С2, 27.09.2009).

К недостаткам данного способа следует отнести низкую конверсию севохлорана и побочные реакции севохлорана и севофлурана с триэтиламином.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в улучшении технологии получения севофлурана высокой степени чистоты путем преодоления недостатков известных методов.

Поставленная задача достигается способом получения севофлурана - [2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана] - взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорирующего агента - хлорсульфоновой кислоты с последующим выделением образовавшегося 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), обработки его безводным фторидом калия в диапазоне температур 100-200°С в присутствии активатора, выбранного из группы, включающей галогениды тетракис(диалкиламино)фосфония, галогениды замещенного гуанидиния или их смеси, взятого в количестве 0,05-10,0 мол.% по отношению к взятому фториду калия.

Для улучшения перемешивания реакционной массы процесс получения севофлурана может осуществляться в присутствии разбавителей, таких как высококипящие ароматические соединения, например нитробензол, дихлорбензол.

Синтез севофлурана можно проводить с одновременной его отгонкой из реактора, для снижения вероятности вторичных реакций и повышения его качества.

Следующие примеры подтверждают возможность осуществления способа получения севофлурана согласно изобретению, но не ограничивают его.

Пример №1

Стадия 1. Получение севохлорана

В реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой, термопарой, обратным холодильником и линией с дозировочным насосом, загружают 500 г (2,98 моль) 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 и 125 г (1,39 моль) 1,3,5-триоксана. Полученную смесь перемешивают до получения раствора.

Содержимое реактора охлаждают до 0°С, затем, при помощи дозирующего насоса, добавляют 500 г (4,29 моль) хлорсульфоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше +5°С.

Во время дозирования кислоты реакционная масса незначительно густеет, затем разжижается после добавления примерно 2/3 объема всей кислоты. Время дозировки составляет приблизительно 3 часа.

По окончании дозировки реакционную массу перемешивают в течение 2 часов, постепенно поднимая температуру до 20°С, после чего перемешивают при 20°С в течение 1 часа.

По окончании выдержки отбирают пробу верхнего органического слоя на анализ, предварительно дав смеси расслоиться в течение 5-10 минут.

При отсутствии в пробе исходного спирта мешалку останавливают и реакционную смесь оставляют расслаиваться в течение 30 минут.

Нижний кислотный слой утилизируют, а органический слой промывают 2 раза дистиллированной водой по 400 мл.

Полученный продукт возвращают в реактор и при температуре 5-10°С прикапывают 10%-ный раствор карбоната натрия до установления в водном слое рН=7 (примерно 150-160 мл).

Органический слой отделяют и сушат хлористым кальцием. Затем полученный сырец ректифицируют. Выход составляет 560-570 г, 80-83% от теоретического.

Стадия 2. Получение севофлурана

В автоклав вместимостью 2 л, снабженный тихоходной мешалкой, манометром, термопарой, игольчатым вентилем, а также колонной с металлической насадкой, загружают 510 г (2,36 моль) ранее полученного севохлорана (99,9%), 205 г (3,53 моль) безводного фторида калия и 20,4 г (1,4% мол. от безводного фторида калия) бромида тетракис(диэтиламино)фосфония.

Содержимое реактора при перемешивании нагревают с открытым сдувочным вентилем до появления флегмы (70-75°С), затем вентиль закрывают и постепенно поднимают температуру до 120-140°С, при этом давление увеличивается до 4-6 атм.

После стабилизации давления (через 4 часа) делают анализ и, при содержании продукта >98%, начинают его отбор.

При прохождении паров через колонку происходит очистка легкокипящего севофлурана (Т_кип.=58°С) от исходного севохлорана.

При отсутствии во флегме исходного севохлорана настраивают отбор через колонку в приемник, охлаждаемый баней со льдом.

В конце синтеза поднимают температуру в реакторе до 160-170°С.

Для полноты извлечения продуктов реакции закрывают отбор, выключают нагрев, ставят низкотемпературную ловушку, подключают вакуум и выгоняют остатки продукта до температуры куба 120°С через вентиль на автоклаве.

Отогнанный продукт взвешивают, промывают водой и слабой кислотой, сушат вымораживанием при минус 20°С. Получают севофлуран-сырец с содержанием основного вещества 90-98%.

Основные примеси: севохлоран, (CF₃)₂CHOCH₂OCH(CF₃)₂, (CF₃)₂CHOCH₂OCH₂OCH(CF₃)₂.

Выход составляет 75-80% от теоретического.

Приводятся примеры, обосновывающие выбор условий осуществления заявленного в качестве изобретения способа получения севофлурана.

Дальнейшие примеры показывают различные модификации синтеза севофлурана из севохлорана, полученного по примеру 1 в соответствии с предлагаемым изобретением.

Примеры 2-4

Общая методика проведения синтеза севофлурана в автоклаве

В автоклав вместимостью 250 мл, снабженный тихоходной мешалкой, манометром, термопарой и вентилем, загружают севохлоран, фторид калия (безводный) и активатор. При перемешивании реакционную массу разогревают до 70-75°С (появление флегмы) и закрывают вентиль. Поднимают температуру до 120-140°С, при этом давление возрастает до 5-8 атм. Выдерживают при этой температуре 5-7 часов до прекращения роста давления и отгоняют все легкокипящие продукты в низкотемпературную ловушку сначала при атмосферном давлении, а затем под вакуумом 100-120 мм рт.ст. до температуры в кубе 155-160°С. Полученные продукты взвешивают и анализируют методом ГЖХ.

Пример 5

Методика получения севофлурана в колбе

В колбу вместимостью 100 мл, снабженную механической мешалкой, термопарой и обратным холодильником, загружают севохлоран, фторид калия (безводный), воду (2-кратный мольный избыток по безводному фториду калия) и активатор. Реакционную массу нагревают при перемешивании до кипения и выдерживают в течение 7 часов. В течение выдержки температура падает с 70 до 60°С. По окончании выдержки продукты реакции выделяют отмывкой водой и сушкой сульфатом магния.

Пример 6

Методика получения севофлурана в присутствии разбавителя

В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, термопарой, колонной с мелкой металлической насадкой, загружают нитробензол, фторид калия, севохлоран и активатор. Нагревают реакционную массу до кипения растворителя. По мере обогащения флегмы продуктами реакции начинают отбор таким образом, чтобы содержание севофлурана составляло не менее 98%.

Загрузки и результаты экспериментов представлены в таблице.

Таким образом, представленные примеры показывают, следующее.

При проведении реакции с влажным фторидом калия (кристаллогидрат KF·2H₂O) кроме целевого продукта отмечается образование гексафторизопропанола за счет гидролиза севохлорана. Это соединение трудно отделяется от конечного продукта и снижает его выход.

При использовании в качестве активатора бромида тетрафенилфосфония процесс хорошо идет до конверсии 70%, затем останавливается и дополнительная выдержка не дает результата. Таким образом получить продукт с высоким выходом не удается.

Представленные данные примеров и таблицы показывают, что именно сочетание всех указанных в предлагаемом изобретении условий осуществления процесса получения севофлурана позволяет получить севофлуран с высокой степенью чистоты и большим выходом.

1. Способ получения севофлурана-2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорирующего агента - хлорсульфоновой кислоты с последующим выделением образовавшегося 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), обработкой его безводным фторидом калия в диапазоне температур 100-200°С в присутствии активатора, выбранного из группы, включающей галогениды тетракис(диалкиламино)фосфония, галогениды замещенного гуанидиния или их смеси, взятого в количестве 0,05-10,0 мол.% по отношению к взятому фториду калия.

2. Способ получения севофлурана-2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии разбавителя.

3. Способ получения севофлурана-2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что образующийся продукт отгоняют из реактора по мере его получения.