Способ приготовления нестероидных противовоспалительных средств и их промежуточные соединения

Авторы патента:

ШВАЙЦЕР Штеффен (DE)

ОЛБРИХ Альфред (DE)

C07D405/08 - связанные углеродной цепью, содержащей алициклические кольца

C07D333/72 - бензо[с]тиофены; гидрированные бензо[с]тиофены

C07D333/54 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

C07D307/87 - бензо фураны; гидрированные бензо фураны

C07D307/79 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

C07D209/44 - изоиндолы; гидрированные изоиндолы

C07D209/08 - только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

Владельцы патента RU 2480454:

ИНТЕНДИС ГМБХ (DE)

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы VIII с энантиомерной чистотой более чем 80% путем взаимодействия соединения в соответствии с общей формулой IV с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой, с получением соединения общей формулы II и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I, которое затем окисляют с образованием альдегида, затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы H₂N-Ar, получая соответствующий имин, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII в энантиомерно чистой форме. А также к способу получения соединения формулы I, а также к соединениям формулы I. В общих формулах VIII, VII, II, I

одна их групп Х¹, Х², Х³ выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы Х¹, X², X³ представляют собой атом водорода. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 пр.

По данной заявке испрашивается приоритет по поданным ранее заявкам на Европейский патент ЕР 07090075.8 (поданной 18 апреля 2007 г.) и ЕР 07008931.3 (поданной 3 мая 2007 г.), а также все преимущества заявки на патент США 60/912,596 (поданной 18 апреля 2007 г.).

Предпосылки создания изобретения

Соединения общей формулы VIII

в которой по меньшей мере одна из групп X¹, Х², Х³ выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы Х¹, Х², Х³ представляют собой атом водорода,

в которой по меньшей мере одна из групп Z¹, Z², Z³ выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН₃)-,

тогда как другие группы Z¹, Z², Z³ представляют собой -СН₃- группу,

и в которой Ar представляет собой ароматическую группу,

описаны в качестве эффективных противовоспалительных средств (например, WO 98/54159, WO 00/32584, WO 02/10143, WO 03/082827, WO 03/082280, WO 2004/063163 и WO 2006/050998).

Однако способы приготовления соединений общей формулы VIII включают много стадий, что приводит к низким выходам общей цепи реакций и они не пригодны для получения в промышленном масштабе.

Сущность изобретения

Следовательно, задачей настоящего изобретения является предоставление нового способа, который характеризуется повышенным общим выходом, достигаемым с помощью такого же или меньшего количества стадий, который является пригодным для фармацевтического получения. Задача изобретения решается с помощью способов и промежуточных соединений, описанных в данной заявке.

Общее описание изобретения и предпочтительных вариантов осуществления

Существенным элементом пути синтеза, описанного в данной заявке, является соединение общей формулы I:

в которой по меньшей мере одна из групп X¹, X², X³ выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы Х¹, Х², Х³ представляют собой атом водорода,

и в которой по меньшей мере одна из групп Z¹, Z², Z³ выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН₃)-,

тогда как другие группы Z¹, Z², Z³ представляют собой -СН₂- группу.

Другим аспектом изобретения является способ приготовления, в соответствии с которым соединения общей формулы VIII могут быть получены в энантиомерно чистой форме (энантиомерный избыток эи > 80%). Для специалиста в данной области техники очевидно, что соединения известного уровня техники, когда используются в качестве лекарственных средств, обычно находятся в энантиомерно чистой форме. Таким образом, важно разработать путь приготовления, который предоставляет возможность получать соединения общей формулы VIII в энантиомерно чистой форме. Эта задача также решается с помощью настоящего изобретения. Исходные вещества способа, описанного в данной заявке (2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота), могут использоваться в описанных способах в энантиомерно чистой форме, получая впоследствии конечное соединение в энантиомерно чистой форме.

Соединение - 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота - может быть получено согласно способу, описанному Mikami (Tetrahedron: Asymmetry 15 (2004) 3885-3889). Также представляется возможным использовать рацемический алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат или его свободную кислоту и разделять энантиомеры с помощью ферментативного гидролиза.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа, в котором желательную энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту отделяют от нежелательного энантиомера с помощью ферментативного гидролиза.

Использование энантиомерно чистой или обогащенной (эи > 80%) 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты в качестве исходных веществ приводит к получению энантиомерно чистого соединения общей формулы VIII. Преимущество описанной реакции с использованием в качестве исходного вещества энантиомерно чистой или обогащенной 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты состоит в том, что удается избежать синтеза нежелательного энантиомера и это позволяет избежать его реакций на последующих стадиях, таким образом удается избежать разделения энантиомеров на поздней стадии (или даже в конечном продукте) и, следовательно, она является существенно более эффективной.

Общий способ получения соединений общей формулы VIII посредством соединения общей формулы I более подробно описан ниже. Для специалиста в данной области техники является очевидным, что возможны различные варианты реакционного пути без отклонения от сущности настоящего изобретения. Например, представляется возможным не выделять все промежуточные соединения пути синтеза.

В способе получения исходным веществом является соединение общей формулы IV:

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, описанные выше.

Соединение общей формулы IV подвергают реакции с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой:

(2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота) получая соединение общей формулы II:

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше.

Реакцию, описанную выше, осуществляют в органическом растворителе в присутствии кислоты Льюиса. Подходящими растворителями являются, например, полярные растворители или галогенированные растворители, предпочтительными растворителями являются дихлорметан и дихлорэтан. Кислота Льиюса может представлять собой хлорид алюминия, BF₃, HF или фосфорную кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение в соответствии с формулой IV растворяют в галогенированном растворителе (например, CH₂Cl₂), добавляют AlCl₃ и в завершение к перемешиваемому раствору добавляют 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту. В еще более предпочтительном варианте осуществления добавление AlCl₃ и 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты осуществляют при 0-5°С, смеси позволяют возвратиться до комнатной температуры и смесь продолжают перемешивать в течение в течение 4-120 часов при комнатной температуре.

Кроме того, предпочтительным является использование 1,5 эквивалента соединения в соответствии с формулой IV, 2 эквивалентов AlCl₃ и 1,0 эквивалент 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты.

Вышеописанную реакцию можно осуществлять с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой. Энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту можно синтезировать с помощью асимметричного катализа, как описано Mikami (см. выше), или рацемическую форму можно подвергать ферментативному гидролизу.

Асимметричный гидролиз можно осуществлять в воде. При необходимости, для повышения растворимости субстрата можно добавлять полярные органические растворители (например, ДМСО, низшие спирты). Реакционную смесь можно забуферивать (фосфатным или сходными подходящими буферами) для подержания значения рН реакционной смеси на постоянном уровне, необходимом для конкретного фермента.

Для ферментативного гидролиза можно использовать различные ферменты. Они включают гидролазы (ЕС3.гидролазы) подклассов ЕС3.1. (карбоксильные сложноэфирные гидролазы в особенности).

Такие гидролазы коммерчески доступны из различных источников, например:

1. Alphamerics Limited, UK

Липаза C1, Липаза C2, Липаза А, Липаза AS1, Липаза AN, Липаза PC, Липаза PF, Липаза В (CALB).

2. Amano Enzyme Inc., Japan

Липаза АН, Липаза AK, Липаза AYS, Липаза PS, Протеаза К, Протеаза N, Протеаза Р.

3. Biocatalytics Incorporated., USA

ICR-101, ICR-102, ICR-103, ICR-104, ICR-105, ICR-106, ICR-107, ICR-108, ICR-109, ICR-110, ICR-111, ICR-112, ICR-113, ICR-114, ICR-115, ICR-116, ICR-117, ICR-118, ICR-119, ICR-120, IMW-102, IMW-105.

4. Julich Chiral Solutions, Germany.

Эстераза BS1, Эстераза BS2, Эстераза BS3, Эстераза PF2, Эстераза PL.

5. NovoNordisk / Novozyme (Denmark).

Дурамил, Новозим 868, Новозим 525L, Новозим 388, Нейтраза 0, Лиопоаза.

6. Sigma, Germany.

Липаза из поджелудочной железы свиньи II типа, Эстераза из печени свиньи, Липаза candida rugosa.

Специалист в данной области может выбрать другие ферменты, которые обеспечат получение аналогичного результата.

Ферментативный гидролиз осуществляют следующим образом: В качестве исходного вещества используют рацемический алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат. Алкильная группа может представлять собой C₁-C₅ алкильную группу, которая может иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Предпочтительно, алкильная группа представляет собой этильную группу. Его эмульгируют в воде, устанавливают значение рН, добавляют фермент при температуре от приблизительно 10°С до приблизительно 60°С.Температура, значение рН и время реакции может изменяться в зависимости от конкретного фермента. Время реакции может составлять вплоть до 300 часов. Условия реакции тестировали под контролем (например, ГХ-контролем) для выявления оптимальных условий.

Благоприятной особенностью способа в соответствии с изобретением является отсутствие необходимости осуществления стадии омыления. Омыление необходимо в способе, в котором алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат подвергают реакции с соединением формулы IV, получая сложный алкиловый эфир соединения II.

Для специалиста в данной области техники будет являться неожиданным тот факт, что при взаимодействии соединения формулы IV с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой в присутствии кислоты Льюиса получают соединение общей формулы II.

Еще более неожиданным является то обстоятельство, что взаимодействие соединения формулы IV с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой в присутствии кислоты Льюиса (то есть в условии Фриделя-Крафта) осуществляется вплоть до 10 быстрее и с более высокими выходами по сравнению со сложными алкиловыми эфирами.

Соединение общей формулы II может быть восстановлено с получением ключевого соединения общей формулы I:

с помощью, например, литийалюминий гидрида или борогидрида лития.

Энантиомерно чистые соединения общей формулы I являются ключевыми соединениями способа и, следовательно, составляют дальнейший объект изобретения. Предпочтительными вариантами осуществления соединений формулы I являются те соединения, которые имеют одну из следующих структур замещения:

	Z¹	Z²	Z³	X¹	X²	X³	энантиомер
а)	O			F			R
b)		O			F		R
с)			O			F	R
d)	NH			F			R
е)			O		F		R
f)	S					F	R
g)		NH		Cl			R
h)			NH		Cl		R
i)			S			Cl	R
j)		s		CF₃			R
k)	S				CF₃		R
l)	O					CF₃	R
m)		O		O-СН₃			R
n)			O		O-СН₃		R
o)		O	O			O-СН₃	R
p)	O				F		R
q)	NH					F	R
r)		NH		NH₂			R
s)			NH		NH₂		R
t)			O			Br	R
u)	O			F			S
v)		O			F		S
w)			O			F	S
x)	NH			F			S
y)			O		F		S
z)	S					F	S
aa)		NH		Cl			S
bb)			NH		Cl		S
cc)			S			Cl	S
dd)		S		CF₃			S
ее)	S				CF₃		S
ff)	O					CF₃	S
gg)		O		O-СН₃			S
hh)			O		O-СН₃		S
ii)		O	O			O-СН₃	S
jj)	O				F		S
kk)	NH					F	S
ll)		NH		NH₂			S
mm)			NH		NH₂		S
nn)			O			Br	S

«Энантиомерно чистый» в контексте настоящего изобретения обозначает энантиомерный избыток (эи) > 80%. Подразумевается, что в соответствии с настоящим изобретением представляется возможным синтезировать соединения с эи > 90%, эи > 95%, эи > 97% и даже эи > 99%.

После этого соединение общей формулы I окисляют, получая альдегид общей формулы V:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше.

Окисление можно осуществлять с помощью комплекса SO₃/пиридин или с оксалилхлоридом/ДМСО (окисление Сверна). Для специалиста в данной области техники являются очевидными другие возможности окисления спирта формулы I до альдегида формулы V.

Затем альдегид общей формулы V подвергают реакции с ароматическим амином общей формулы VI:

в которой Ar представляет собой ароматическую группу.

Соединение в соответствии с общей формулой VI может представлять собой любой ароматический амин. Предпочтительные варианты осуществления соединений общей формулы VI выбирают из следующего перечня:

1-амино-2-метил-бензол

1-амино-4-метил-бензол

2-амино-4-метилпиридин

2-амино-пиридин

2-амино-пиримидин

3-амино-хинолин

4-амино-пиридин

4-амино-пиримидин

5-амино-изохинолин

5-амино-1-метил-изохинолин

5-амино-2,6-ди-метилхинолин

5-амино-2-метил-индол

5-амино-2-метил-изохинол-1(2Н)-он

5-амино-2-метилхинолин

5-амино-6-хлор-2-метилхинолин

5-амино-6-фтор-2-метилхинолин

5-амино-изохинол-2(1Н)-он

5-амино-хинолин

амино-бензол

N-(4-аминофенил)-пиперидин.

Полученный имин формулы VII:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ и Ar имеют значения, указанные выше, впоследствии восстанавливают для получения соединения в соответствии с общей формулой VIII. Реакцию можно осуществлять с помощью борогидрида натрия в спиртовом растворе (или в ТГФ), также ее можно осуществлять с помощью H₂/Ni.

Ключевым преимуществом настоящего изобретения по сравнению с синтезом, известным из уровня техники, является то обстоятельно, что удается избежать очистки сложного алкилового эфира соединения II. Такой сложный алкиловый эфир соединения II (который представляет собой продукт взаимодействия алкил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата с соединением формулы IV) необходимо отделить от исходного соединения IV путем кристаллизации. В соответствии с настоящим изобретением необходимое разделение соединения IV можно осуществить на стадии соединения II (то есть посредством применения свободной кислоты 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты в качестве исходного вещества). На стадии соединения II отделение от соединения IV можно осуществить путем кислотно-основной экстракции (которая является более эффективной по сравнению с кристаллизацией сложного алкилового эфира соединения II).

Как указано выше, специалист в данной области техники знает различные разновидности и отклонения от стадий способа, раскрытого в настоящей заявке. Таким образом, является понятным, что изобретение, описанное в пунктах формулы изобретения, охватывает дополнительные разновидности и отклонения, которые являются очевидными для специалиста в данной области техники или легко могут быть идентифицированы специалистом в данной области техники без дополнительных усилий.

Следовательно, следующие пункты (i1-i19) являются объектами изобретения:

i1. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой VIII:

в которой по меньшей мере одна из групп X¹, X², X³ выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы X¹, X², X³ представляют собой атом водорода,

и в которой по меньшей мере одна из групп Z¹, Z², Z³ выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН₃)-,

тогда как другие группы Z¹, Z², Z³ представляют собой -СН₂- группу и в которой Ar представляет собой ароматическую группу,

который характеризуется тем, что соединение в соответствии с общей формулой IV:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноатом, получая соединение общей формулы II:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше,

и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, которое затем окисляют с образованием альдегида формулы V:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше,

который затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы VI

в которой Ar представляет собой ароматическую группу,

получая имин формулы VII:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ и Ar имеют значения, указанные выше, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII.

i2. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой I:

в которой по меньшей мере одна из групп X¹, X², X³ выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино,

тогда как другие группы X¹, X², X³ представляют собой атом водорода,

и в которой по меньшей мере одна из групп Z¹, Z², Z³ выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН₃)-,

тогда как другие группы Z¹, Z², Z³ представляют собой -CH₂- группу, который характеризуется тем, что соединение в соответствии с общей формулой IV:

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше,

подвергают реакции с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноатом, получая соединение общей формулы II:

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I.

i3. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором взаимодействие соединения в соответствии с формулой IV с 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой осуществляют в полярном растворителе в присутствии AlCl₃.

i4. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором соединение в соответствии с формулой IV растворяют в галогенированном растворителе, добавляют AlCl₃ и в завершение к перемешиваемому раствору добавляют 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту.

i5. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором соединение в соответствии с формулой IV растворяют в дихлорметане, добавляют AlCl₃ при 0-5°С и к перемешиваемому раствору добавляют 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту и продолжают перемешивать в течение 4-120 часов при комнатной температуре.

i6. Способ в соответствии с пунктом 5, в котором приблизительно 1,5 экв. соединения в соответствии с формулой IV растворяют в дихлорметане, добавляют приблизительно 2 экв. AlCl₃ при 0-5°С и к перемешиваемому раствору добавляют приблизительно 1,0 экв. 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты и продолжают перемешивать в течение 4-120 часов дней при комнатной температуре.

i7. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту используют в энантиомерно чистой форме, получая энантиомерно чистое соединение формулы I.

i8. Способ в соответствии с пунктом 1 или 2, в котором желательную энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту отделяют от нежелательного энантиомера с помощью ферментативного гидролиза алкил-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата.

i9. Способ в соответствии с пунктом 8, в котором ферментативный гидролиз осуществляют в водном растворе.

i10. Способ в соответствии с пунктами 8 или 9, в котором фермент выбирают из: Липазы С1, Липазы С2, Липазы А, Липазы AS1, Липазы AN, Липазы PC, Липазы PF, Липазы В (CALB), Липазы АН, Липазы АК, Липазы AYS, Липазы PS, Протеазы К, Протеазы N, Протеазы Р ICR-101, ICR-102, ICR-103, ICR-104, ICR-105, ICR-106, ICR-107, ICR-108, ICR-109, ICR-110, ICR-111, ICR-112, ICR-113, ICR-114, ICR-115, ICR-116, ICR-117, ICR-118, ICR-119, ICR-120, IMW-102, IMW-105 Эстеразы BS1, Эстеразы BS2, Эстеразы BS3, Эстеразы PF2, Эстеразы PL Дурамила, Новозима 868, Новозима 525L, Новозима 388, Нейтразы 0, Лиопоазы Липазы из поджелудочной железы свиньи II типа, Эстеразы из печени свиньи, Липазы Candida rugosa.

i11. Способ в соответствии с по меньшей мере одним из пунктов 1-10, в котором соединение формулы IV имеет следующую структуру замещения:

	Z¹	Z²	Z³	X¹	X²	X³
А	O			F
В		O			F
С			O			F
D	NH			F
Е			O		F
F	S					F
G		NH		Cl
Н			NH		Cl
I			S			Cl
J		S		CF₃
К	S				CF₃
L	O					CF₃
М		O		O-СН₃
N			O		O-СН₃
O		O	O			O-СН₃
Р	O				F
Q	NH					F
R		NH		NH₂
S			NH		NH₂
Т			O			Br

i12. Соединение формулы I, которое имеет следующую структуру замещения:

	Z¹	Z²	Z³	X¹	X²	X³	Энантиомер
а)	O			F			R
b)		O			F		R
с)			O			F	R
d)	NH			F			R
е)			O		F		R
f)	S					F	R
g)		NH		Cl			R
h)			NH		Cl		R
i)			S			Cl	R
j)		S		CF₃			R
k)	S				CF₃		R
l)	O					CF₃	R
m)		O		O-СН₃			R
n)			O		O-СН₃		R
o)		O	O			O-СН₃	R
p)	O				F		R
q)	NH					F	R
r)		NH		NH₂			R
s)			NH		NH₂		R
t)			O			Br	R
u)	O			F			S
v)		O			F		S
w)			O			F	S
x)	NH			F			S
y)			O		F		S
z)	S					F	S
aa)		NH		Cl			S
bb)			NH		Cl		S
cc)			S			Cl	S
dd)		S		CF₃			S
ее)	S				CF₃		S
ff)	O					CF₃	S
gg)		O		O-СН₃			S
hh)			O		O-СН₃		S
ii)		O	O			O-СН₃	S
jj)	O				F		S
kk)	NH					F	S
ll)		NH		NH₂			S
mm)			NH		NH₂		S
nn)			O			Br	S

i13. Соединение по пункту 12, которое характеризуется энантиомерным избытком (эи) > 80%.

i14. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой VIII:

и в которой по меньшей мере одна из групп Z¹, Z², Z³ выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН₃)-,

тогда как другие группы Z¹, Z², Z³ представляют собой -СН₂- группу и в которой Ar представляет собой ароматическую группу, который характеризуется тем, что соединение в соответствии с общей формулой I:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше,

окисляют, получая альдегид формулы V:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше,

который затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы VI:

в которой Ar представляет собой ароматическую группу,

получая имин формулы VII:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ и Ar имеют значения, указанные выше,

который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII.

i15. Способ в соответствии с пунктом 14, в котором соединение общей формулы I подвергают реакции с комплексом SO₃/пиридин, получая альдегид формулы V.

i16. Способ в соответствии с пунктом 15, в котором соединение общей формулы V растворяют в уксусной кислоте, добавляют амин формулы VI при комнатной температуре, добавляют толуол и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5-50 часов, получая имин формулы VII.

i17. Способ в соответствии с пунктом 15 или 16, в котором амин формулы VI выбирают из:

1-амино-2-метил-бензола

1-амино-4-метил-бензола

2-амино-4-метилпиридина

2-амино-пиридина

2-амино-пиримидина

3-амино-хинолина

4-амино-пиридина

4-амино-пиримидина

5-амино-изохинолина

5-амино-1-метил-изохинолина

5-амино-2,6-ди-метилхинолина

5-амино-2-метил-индола

5-амино-2-метил-изохинол-1(2Н)-она

5-амино-2-метилхинолина

5-амино-6-хлор-2-метилхинолина

5-амино-6-фтор-2-метилхинолина

5-амино-изохинол-2(1Н)-она

5-амино-хинолина

амино-бензола

N-(4-аминофенил)-пиперидина

i18. Способ в соответствии с пунктом 17, в котором имин формулы VII подвергают реакции с борогидридом натрия в спиртовом растворе, получая соединение в соответствии с формулой VIII.

i19. Способ в соответствии с пунктом 13, в котором соединение формулы I используют в энантиомерно чистой форме, получая энантиомерно чистое соединение формулы VIII.

Примеры

Стадии способа, описанного выше, кроме того, описываются в последующих примерах, которые никоим образом не ограничивают изобретение.

1) Синтез этил-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата

Суспензию 0,27 моль Mn и 0,01 моль ZnCl₂ в 105 мл ТГФ нагревают до флегмы. К кипящей смеси добавляют 0,01 моль 3-бром-2-метил-1-пропена и через 30 минут раствор 0,11 ммоль этил-трифторпирувата и 0,18 моль 2-бром-2-метил-1-пропена в 90 мл ТГФ добавляют по каплям к реакционной смеси в течение 2,5 часов. Через 3 часа в колбе с обратным холодильником смесь перемешивают в течение 19 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в 90 мл смеси насыщенного NH₄Cl и льда. После интенсивного перемешивания в течение 30 минут смесь экстрагируют четыре раза каждый раз с 110 мл МТВЕ. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 30 мл соляного раствора, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают этил-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат с выходом 73%.

2) Синтез 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты

В качестве исходного вещества используют этил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноат. 27,1 г (120 ммоль) этил 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноата эмульгируют в 60 мл воды, значение рН доводят до 8,0 с помощью раствора гидроксида натрия, раствор перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6 г фермента (Новозим 388) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 10 часов под ГХ-контролем.

Водный раствор экстрагируют два раза с помощью 100 мл МТВЕ. Водную фазу подкисляют до рН 1 с помощью раствора HCl, обрабатывают диатомовой землей и МТВЕ и фильтруют. Водный компонент отделяют и экстрагируют три раза с помощью МТВЕ. Органическую фазу упаривают насухо, получая светло-коричневатое твердое вещество. Неочищенная 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновая кислота кристаллизуется из н-гептана. Выход (R-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты составляет 25%.

Условия реакции адаптируются для конкретного фермента путем изменения растворителя, буфера, рН, температуры, времени реакции для обеспечения оптимальных результатов для желательной (R)- или (S)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты.

3) Синтез 4-(5-фтор-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты

Раствор 0,07 моль 5-фтор-2,3-дигидро-бензофурана в 21 мл дихлорметана охлаждают до 3°С. К этому раствору добавляют 0,1 моль AlCl₃ в течение 30 минут. После этого добавления по каплям добавляют 0,05 моль 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты в течение 30 минут. Смесь перемешивают по меньшей мере в течение 6 часов в условиях флегмы. После завершения реакции раствор вливают в смесь льда (50 мл) и 1М HCl (10 мл) и перемешивают по меньшей мере в течение 1 часа. Водную фазу экстрагируют три раза с помощью 51 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия (соляным раствором) и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Продукт можно перекристаллизовывать из н-гептана. Поскольку указанное в заглавии соединение получают в чрезвычайно чистой форме, то перекристаллизация не является необходимой. Указанное в заглавии соединение можно использовать непосредственно для инициации последующей стадии.

Реакцию, аналогичную описанной выше, можно осуществлять с другими соединениями в соответствии с формулой IV:

в которой X¹, X², X³, Z¹, Z², Z³ имеют значения в соответствии со следующей таблицей:

	Z¹	Z²	Z³	X¹	X²	X³
А	O			F
В		O			F
С			O			F
D	NH			F
Е			O		F
F	S					F
G		NH		Cl
Н			NH		Cl
I			S			Cl
J		S		CF₃
К	S				CF₃
L	O					CF₃
М		O		O-СН₃
N			O		O-СН₃
O		O	O			O-СН₃
Р	O				F
Q	NH					F
R		NH		NH₂
S			NH		NH₂
Т			O			Br

4) Синтез [4-(5-фтор-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола]

Раствор 6,6 моль 4-(5-фтор-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты в 77 мл ТГФ охлаждают до 4°С.Порциями к раствору добавляют 12 ммоль литийалюминий гидрида. Смесь перемешивают при 4°С в течение 60 минут, и перемешивают в течение 8-9 часов в условиях флегмы. После завершения реакции (ТСХ-контроль) смесь охлаждают до 4°С и обрабатывают с помощью 1 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Смесь перемешивают по меньшей мере в течение 2 часов, вследствие чего цвет смеси изменяется с серого на белый. Осажденные соли алюминия отфильтровывают и промывают с помощью 10 мл горячего ТГФ. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают путем перекристаллизации из дихлорметана и н-гептана (выход 73,7%).

Используя соединения в соответствии с таблицей в примере 3, можно получить другие производные в сопоставимых выходах.

Используя в качестве исходной последовательность реакций с R- или S- 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой в комбинации с соединениями общей формулы IV, как описано выше, можно получить соединения в соответствии с формулой I в энантиомерно чистой форме:

	Z¹	Z²	Z³	X¹	X²	X³	энантиомер
а)	O			F			R
b)		O			F		R
с)			O			F	R
d)	NH			F			R
е)			O		F		R
f)	S					F	R
е)		NH		Cl			R
h)			NH		Cl		R
i)			S			Cl	R
j)		S		CF₃			R
k)	S				CF₃		R
l)	O					CF₃	R
m)		O		O-СН₃			R
n)			O		O-СН₃		R
о)		O	O			O-СН₃	R
p)	O				F		R
q)	NH					F	R
r)		NH		NH₂			R
s)			NH		NH₂		R
t)			O			Br	R
u)	O			F			S
v)		O			F		S
w)			O			F	S
x)	NH			F			S
y)			O		F		S
z)	S					F	S
aa)		NH		Cl			S
bb)			NH		Cl		S
cc)			S			Cl	S
dd)		S		CF₃			S
ее)	S				CF₃		S
ff)	O			f		CF₃	S
gg)		O		O-СН₃			S
hh)			O		O-СН₃		S
ii)		O	O			O-СН₃	S
jj)	O				F		S
kk)	NH					F	S
ll)		NH		NH₂			S
mm)			NH		NH₂		S
nn)			O			Br	S

5) Синтез 1,1,1 трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-{[(2-метил-5-хинолин-5-илимино]метил}пентан-2-ола)

К раствору 3,84 г 4-(фтор-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя] в 7 мл уксусной кислоты добавляют 2,28 г 5-амино-2-метил-хинолина при 25°С. К раствору добавляют 50 мл толуола и дефлегмируют в ловушке Дина-Старка по меньшей мере в течение 12 часов. После завершения реакции (ТСХ-контроль) растворитель упаривают в вакууме. Уксусную кислоту удаляют путем азеотропной перегонки с толуолом. Остаток после упаривания (выход 88,7%) растворяют в спирте и подвергают дальнейшей обработке.

Реакция может быть осуществлена в аналогичных условиях с аминами, перечисленными ниже, с сопоставимыми результатами:

1-амино-2-метил-бензол

1-амино-4-метил-бензол

2-амино-4-метилпиридин

2-амино-пиридин

2-амино-пиримидин

3-амино-хинолин

4-амино-пиридин

4-амино-пиримидин

5-амино-изохинолин

5-амино-1-метил-изохинолин

5-амино-2,6-ди-метилхинолин

5-амино-2-метил-индол

5-амино-2-метил-изохинол-1(2Н)-он

5-амино-2-метилхинолин

5-амино-6-хлор-2-метилхинолин

5-амино-6-фтор-2-метилхинолин

5-амино-изохинол-2(1Н)-он

5-амино-хинолин

амино-бензол

N-(4-аминофенил)-пиперидин

6) Синтез 1,1,1 трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-{[(2-метил-5-хинолинил]метил}пентан-2-ола)

10 ммоль 1,1,1 трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-{[(2-метил-5-хинолин-5-илимино]метил}пентан-2-ола) растворяют в 255 мл этанола. К этому раствору добавляют 5 ммоль бикарбоната натрия. Смесь перемешивают при 25 °С в течение 20 минут. К этому раствору добавляют 34 ммоль борогидрида натрия в течение 10 минут, поддерживая температуру при 0-10°С. Смесь перемешивают в течение 6 часов и к раствору добавляют другую порцию 34 ммоль борогидрида натрия в течение 10 минут, поддерживая температуру при 25°С. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов (ТСХ-контроль). После завершения добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия в течение 10 минут, поддерживая температуру при 25°С. Смесь перемешивают в течение 60 минут и в завершение растворитель упаривают в вакууме. Остаток разводят водой и экстрагируют два раза каждый раз с помощью 150 мл этилацетата. Растворитель упаривают и полученный остаток очищают путем перекристаллизации из этанола (выход 71,2%).

Используя другие амины в реакции примера 5 (например, перечисленные в примере 5) и используя другие соединения формулы I (например, перечисленные в таблице в примере 3), можно получить различные соединения общей формулы VIII с помощью способов, раскрытых в данной заявке.

В соответствии с примерами, описанными выше, представляется возможным синтезировать соединение в соответствии с общей формулой VIII за 6 стадий, тогда как для способов из уровня техники необходимо 13 стадий. Общий выход синтеза за 6 стадий соединений общей формулы VIII согласно настоящему изобретению составляет 14,3%, тогда как для способов из уровня техники он составляет 8,7%.

Более того, весь путь синтеза можно осуществлять в энантиомерно чистой форме, то есть образуя только желательный энантиомер общей формулы VIII. Это является возможным путем использования хиральной 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты.

Важным является тот факт, что общий выход при использовании хиральной 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты остается приблизительно 14%, тогда как он подает ниже 5% согласно способам из уровня техники вследствие необходимости разделения энантиомеров соединения VIII.

Кроме того, условия реакции в соответствии с вышеописанными стадиями являются подходящими для получения в промышленном масштабе. Избыток соединений (например, соединения IV) можно повторно выделять и повторно использовать.

1. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой VIII в энантиомерно чистой форме, с энантиомерной чистотой более чем 80%

в которой по меньшей мере одна из групп Х¹, Х², Х³ выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы Х¹, Х², Х³ представляют собой атом водорода, и в которой по меньшей мере одна из групп Z¹, Z², Z³ выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН₃)-, тогда как другие группы Z¹, Z², Z³ представляют собой -СН₃- группу, и в которой Ar представляет собой ароматическую группу, путем взаимодействия соединения в соответствии с общей формулой IV

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой, с получением соединения общей формулы II

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, которое затем окисляют, с образованием альдегида формулы V

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, который затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы VI

в которой Ar представляет собой ароматическую группу, получая имин формулы VII

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ и Ar имеют значения, указанные выше, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII в энантиомерно чистой форме.

2. Способ получения соединения в соответствии с общей формулой I

в которой по меньшей мере одна из групп Х¹, Х², Х³выбрана из фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, трифторметила, амино, тогда как другие группы Х¹, Х², Х³представляют собой атом водорода, и в которой по меньшей мере одна из групп Z¹, Z², Z³ выбрана из -O-, -S-, -NH-, -N(-СН₃)-, тогда как другие группы Z¹, Z², Z³ представляют собой -СН₃-группу, путем взаимодействия соединения в соответствии с общей формулой IV

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, с энантиомерно чистым 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеноатом, получая соединение общей формулы II

в которой Х¹, Х², Х³, Z¹, Z², Z³ имеют значения, указанные выше, и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I.

3. Способ по п.1 или 2, в котором взаимодействие соединения в соответствии с формулой IV с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой осуществляют в полярном растворителе в присутствии AlCl₃.

4. Способ по п.1 или 2, в котором соединение в соответствии с формулой IV растворяют в галогенированном растворителе, добавляют AlCl₃ и в завершение к перемешиваемому раствору добавляют энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту.

5. Способ по п.1 или 2, в котором соединение в соответствии с формулой IV растворяют в дихлорметане, добавляют AlCl₃ при 0-5°С и к перемешиваемому раствору добавляют энантиомерно чистую 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновую кислоту и продолжают перемешивать в течение 4-120 ч при комнатной температуре.

6. Способ по п.5, в котором 1,5 экв. соединения в соответствии с формулой IV растворяют в дихлорметане, добавляют от 1,9 до 2,1 экв. AlCl₃ при 0-5°С и к перемешиваемому раствору добавляют 1,0 экв. энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислоты и продолжают перемешивать в течение 4-120 ч дней при комнатной температуре.

7. Способ по п.1, в котором соединение общей формулы I подвергают реакции с комплексом SO₃/пиридин, получая альдегид формулы V.

8. Способ по п.1, в котором соединение общей формулы V растворяют в уксусной кислоте, добавляют амин формулы VI при комнатной температуре, добавляют толуол и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5-50 ч, получая имин формулы VII.

9. Способ по п.1, в котором амин формулы VI выбирают из:
1-амино-2-метил-бензола
1-амино-4-метил-бензола
2-амино-4-метилпиридина
2-амино-пиридина
2-амино-пиримидина
3-амино-хинолина
4-амино-пиридина
4-амино-пиримидина
5-амино-изохинолина
5-амино-1-метил-изохинолина
5-амино-2,6-ди-метилхинолина
5-амино-2-метил-индола
5-амино-2-метил-изохинол-1(2Н)-она
5-амино-2-метилхинолина
5-амино-6-хлор-2-метилхинолина
5-амино-6-фтор-2-метилхинолина
5-амино-изохинол-2(1Н)-она
5-амино-хинолина
амино-бензола
N-(4-аминофенил)-пиперидина.

10. Способ по п.1, в котором имин формулы VII подвергают реакции с борогидридом натрия в спиртовом растворе, получая соединение в соответствии с формулой VIII.

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором соединение формулы IV имеет следующую структуру замещения:

	Z¹	Z²	Z³	Х¹	X²	X³
А	O			F
В		O			F
С			O			F
D	NH			F
E			O		F
F	S					F
G		NH		Cl
Н			NH		Cl
I			S			Cl
J		S		CF₃
К	S				CF₃
L	O					CF₃
М		O		O-СН₃
N			O		O-СН₃
O		O	O			O-СН₃
Р	O				F
Q	NH					F
R		NH		NH₂
S			NH		NH₂
Т			O			Br

12. Соединение формулы I, которое является энантиомерно чистым и имеет следующую структуру замещения:

	Z₁	Z²	Z³	X¹	X²	X³	энантиомер
а)	O			F			R
b)		O			F		R
с)			O			F	R
d)	NH			F			R
е)			O		F		R
f)	S					F	R
g)		NH		Cl			R

	Z¹	Z²	Z³	X¹	X²	X³	энантиомер
h)			NH		Cl		R
i)			S			Cl	R
j)		S		CF₃			R
k)	S				CF₃		R
l)	O					CF₃	R
m)		O		O-СН₃			R
n)			O		O-СН₃		R
o)		O	O			O-СН₃	R
p)	O				F		R
q)	NH					F	R
r)		NH		NH₂			R

s)			NH		NH2		R
t)			O			Br	R
u)	O			F			S
v)		O			F		S
w)			O			F	S
x)	NH			F			S
y)			O		F		S
z)	S					F	S
aa)		NH		Cl			S
bb)			NH		Cl		S
cc)			S			Cl	S
dd)		S		CF₃			S
ее)	S				CF₃		S
ff)	O					CF₃	S
gg)		O		O-СН₃			S
hh)			O		O-СН₃		S
ii)		O	O			O-СН₃	S
jj)
kk)	NH					F	S
ll)		NH		NH₂			S
mm)			NH		NH₂		S
nn)			O			Br	S

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и/или сольватам, обладающим свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы человека, которые могут найти применение для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний, острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда и прогрессирующей сердечной недостаточности.

Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе // 2293735

Изобретение относится к соединениям, представляемым структурной формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет -(СН2)n-; двойной пунктир представляет двойную связь; n означает 0-2; R 1 и R2 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 3 означает Н, гидрокси-, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, -C(O)OR17 или алкил с 1-6 атомами углерода; Het означает моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 углеродных атомов и 1 гетероатом, в качестве которого выбирают N, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода и где Het-группа имеет 1 заместитель W, независимо выбираемый из группы, включающей Br, гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N; гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N, замещенный ОН-замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода или=O; R21-арил-NH-; -C(=NOR17 )R18; R21-арил; R 41-гетероарил, представляющий собой группу, состоящую из 5-6 атомов, включающую 3-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы N, S и О; R8 и R10 независимо выбирают из группы, включающей R1; R9 означает Н; R11 выбирают из группы, включающей R 1 и -СН2OBn, где Вп означает бензил; В означает -(CH2)n4 CR12=CR12a(CH 2)n5, n4 и n5 означают независимо 0, а R 12 и R12a независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; Х означает -O-; Y означает=O; R15 отсутствует; поскольку двойной пунктир представляет простую связь; R 16 означает низший алкил с 1-6 атомами углерода; R 17 и R18 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 21 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, -CN, -CF3, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д.; R22 независимо выбирается из группы, включающей водород, R 24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25 -арил и т.д.; R23 независимо выбирается из группы, включающей водород, R24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25-арил и -СН 2OBn; R24 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода; R 25 означает водород; R41 означает 1-4 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д.

Производные триазола амидного типа, фармацевтическая композиция на их основе и способ профилактики или лечения // 2232761

Антагонисты эндотелиновых рецепторов, фармкомпозиция, способ их получения, способ подавления эндотелиновых рецепторов // 2125980

Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли // 2116297

Изобретение относится к новым циклоалкенам и циклоалканам, пригодным в качестве фармацевтически активных веществ, более конкретно к производным 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана формулы (I) Z-CH2-Y (I) где Z означает группу где где R - арил, 2-, 3- или 4-пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксидом, гидроксилом или галоидом, 2-пиразинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2- или 3-тиенил, незамещенный иди замещенный низшим алкилом или галоидом, 2- или 3-фуранил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 2-, 4- и 5-тиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 3-индолил, 2-, 3- или 4-хинолинил, а m - число 1, 2, или 3, или группы в которых R и m имеют указанные выше значения; Y - группы где R имеет указанное значение, смеси их изомеров или индивидуальным изомерам, их гидратам и солям, в частности к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Способ получения производных бензоциклогептатиофенонов или их солей // 520914

Новые производные тиофена // 2420523

Изобретение относится к новым производным тиофена формулы (I), формулы (II), формулы (III) где R1 означает метил, трифторметил или этил; R2 означает водород; R 3 означает водород или С1-С4алкил; R4 означает водород или C1-С4 алкил; R5 означает водород; R6 означает водород; n равно 0; m равно 0 или 1; и если m равно 1, то n также равно 1; и соли, а также комплексы таких соединений с растворителем, их получение и их применение в качестве фармацевтически активных соединений.

Гидрированные производные бензо[с]тиофена в качестве иммуномодуляторов // 2412179

Изобретение относится к производным тиофена формулы (I): где А представляет собой -CONH-CH2 -, -CO-CH=CH-, -СО-СН2СН2-, -СО-СН 2-О-, -CO-CH2-NH-, или R1 представляет собой водород, C1-5-алкил или C1-5-алкокси; R2 представляет собой водород, С1-5-алкил, C1-5 -алкокси, трифторметил или галоген; значения R3, R 31, R32, R33, R34, R 4, R5, R6, R7, k, m, n описаны в п.1 формулы.

1-алкинил-2-арилоксиалкиламиды и их применение в качестве фунгицидов // 2394024

Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2- пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6- гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида // 2108331

Изобретение относится к способу получения кристаллического сольвата или несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил) 3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил/бензо (в)тиофенгидрохлорида ацилированием защищенного производного 2-арилбензотиофена в присутствии треххлористого или трехбромистого бора с последующим выделением кристаллического сольвата, растворением последнего в горячем растворе, содержащем метанол и воду, концентрированием раствора.

Патент 274118 // 274118

Способ получения 3-алкиламино-4-карбэтокси-5-метилтиофена // 263597

Сульфаматпроизводные бензотиофена в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы // 2424237

Производные 4-пиперазин-1-ил-4-бензо[b]тиофена, подходящие для лечения расстройств цнс // 2415854

Изобретение относится к гетероциклическому соединению или его соли, представленному формулой (1): где R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; А представляет собой низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу и R 1 представляет собой цикло(С3-С8)алкильную группу, ароматическую группу или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из групп (I)-(IV), определенных в формуле изобретения.

Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей // 2397169

Изобретение относится к способу получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей, который включает использование в качестве исходного соединения производное (фенилтио)уксусной кислоты или его соли, представленные общей формулой: где X1 представляет собой атом галогена,и применим в качестве безопасного способа массового производства 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей, полезных в качестве лекарственного средства при заболеваниях центральной нервной системы и периферической нервной системы.

Альфа-аминоамидные производные, используемые для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей // 2395504

Изобретение относится к применению терапевтического средства, представляющего собой -аминоамидное соединение формулы (I): в которой R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1 -С6-алкила, C1-С6-алкокси или трифторметила; R1 представляет собой водород или C 1-С6-алкил; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, С1-С4-алкила; R 4 и R5 независимо представляют собой водород, C1-С6-алкил; Х представляет собой О или S; Y и Z, взятые вместе с Х и фенильным кольцом, с которым связаны Y и X, образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атомы О или S, или Y и Z представляют собой водород; или его изомеров, смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей.

Сульфаматпроизводные бензотиофена в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы // 2342375

Получение гетероциклических кетонов // 2325383

С-гликозидные производные и их соли // 2317288

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Сульфонамидное соединение // 2199532

Изобретение относится к сульфонамидному соединению формулы I, где R1 - алкил, алкенил, алкинил; А представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, исключая бензимидазолил, индолил, 4,7-дигидробензимидазолил и 2,3-дигидробензоксазинил; Х - алкилен, окса, окса(низший) алкилен; R2 - необязательно замещенный арил, замещенный бифенил, его соли и фармацевтической композиции, включающей это соединение.

Ортозамещенные соединения - новые ингибиторы простагландинсинтазы, фармацевтические композиции их содержащие и способ ингибирования простагландин н синтазы // 2184109

Изобретение относится к ортозамещенным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами простагландин Н синтазы. .