Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина

Предложен новый способ получения N-4-нитрофенилбензамидина, используемого в синтезе биологически активных гетероциклических соединений, взаимодействием бензонитрила с 4-нитроанилином в присутствии безводного хлорида алюминия, в качестве катализатора, при нагревании до температуры 150-200°С и при мольном соотношении бензонитрил: 4-нитроанилин: безводный хлорид алюминия, равном 1:1:1. Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении продукта с более высоким выходом, доступности способа. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 3 табл.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к области изыскания путей синтеза биологически активных химических соединений, которые могут найти применение в фармации и в медицине, а именно к новому способу получения N-4-нитрофенилбензамидина (C13H11N3O2) формулы I:

Известно, что амидины являются активными компонентами лекарственных средств различного предназначения. Амидиновый фрагмент (обычно в составе гетероцикла) входит в структуру многих лекарственных препаратов, например нафтизина, галазолина, фентоламина, хлордиазепоксида.

В органической химии амидины часто используются для синтеза гетероциклических соединений: триазинов, пиримидинов, имидазолов и т.п.

Из литературных источников известно, что N-арилзамещенные амидины могут существовать в двух таутомерных формах А и Б

Некоторые авторы отдают предпочтение форме Б [Синтезы органических препаратов. Сборник 8 / Пер. с англ. проф. А.Платэ. М.: Изд-во иностр. лит., 1958. С.62-64; Zhou L., Zhang. Y. // Synth. Commun. 1998. 28 (17). 3249-3262]. Для превращения таутомера Б в таутомер А используется катализатор сложного строения [Wang J., Xu F., Cai Т., Shen Q. // Org. Lett. 2008. 20 (3). 445-448]. Структура преобладающего таутомера, а возможно и его потенциальная биологическая активность, весьма вероятно могут определяться методом получения.

Известен способ получения фармацевтически приемлемых солей бензамидина общей формулы HN=C(NH2)-C6H4-X-A-OH, рекомендованных в качестве антисептиков или консервирующего средства, путем гидрирования нитросоединений NO2-C6H4-Х-А-ОН и дальнейших их превращений с получением целевых продуктов в виде солей через имидоэфиры [Пат. №1319784 СССР, 4 МПК C07С 123/00. Способ получения фармацевтически приемлемых солей бензамидина, приор. Dem. 2550192 FR; см. также Pat. 4,720,581 US. Benzamidine derivatives].

Синтез трудоемок, осуществляется в 5 стадий и не позволяет получить N-замещенные производные.

Общим методом синтеза N-замещенных амидинов является реакция нитрилов с аминами в присутствии кислот Льюиса (обычно используются FeCl3 или AlCl3).

Как видно из приведенной схемы, комплексы нитрилов с хлорным железом (III) могут подвергаться алкилированию алкилгалогенидами с образованием соответствующих N-замещенных нитрилиевых солей, которые далее могут быть превращены в N,N,N'-тризамещенные амидины [Fuks R. // Tetrahedron. 1973. V.29. P.2147; Pat. 2604196 DE, Int. Cl.2 С07С 123/00. Neue Amidine; Fuks R. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1973. V.82. P.571; Fuks R. // Europ.Polym. Sci. 1973. V.9. P.835; Ogonor J.I. // Tetrahedron. 1981. V.37. P.2909]. Способ реализован для алифатических аминов.

В качестве активаторов реакции нитрилов с аминами часто используются серная кислота, ее соли или арилсульфаты.

Однако этот метод может быть использован при наличии в структуре нитрила электроноакцепторного заместителя. Выход целевого продукта реакции в таком случае не превышал 29% [Р.Oxley, W.F.Short // Obituary Notice. 1946. 41. 1110; P.Oxley, W.F.Short // Obituary Notice. 1947. 209. 147].

Позднее авторами этих работ проводились исследования с целью увеличения выхода конечного продукта (арилсульфонатов) до 31%.

Получаемые таким способом соли ариламидинов используются в химиотерапии [Pat. 2,433,489 US. Production of amidines / Frank Short, Peter Oxiey].

Недостатком способа остается низкий выход продукта. Имеются данные о применении лантанидов в качестве катализатора реакции нитрилов с вторичными аминами, приводящей к образованию дизамещенных и циклических амидинов [Muller, Т.Е.; Beller, М. // Chem. Rev. 1998. 98. 675]. Монозамещенные амидины таким образом получить не удается.

Селективный метод синтеза монозамещенных алкиламидинов или их солей из аминов и нитрилов осуществлен в присутствии CuCl [Rousselet G., Capdevielle P., Maumy M. // Tetrahedron Lett. 1993. 34. 6395], но этот путь синтеза не актуален вследствие многостадийности.

Известен способ получения монозамещенных амидинов путем взаимодействия алифатических и ароматических нитрилов с ароматическими и алифатическими аминами при кипячении в толуоле в течение 24 часов в присутствии иттербий содержащего катализатора (Yb) [Junfeng Wang, Fan Xu, Tao Cai, Qi Shen // Organic Lett. 2008. Vol.10. №3. P.445-448].

К недостаткам этого метода следует отнести длительное время процесса, сложный и дорогой катализатор, использование огнеопасного и токсичного растворителя. Кроме того, авторами не указано на получение ими N-4-нитрофенилбензамидина.

Известно, что N-п-нитрофенилбензамидин может быть синтезирован путем взаимодействия бензойной кислоты с п-нитроанилином в присутствии триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты при 160°C в течение 5 часов [Masa-aki Kakimoto, Shin-ichi Ogata, Yoshio Imai // Chemistry Letters. 1984. P.821-824].

К недостаткам такого решения также относятся сложный катализатор и большая продолжительность процесса, что сопряжено с высокими экономическими, энерго- и трудозатратами. Доказательство строения полученного вещества в работе не приведено.

Предложен способ получения N-арилзамещенных амидинов взаимодействием замещенных анилинов с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия, опубликованный в виде принципиальной схемы [Куваева Е.В. Амидины. Синтез и строение / Е.В.Куваева, Е.В.Федорова, А.Г.Козьмина, И.П.Яковлев, Ю.В.Клейменова, О.В.Морозова // Vĕdeký pokrok na rozmezi tisícileti - 2010: Materiály VI mezinárodni vĕdeko-praktická conference 27.05.2010-05.06.2010. Praha, 2010. Dil 22. P.66-68].

Схема

В работе не раскрыты конкретные условия реализации схемы, не приведены доказательства строения конечных продуктов, их таутомерных форм, не описаны физико-химические свойства, сведения о наличии у продуктов биологической активности, их токсичность и пригодность для дальнейшего использования в медицинской практике.

Несколько позже опубликовано наиболее близкое заявляемому техническое решение (прототип). Способ является одним из путей реализации приведенной выше схемы [Panayiotis A. Koutentis, Styliana I. Mirallai. Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzonitriles and anilines in the presence of А1С1з // Tetrahedron. 2010. V.66. P.5134-5139]. N-4-нитрофенилбензамидин получен посредством взаимодействия бензонитрила с п-нитроанилином в присутствии алюминия хлорида. Процесс протекает при 100°С в течение 8 часов с выходом 21%. Реакцию осуществляли, смешивая бензонитрил с алюминия хлоридом и нагревая их до 100°C, затем добавляя п-нитроанилин и поддерживая температуру 100°C в течение 8 часов. Готовый продукт извлекали метил-трет-бутиловым эфиром. Биологическая активность полученного соединения не исследовалась.

К недостаткам данного способа относятся большая продолжительность процесса (высокие энерго- и трудозатраты) и низкий выход целевого продукта, который может объясняться неэффективным смешиванием реагентов по причине недостаточной температуры для расплавления 4-нитроанилина и вероятным, вследствие этого, окислением части 4-нитроанилина при длительном нагревании. Для выделения готового продукта используется легко летучий и воспламеняющийся экологически небезопасный органический растворитель.

Задачей предполагаемого изобретения является усовершенствование способа получения N-4-нитрофенилбензамидина, включающее в себя увеличение выхода продукта без использования органического растворителя для его извлечения, сокращение времени проведения реакции с созданием, в конечном итоге, доступного, технологически простого, экологически чистого способа.

Поставленная задача осуществляется взаимодействием бензонитрила с 4-нитроанилином в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при мольном соотношении бензонитрил:4-нитроанилин:безводный хлорид алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, нагрев осуществляют до температуры (150-200)°C, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов.

Задача осуществляется также тем, что процесс предпочтительно ведут при нагревании до температуры 180°C.

Результатом решения поставленной задачи является разработка технологически удобного, экологически чистого и экономически выгодного способа получения N-4-нитрофенилбензамидина.

Синтезируемый данным способом N-4-нитрофенилбензамидин существует в таутомерной форме А.

Способ получения N-4-нитрофенилбензамидина изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Пример 1. Получение N-4-нитрофенилбензамидина.

К смеси 46,92 г (0,34 моль) 4-нитроанилина (ТУ 6-09-258-70, чистый) и 34,8 мл (0,34 моль) бензонитрила (ТУ 6-09-3536699-001-91, чистый) при перемешивании по мере достижения однородности смеси порциями добавляют 45,39 г (0,34 моль) безводного алюминия хлорида (ТУ 6-09-3650-74, чистый). Смесь быстро нагревают до 180°C и в расплавленном состоянии медленно выливают в 800 мл 1,2%-ного раствора НС1, при этом катализатор выпадает в осадок. Время процесса составляет не более 30 минут. Далее добавляют 10,0 г активированного угля, полученную суспензию отфильтровывают через фильтр Кизельгура. Фильтрат приливают к 600 мл 15,5%-ного раствора NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

Полученный продукт имеет красно-коричневый цвет (выход 36,3 г, 67% от теоретического из расчета на бензонитрил), не требует дополнительной очистки. Температура плавления 165-167°C. Хроматографическая однородность целевого продукта показана хроматографированием его раствора в ДМСО в системе этилацетат-гексан 7:4 (Rf=0,81). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11N3O2. Найдено %: С - 63,77; Н - 4,42%; N - 17,29%; О - 14,52%. Вычислено %: С - 63,67%; Н - 4,45%; N - 17,19%; О - 14,69%.

Понижение температуры реакции до 150°C или повышение до 200°C приводит к уменьшению выхода целевого продукта до 32% и 44% соответственно, что тем не менее превышает выход по известным способам. При 230°C образуется смесь моно- и дизамещенного амидинов.

Зависимость выхода продуктов реакции от температуры для вариантов примера сведена в таблицу (время нагрева, в данном случае, но не обязательно, 15 мин, регулируется мощностью или расстоянием от источника тепла).

№ варианта Температура, °C Время нагрева, мин Выход, %
1 150 15 32
2 180 15 67
3 200 15 44
4 230 15 смесь моно- и дизамещенного амидинов

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией, а также двумерным спектром 15N-HSQC.

В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристичными являются области 1620-1610 см-1 и 3500-3410 см-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям для C=N- и NH2-связей соответственно.

УФ-спектр N-4-нитрофенилбензамидина в 96%-ном этаноле имеет 3 максимума поглощения в области длин волн (нм): 207,6; 227,6; 333,6.

Спектр ЯМР Н полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов ароматических колец (δ 6,76-8,14 м.д. (м, 9Н)), а также уширенного сигнала в области 6,4 м.д. (с, 2Н) NH2-группы.

Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер атомов углерода ароматических колец (δ 124,5-150,9 м.д.) и сигналом атома углерода группы -C=N(-N) (δ 155,45 м.д).

Расчетная молекулярная масса, определенная с помощью масс-спектрометрии, полностью совпала с экспериментально полученной (M+=245).

Строение N-4-нитрофенилбензамидина подтверждено с помощью двумерной корреляционной спектроскопии 15N-HSQC, в спектре виден всего один корреляционный пик между сигналом атома азота 15N и сигналом связанных с ним атомов протонов в соответствующем спектре ЯМР.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rf приведены в табл.1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл.2 и 3.

Изучена острая токсичность синтезированного заявляемым способом N-4-нитрофенилбензамидина (LD50=2642±200 мг/кг).

Полученное вещество обладает биологической активностью, его антимикробное действие находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков: аминогликозидов и фторхинолонов.

Заявляемый способ позволяет технологически просто, без использования органических растворителей для выделения продукта, быстро и с хорошим выходом получить N-4-нитрофенилбензамидин, который может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине для создания лекарственных средств.

1. Способ получения N-4-нитрофенилбензамидина путем взаимодействия бензонитрила с замещенным анилином в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при нагревании с последующим выделением готового продукта, отличающийся тем, что в качестве замещенного анилина используют 4-нитроанилин, процесс ведут при мольном соотношении бензонитрила с 4-нитроанилином и безводным хлоридом алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, нагрев осуществляют до температуры (150-200)°С, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов.

2. Способ получения N-4-нитрофенилбензамидина по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут предпочтительно при нагревании до температуры 180°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим антитромботической активностью, которые, в частности, ингибируют фактор свертывания крови IXa, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к способу получения N'-бензоил-N-замещенных амидинов 3-феноксибензойной кислоты или ее производных общей формулы где ; ; ; ; ; Y - одинарная связь,если то Y= , , заключающемуся во взаимодействии N'-бензоилзамещенного этилимидата 3-феноксибензойной кислоты или ее производных с аминами из ряда: диэтиламин, анилин, п-нитроанилин, п-хлоранилин, п-броманилин, в среде абсолютного бензола или хлороформа при мольных соотношениях, равных 1:1,2-1,26, при температуре 55-76°С в течение 1-3 часов.

Изобретение относится к новым производным фенилглицина формулы I, а также к их гидратам или сольватам и/или физиологически приемлемым солям, и/или физиологически приемлемым сложным эфирам, обладающим действием ингибитора амидолитической активности комплекса фактора VIIa/тканевый фактор, которые могут найти применение для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, таких как тромбоз.

Изобретение относится к новому соединению, имеющему следующую структуру: где А и В независимо друг от друга обозначают CH или CR 3, Х обозначает С=O или (CR4aR4b )m, где m равно 1 или 2; Y обозначает S(O)n -R1, где n равно 1 или 2, S(O)n-NR 2R2, где n равно 1 или 2, S(O)n-OR 2, где n равно 1 или 2; N1 и N2 обозначают атомы азота; Q и R1 независимо друг от друга обозначают (1) необязательно замещенный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода; (2) необязательно замещенный аралкил, содержащий арильный фрагмент, имеющий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, который связан с алкильным фрагментом, включающим от 1 до 10 атомов углерода; (3) необязательно замещенный аралкенил, содержащий арильный фрагмент, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, который связан с алкенильным фрагментом, включающим от 1 до 10 атомов углерода; (4) необязательно замещенный арил, имеющий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода; (5) необязательно замещенный гетероарил, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, где кольцевые атомы выбирают из группы, включающей атомы углерода и гетероатомы, причем гетероатомы представляют собой серу; каждый R2 обозначает Н; R3 обозначает Н; R4a, R 4b, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или С1-С6алкил; и его кислотно-аддитивные соли и соли присоединения оснований.

Изобретение относится к производным бензамидина формулы I, где R1 обозначает -С(=NH)-NH2; R2 обозначает Н; R3 обозначает -[С(R5)2]m-СООR5, R3 и Х вместе обозначают также -СО-N-, образуя 5-членное кольцо, при этом R3 обозначает - С = О, а Х обозначает N, R4 обозначает А, циклоалкил, -[С(R5)2] mAr; Х обозначает О, NR5 или СН2, Y обозначает О, NR5, N[С(R5)2]m-Ar, N[С(R5)2] m-Het, N[С(R5)2] m-СООR5, W обозначает связь, -SO2-, -СО- или -СОNR5-.

Изобретение относится к производным N-(4-карбамимидофенил) глицинамида формулы (I), где Е обозначает водород или ОН, Q обозначает водород или алкил, R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R1, R2, R3, R1 обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил, R2 обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил, R3 обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от -положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R), или необязательно замещенную аминогруппу, три из радикалов X1-X4 обозначают группу C(Ra), C(Rb) или C(Rc), а четвертый обозначает С(Rd), Ra-Rd обозначают Н, ОН, NO2, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, гетероарилалкилокси, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO2-алкил, NH-SO2-арил, две соседние группы Ra-Rb обозначают алкилендиоксигруппу, G1 и G2 обозначают водород, ОН, также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (IV), (V), (VI), которые используются в способах получения соединений формулы (I), и заключаются во взаимодействии альдегида формулы (II) с изонитрилом формулы R1NC и аминобензамидином формулы (III), а также цианогруппу CN, в нитриле формулы (IV) превращают в амидиногруппу C(N-G1)NH-G2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где R1 - водород или фрагмент сложного эфира, Е - водород или гидрокси, три из Х1-Х4 обозначают группу C(Ra), C(Rb) или C(Rc), а четвертый обозначает C(Rd) или N, где Ra-Rd - водород, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкокси, алкиламино, алкоксиалкокси, алкоксиалкиламиноалкил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларилалкокси, алкоксикарбонилалкилкарбоксамидо, алкил, алкоксикарбонилкарбоксамидо, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилсульфониламиноалкокси, алкилсульфониламино, аминоалкокси, арилалкенил, арилалкокси, арилалкил, арилалкилкарбоксамидо, арилкарбонилалкокси, арилкарбоксамидо, арилокси, арилоксиалкокси, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкокси, карбокси, карбоксиалкил, замещенный алкил, замещенный амино, галоген, замещенный галоген, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гидрокси, замещенный гидрокси, гетероцикл, замещенный гетероцикл, или две смежные группы из Ra-Rd вместе образуют фрагмент сконденсированного ди- или монооксанового кольца или арильного кольца.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой водород или C1-C6алкил; R2 представляет собой водород и R3 представляет собой гидрокси(C1-C6)алкил; или их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), промежуточным соединениям, указанным в пп.14-19 формулы изобретения, и способу получения промежуточного соединения по п.17 формулы изобретения. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов PGD2-синтазы и промежуточные соединения для их получения. 9 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к органической химии, в частности к области изыскания путей синтеза биологически активных химических соединений, которые могут найти применение в фармации и в медицине, а именно к новому способу получения N-4-нитрофенилбензамидина формулы I: Известно, что амидины являются активными компонентами лекарственных средств различного предназначения

Наверх