Способ получения диизопропиламмония дихлорацетата

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается способа получения используемого в медицине диизопропиламмония дихлорацетата путем взаимодействия диизопропиламина с дихлоруксусной кислотой при температуре 25-55°С в среде предварительно приготовленного водного раствора диизопропиламмония дихлорацетата, который получают взаимодействием водного раствора диизопропиламина с дихлоруксусной кислотой при температуре не выше 10°С с последующей кристаллизацией при охлаждении, фильтрацией и сушкой. По такой технологии получают продукт с содержанием основного вещества 99,2% и температурой плавления 120°С. 6 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения диизопропиламмония дихлорацетата, который является фармакологическим средством.

Диизопропиламмоний дихлорацетат повышает устойчивость организма к действию токсинов экзо- и эндогенного происхождения, кислородной недостаточности, принимает участие в окислительно-восстановительных процессах, улучшает кровообращение, предупреждает и ограничивает развитие жировой инфильтрации печени, профилактирует расстройство и нормализует функциональное состояние печени, стимулирует рост животных.

Известен способ получения препарата для лечения сосудистых заболеваний. (Патент Швейцарии №369752, C07C 51/41; C07C 53/16, 1963 г.). Согласно предложенного способа 1 моль (128,9 г) дихлоруксусной кислоты растворяют в 2 л этилового спирта (а также в воде, эфире или других органических растворителях), при охлаждении и перемешивании приливают по каплям 1 моль (101,1 г) диизопропиламина, отгоняют спирт, раствор упаривают досуха. Получают диизопропиламмоний дихлорацетат в виде белых кристаллов с температурой плавления 120-121°С. Соединение стабильно на воздухе и растворимо в воде, этаноле и эфире.

Известен способ получения солей диизопропиламмония, в том числе соли дихлоруксусной кислоты (Патент Германии №1105877, С07С, 1961 г.). Согласно предложенного способа диизопропиламмоний дихлорацетат получают следующим образом: 1 моль (128,9 г) дихлоруксусной кислоты растворяют в 200 мл этилового спирта или другого подходящего растворителя, как вода или эфир. При охлаждении и перемешивании реакционной смеси прикалывают 1 моль (101,1 г) диизопропиламина. Смесь выпаривают, осадок отфильтровывают и получают продукт с температурой плавления 120-121°С. Соединение в виде бесцветных кристаллов стабильно на воздухе и растворимо в воде, этаноле и эфире.

В патенте Швейцарии №369752, в патенте Германии №1105877 (а также в патентах-аналогах Великобритании №862248, Франции №1295338) не конкретизирован температурный режим процесса взаимодействия дихлоруксусной кислоты с диизопропиламином.

В патенте Нидерландов №105128 (C07C, 1963 г., РЖХ, 1964 г., 9Н179П) описан способ получения диизопропиламмония дихлорацетата как промежуточного продукта в синтезе препарата для лечения сосудистых заболеваний с указанием температурного режима. Согласно приведенного способа 1 моль (128,9 г) дихлоруксусной кислоты растворяют в 200 мл этилового спирта. При перемешивании и охлаждении до 10-15°С прикалывают 1 моль (101,1 г) диизопропиламина. Раствор упаривают, осадок отфильтровывают и получают кристаллы диизопропиламмония дихлорацетата с температурой плавления 120-121°С, стабильные на воздухе, растворимые в воде, этаноле и эфире. Данный способ выбран в качестве прототипа.

Недостатки способов, приведенных в указанных патентах, следующие:

- осуществить процесс синтеза дозированием диизопропиламина в раствор дихлоруксусной кислоты технологически сложно из-за забивания дозирующего отверстия целевым продуктом;

- большой расход органического растворителя (2 л на 1 моль дихлоруксусной кислоты);

- при проведении реакции в среде органического растворителя необходима отгонка и регенерация растворителя, что требует дополнительного оборудования и энергетических затрат;

- в случае проведения реакции в воде происходит гидролиз дихлоруксусной кислоты, в результате чего снижается качество целевого продукта.

С целью устранения указанных недостатков и получения диизопропиламмония дихлорацетата с качеством медицинского уровня предлагается следующий способ получения диизопропиламмония дихлорацетата.

Предварительно готовят реакционную среду для последующего синтеза: водный раствор диизопропиламмония дихлорацетата. Для этого смешивают расчетное количество воды и диизопропиламина, приливают дихлоруксусную кислоту. В полученный водный раствор диизопропиламмония дихлорацетата приливают диизопропиламин и дозируют дихлоруксусную кислоту при температуре 25-55°С. Реакционную массу охлаждают и кристаллизуют. Суспензию отфильтровывают, осадок целевого продукта сушат. Фильтрат возвращают на стадию синтеза. В этом случае фильтрат, который постоянно циркулирует, является реакционной средой. По своему составу он будет соответствовать первоначально приготовленной реакционной среде.

Отличительными признаками способа являются:

- предварительное получение реакционной среды для последующего синтеза целевого продукта;

- изменение последовательности загрузки реагентов синтеза;

- проведение синтеза целевого продукта при температуре 25-55°С с получением гомогенного раствора;

- выделение целевого продукта кристаллизацией.

Совокупность отличительных признаков позволяет получить диизопропиламмоний дихлорацетат с качеством медицинского уровня (содержание основного вещества 99,2%) и упростить технологию процесса.

Способ иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Приготовление реакционной среды

В колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой, загружают раствор, состоящий из 1 моля (101,10 г) диизопропиламина и 280,00 г дистиллированной воды. В раствор приливают 1 моль (128,90 г) дихлоруксусной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 10°С для исключения гидролиза дихлорукусной кислоты. По окончании дозировки pH среда должна быть в пределах 7-9 по универсальной индикаторной бумаге. Полученный водный раствор диизопропиламмония дихлорацетата является исходной реакционной средой для получения целевого продукта.

Пример 2

В колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой, загружают 510,00 г водного раствора диизопропиламмония дихлорацетата, полученного по примеру 1. При перемешивании добавляют диизопропиламин (ДИПА) в количестве 83,91 г (0,83 моль). В полученную смесь приливают 106,99 г (0,83 моль) дихлоруксусной кислоты (ДХУК) с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы была 25°С. По окончании дозирования ДХУК реакционная масса представляет собой гомогенный раствор, который при постоянном перемешивании и охлаждении кристаллизуют. Образовавшуюся суспензию фильтруют. Осадок сушат до постоянной массы при температуре 60°С и давлении не более 5 мм рт.ст. Получают 187,27 г сухого продукта с выходом 98,10% и с содержанием основного вещества 99,2%.

Примеры 3, 4, 5, 6 проводят аналогично примеру 2 при температурах 40, 55, 15, 65°С.

В примерах 2-4 реакционная масса представляет собой гомогенный раствор диизопропиламмония дихлорацетата, при охлаждении которого выпадает продукт с содержанием основного вещества 99,2%.

Полученный продукт представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета с температурой плавления 120°С, растворимый в воде, спирте, эфире.

Если проводить синтез при температуре менее 25°С, то для получения гомогенного раствора необходимы малые загрузки реагентов, в результате количество продукта после каждой операции будет небольшое и ухудшается качество из-за медленной кристаллизации. При проведении синтеза при температуре выше 55°С начинает происходить гидролиз дихлоруксусной кислоты, поэтому ухудшается качество целевого продукта и снижается его выход.

Сушку продукта можно проводить различными методами: на воздухе при температуре 20-25°С; в потоке воздуха при температуре 20-25°С; при температуре 60°С и давлении не более 5 мм рт.ст. Качество продукта при разных методах сушки не изменяется.

Состав полученного соединения подтвержден данными элементного анализа. Эмпирическая формула диизопропиламмония дихлорацетата - C₈H₁₇Cl₂NO₂.

Вычислено, %: С 41,74; Н 7,46; N 6,09; Cl 30,80.

Найдено, %: С 41,73; Н 7,43; N 6,05; Cl 30,78.

Техническим результатом изобретения является технологически простой синтез диизопропиламмония дихлорацетата с качеством медицинского уровня.

Преимуществами способа являются:

- проведение синтеза в среде предварительно приготовленного водного раствора диизопропиламмония дихлорацетата, что позволяет получать целевой продукт - диизопропиламмоний дихлорацетат с содержанием основного вещества 99,2%;

- проведение синтеза при температуре 25-55°С в промышленном масштабе целесообразнее, чем при охлаждении до 10-15°С;

- выделение целевого продукта кристаллизацией, что экономически выгоднее и предпочтительнее, чем концентрирование реакционной массы отгонкой избыточного количества растворителя. При заявляемом способе продукт получается лучшего качества.

- дозирование дихлоруксусной кислоты в раствор диизопропиламина технологически проще, чем дозирование диизопропиламина в раствор дихлоруксусной кислоты, поскольку исключено забивание дозирующего устройства.

Т.о., предлагается способ получения диизопропиламмония дихлорацетата взаимодействием дихлоруксусной кислоты с диизоиропиламииом в эквимолярном соотношении в реакционной среде, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды используют предварительно полученный водный раствор диизопропиламмония дихлорацетата, для чего в водный раствор диизопропиламина приливают дихлоруксусную кислоту при температуре не выше 10°С, затем в приготовленную реакционную среду приливают диизопропиламин и при температуре 25-55°С приливают дихлоруксусную кислоту, полученную реакционную массу кристаллизуют при охлаждении, суспензию фильтруют, осадок сушат.

Способ получения диизопропиламмония дихлорацетата взаимодействием дихлоруксусной кислоты с диизопропиламином в эквимолярном соотношении в реакционной среде, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды используют предварительно полученный водный раствор диизопропиламмония дихлорацетата, для чего в водный раствор диизопропиламина приливают дихлоруксусную кислоту при температуре не выше 10°С, затем в приготовленную реакционную среду приливают диизопропиламин и при температуре 25-55°С приливают дихлоруксусную кислоту, полученную реакционную массу кристаллизуют при охлаждении, суспензию фильтруют, осадок сушат.