Производные тиено[3,2-с]пиридина в качестве ингибиторов киназ для применения в лечении рака



Производные тиено[3,2-с]пиридина в качестве ингибиторов киназ для применения в лечении рака
Производные тиено[3,2-с]пиридина в качестве ингибиторов киназ для применения в лечении рака
Производные тиено[3,2-с]пиридина в качестве ингибиторов киназ для применения в лечении рака

 


Владельцы патента RU 2480472:

ЭББОТТ ЛЭБОРЕТРИЗ (US)

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединениям, представляющим собой N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил-N'-(3-фторфенил)мочевину, N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил-N'-[4-(дифторметокси)фенил]мочевину, N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевину, N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)1Н-пиразол-4-ил]тиено [3,2-с]пиридин-3-ил}фенил-N'-(4-метоксифенил)мочевину, N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил}тиено [3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевину или к их терапевтически приемлемым солям. Описана также фармацевтическая композиция на основе указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения рака.

6 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеинкиназы, такие как Aurora-киназы и семейства киназ VEGFR и PDGFR, и которые обладают улучшенным профилем безопасности из-за низкого ингибирования CYP3A4, композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения заболеваний с использованием соединений.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит список последовательностей, который был представлен посредством EFS-Web и посредством чего включен в виде ссылки полностью. Указанная копия ASCII, созданная 5 марта 2010, называется 9714WO01.txt и имеет размер 943 байта.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Митоз представляет собой процесс, посредством которого полная копия дуплицированного генома разделяется с помощью веретенообразной структуры микротрубочек на две дочерние клетки. Было обнаружено, что Aurora-киназы, ключевые регуляторы митоза, требуемые для стабильности генома, повышенно экспрессируются в человеческих опухолях. Следовательно, существует настоящая необходимость в области терапии в соединениях, которые ингибируют Aurora-киназы, композициях, содержащих ингибиторы, и способах лечения заболеваний, в течение которых Aurora-киназы не регулируются или повышенно экспрессируются.

Обратимое фосфорилирование белков представляет собой один из первичных биохимических механизмов, опосредующих передачу сигнала эукариотических клеток. Такая реакция катализируется протеинкиназами, которые переносят g-фосфатную группу АТФ на гидрофильные группы целевых белков. 518 таких ферментов существуют в человеческом геноме, из которых ~90 селективно катализируют фосфорилирование гидроксильных групп тирозина. Цитозольные тирозинкиназы располагаются внутриклеточно, тогда как рецепторы тирозинкиназы (RTK) обладают и внеклеточным и внутриклеточным доменами и действуют как мембранные рецепторы поверхности клеток. Как таковые RTK опосредуют клеточные ответы на сигналы окружающей среды и облегчают широкий диапазон процессов в клетке, включая пролиферацию, миграцию и выживаемость.

Пути сигнала RTK обычно высоко регулированы, однако было показано, что их чрезмерная активация запускает рост, выживаемость и метастазирование раковых клеток. Дисрегуляция сигнала RTK возникает из-за повышенной экспрессии или мутации генома и коррелирует с прогрессированием различных видов человеческого рака.

Семейство рецепторов VEGF (VEGFR) состоит из трех RTK, KDR (рецептор, содержащий киназа-вставленный домен (kinase insert domain-containing receptor, VEGFR2), FLT-1 (Fms-подобная тирозинкиназа (Fms-like tyrosine kinase, VEGFR1)) и FLT4 (VEGFR3). Такие рецепторы опосредуют биологические функции сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF-A, -B, -C, -D, -E и плацентарного фактора роста (PlGF), семейства гомодимерных гликопротеинов, которые связывают рецепторы VEGF с различной аффинностью.

KDR представляет собой основной медиатор митогенных, ангиогенных и усиливающих проницаемость эффектов VEFD-A, далее называемого как VEGF. Множество различных типов клеток способны продуцировать VEGF, однако его биологическая активность ограничивается преимущественно сосудистым руслом посредством экспрессии KDR, селективной для эндотелиальных клеток. Как и следовало ожидать, ось VEGF/KDR является основным регулятором ангиогенеза, процесса, посредством которого образуются новые кровеносные сосуды из существующих ранее сосудов.

FLT1 связывает VEGF, VEGF-B и плацентарный фактор роста. FLT1 экспрессируется на поверхности гладкомышечных клеток, моноцитов и гематопоэтических стволовых клеток в добавление к эндотелиальным клеткам. Активация передачи сигнала FLT1 приводит к мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга, которые захватываются опухолями, где они участвуют в образовании новых кровеносных сосудов.

FLT4 опосредует передачу сигнала VEGF-C и VEGF-D, которые опосредуют образование лимфатических сосудов, ассоциированных с опухолью (лимфоангиогенез). Лимфатические сосуды являются одним из путей, посредством которых раковые клетки распространяются из солидных опухолей во время метастазирования.

Семейство рецепторов PDGF (PDGFR) состоит из пяти RTK, PDGFR-a и -b, CSF1R, KIT и FLT3.

a и b изоформы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) существуют как гомодимеры или a/b гетеродимеры и обнаруживаются наиболее часто на поверхности фибробластов и гладкомышечных клеток. PDGFR-b участвует в ангиогенезе опухоли посредством пролиферации и миграции перицитов, пери-эндотелиальных клеток, которые ассоциируются и стабилизируют незрелые кровеносные сосуды. В глиомах аутокринная стимуляция PDGFR, осуществляемая совместной экспрессией PDGF и рецепторов PDGF, опосредует пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток.

CSF-1R кодируется клеточным гомологом ретровирусного онкогена v-fms и является основным регулятором развития макрофагов. Макрофаги представляют собой частый компонент стромы опухоли, и было показано, что они модифицируют внеклеточный матрикс образом, преимущественным для роста и метастазирования опухолей.

KIT экспрессируется гематопоэтическими клетками предшественниками, тучными клетками, зародышевыми клетками и пейсмекерными клетками в кишечнике (интерстициальные клетки Кайала). Он участвует в прогрессировании опухоли посредством двух общих механизмов, а именно аутокринной стимуляции его лигандом, фактором стволовых клеток (SCF), и посредством мутаций, которые приводят к лиганд-независимой киназной активности.

FLT3 обычно экспрессируется на гематопоэтических стволовых клетках, где его взаимодействие с лигандом FLT3 (FL) стимулирует выживаемость, пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток. В добавление к повышенной экспрессии в различных лейкозных клетках FLT3 часто мутирован в гематологических злокачественных новообразованиях, приблизительно одна треть пациентов с острым миелолейкозом (AML) несет активирующие мутации.

Следовательно, желательной является идентификация небольших эффективных соединений, которые специфически ингибируют передачу сигнала и пролиферацию клеток путем модуляции активности тирозинкиназ для регуляции и модуляции патологической и несоответствующей пролиферации, дифференцировки или метаболизма клеток. В частности полезной будет идентификация методов и соединений, которые специфически ингибируют функцию тирозинкиназ, которые необходимы для ангиогенных процессов или образования повышенной проницаемости сосудов, приводящей к отекам, асциту, выпоту, экссудатам и экстравазации макромолекул и депонированию матрикса, а также ассоциированным расстройствам.

Вводимые лекарственные средства удаляются из организма или посредством экскреции или путем метаболизма до одного или более метаболитов. Одним классом метаболизирующих ферментов, которые являются особенно важными в метаболизме лекарственных средств, является семейство ферментов цитохрома Р450 (также известного как CYP или Р450). Это большое семейство изоферментов, которые разделены на 15 подсемейств. Подсемейство CYP3A, которое включает CYP3A4, 3A5, 3A7 и 3А43, отвечает за метаболизм около 60% известных терапевтических лекарственных препаратов. CYP3A4 в частности является наиболее распространенным изоферментом CYP и в печени и в кишечнике и вовлечен в метаболизм более чем 50% клинически используемых лекарственных средств (Mechanism-Based Inhibition of cytochrome P455 3A4 by therapeutic drugs. Clin. Pharmacokinet, 2005, 44, 279-304). Как все другие CYP ферменты CYP3A4 подвержен и обратимому и псевдонеобратимому или необратимому (на основе механизма) ингибированию (Time-dependent CYP inhibition, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 51-66). Их низкая субстратная специфичность делает ферменты CYP подверженными ингибированию широким множеством различных по структуре лекарственных средств.

В результате ингибирования CYP могут возникать резкие изменения относительно совместно водимого средства у отдельного индивида, приводя к существенному увеличению или снижению в крови и ткани концентраций лекарственного средства или метаболита. Такие типы изменений могут нарушать профиль безопасности и эффективности лекарственного средства существенным образом, особенно лекарственных средств с узким терапевтическим окном. Как подчеркнуто в руководстве по производству FDA, подробная оценка потенциала ингибирования CYP требуется для всех новых лекарственных средств-кандидатов (Guidance for industry. Drug Metabolism/Drug Interaction studies in the drug development process: Studies in vitro. US FDA April 1997).

Такая проблема взаимодействий лекарственных средств друг с другом является очень важной в лечении онкологии, так как обычно пациенты получают множество лекарственных средств. Следовательно, снижение риска такого взаимодействия является важным вопросом в разработке новых терапевтических средств для лечения рака.

Тогда как тиенопиридиновые соединения, описанные в WO2005/010009, проявляют сильное ингибирование Aurora и PDFR/VEGFR киназ, они также могут быть ингибиторами CYP3A4. Настоящее изобретение относится к новым тиенопиридинам по формуле I, которые сохраняют выраженное ингибирование и Aurora киназ и семейства киназ, охватывающих PDGFR и VEGFR, и также демонстрируют, по меньшей мере, 10-30-кратное уменьшение CYP3A4 ингибирования. Так как соединения по настоящему изобретению имеют существенно сниженное ингибирование CYP3A4, ожидают, что они будут проявлять низкую склонность к межлекарственным взаимодействиям.

В добавление к уменьшению ингибирования CYP соединения по изобретению продемонстрировали свою применимость в дополнительных анализах, используемых для оценки соответствия соединений в качестве лекарственных средств-кандидатов. Например, соединения по изобретению демонстрируют эффективность в исследованиях цельных клеток (например, в исследованиях человеческих эндотелиальных клеток пупочной вены (HUVEC) и исследовании, измеряющем фосфорилирование гистона D3 и индукцию полиплоидии) и подходящие фармакокинетические свойства (например, пероральный клиренс и пероральную биодоступность), эффективность in vivo (например, модель отека матки, модели ортотопической и боковой опухоли грызунов), сердечно-сосудистую безопасность, исследования ЦНС и исследования желудочно-кишечного тракта.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по формуле (I)

где R1 представляет собой гидроксиалкил;

R2 выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкила, галогена, и галоалкокси; и

R3 представляет собой водород или алкил.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающим опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающих, способы включают введение им терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу I

где R1 представляет собой гидроксиалкил;

R2 выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкила, галогена, и галоалкокси; и

R3 представляет собой водород или алкил.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не-Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способы, включающие введение им терапевтически эффективного количества соединения по формуле I отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не-Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-дифторметокси)фенил]мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-(4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[3-метилфенил]мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не-Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по формуле I и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-(дифторметокси)фенил]мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное средство и терапевтически эффективное количество N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества соединения по формуле I и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-дифторметокси)фенил]мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества соединения по формуле I отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-дифторметокси)фенил]мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-метоксифенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина;

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-(дифторметокси)фенил)мочевина;

N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевина;

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина; и

N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевина и их терапевтически приемлемые соли.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевине.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-(дифторметокси)фенил]мочевине.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевине.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-(метоксифенил)мочевине.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевине.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединению по формуле I и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, сложным эфирам, амидам, солям пролекарств, солям сложных эфиров и солям амидов.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевине и ее терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, сложным эфирам, амидам, солям пролекарств, солям сложных эфиров и солям амидов.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-дифторметокси)фенил]мочевине и ее терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, сложным эфирам, амидам, солям пролекарств, солям сложных эфиров и солям амидов.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевине и ее терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, сложным эфирам, амидам, солям пролекарств, солям сложных эфиров и солям амидов.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевине и ее терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, сложным эфирам, амидам, солям пролекарств, солям сложных эфиров и солям амидов.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевине и ее терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, сложным эфирам, амидам, солям пролекарств, солям сложных эфиров и солям амидов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные компоненты соединений в настоящем описании представлены идентификаторами (заглавные буквы с численными и/или буквенными индексами) и могут быть специфически воплощены.

Предполагается что понимают, что для всех компонентов и их комбинаций поддерживаются соответствующие валентности и что одновалентные компоненты, имеющие более чем один атом, прикреплены посредством их левых концов.

Также понимают, что специфический вариант осуществления вариабельного компонента может быть таким же или отличным от другого специфического варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.

Термин «алкокси», как используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, прикрепленной к родительскому молекулярному компоненту через атом кислорода.

Термин «алкил», как используется в настоящем описании, относится к группе, полученной из линейной или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащей от одного до десяти атомов углерода.

Термины «гало» и «галоген», как используется в настоящем описании, относятся к F, Cl, Br или I.

Термин «галоалкокси», как используется в настоящем описании, относится к галоалкильной группе, прикрепленной к родительскому молекулярному компоненту посредством атома кислорода.

Термин «галоалкил», как используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, как определено в настоящем описании, замещенной, по меньшей мере, одним галогеном, как определено в настоящем описании.

Термин «гидрокси», как используется в настоящем описании, относится к -ОН группе.

Термин «гидроксиалкил», как используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной гидроксигруппой.

Термин «KDR» обозначает рецептор с киназа-вставленным доменом (рецептор тирозин киназу III типа) и также известный как FLK1, VEGFR, VEGFR2 и CD309.

Термин «VEGFR» обозначает рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста.

Термин «PDGFR» обозначает рецептор тромбоцитарного фактора роста.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, где термины «R» и «S» определены как в Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими по таким атомам. Атомам, имеющим избыток одной конфигурации над другой, приписана конфигурация в избытке, предпочтительно избыток около 85%-90%, более предпочтительно избыток около 95%-99% и еще более предпочтительно избыток более чем около 99%. Соответственно настоящее изобретение охватывает рацемические смеси и относительные и абсолютные диастереоизомеры их соединений.

Соединения по настоящему изобретению также могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в Е или Z конфигурации, где термин «Е» представляет собой заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот и термин «Z» представляет собой заместители более высокого порядка на одной стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, что определено Cahn-Ingold-Prelog priority Rules. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать как смесь «Е» и «Z» изомеров.

Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде таутомеров или их равновесных смесей, где протон соединения переходит с одного атома на другой. Примеры таутомеров включают, но не ограничиваются, кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, нитро-аци, имин-энамин и подобные.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие NH, C(O)OH, OH или SH компоненты, могут иметь прикрепленными пролекарство-образующие компоненты. Пролекарство-образующие компоненты удаляются метаболическими процессами и высвобождают соединения, имеющие освобожденные NH, C(O)OH, OH или SH in vivo. Пролекарства являются применимыми для регуляции таких фармакокинетических свойств соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, пенетрация в ткани и скорость выведения.

Метаболиты соединений по настоящему изобретению, образуемые в метаболических процессах in vitro или in vivo, также могут обладать свойствами лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной экспрессией или нарушенной регуляцией протеинкиназ.

Определенные соединения предшественники, которые могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединений по настоящему изобретению, также могут обладать свойствами лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной экспрессией или нарушенной регуляцией протеинкиназ.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде аддитивных солей кислот, аддитивных солей оснований или цвиттерионов. Соли соединений, имеющих формулу I, получают во время их выделения или после их очистки. Аддитивные соли кислот представляют собой таковые, полученные из реакции соединения по настоящему изобретению с кислотой. Соответственно, соли, включающие ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формат, фумарат, глицерифосфат, глютамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтилсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлоруксусную, трифторуксусную, пара-толуолсульфонатную и ундеканоатную соли соединений по настоящему изобретению охватываются настоящим изобретением. Аддитивные соли оснований соединений представляют собой таковые, полученные при реакции соединений по настоящему изобретению с бикарбонатом, карбонатом, гидроксидом или фосфатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.

Соединения, имеющие формулу I, можно вводить, например, буквально, в глаза, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, интраперитонеально, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, местно, трансдермально, вагинально и интраартериально, а также путем внутрисуставной инъекции, инфузии и помещения в организм, так как, например, в сосудистое русло.

Терапевтически эффективные количества соединения, имеющего формулу I, зависят от реципиента лечения, заболевания, подвергаемого лечению и его тяжести, композиции, включающей его, времени ведения, пути введения, длительности лечения, эффективности, скорости выведения и вводится или нет совместно другое лекарственное средство. Количество соединения, имеющего формулу I, используемое для получения композиции, вводимой ежедневно пациенту в разовой дозе или в разделенных дозах, составляет от около 0,03 до около 200 мг/кг массы тела. Композиции разовой дозы содержат такие количества или комбинации их подмножеств.

Соединения, имеющие формулу I, можно вводить с или без вспомогательного вещества. Вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются, инкапсуляторы и добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, вяжущие средства, буферные вещества, средства для оболочки, красители, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, наполнители, заполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазывающие средства, отдушки, консерванты, пропелленты, высвобождающие средства, стерилизующие средства, подсластители, растворители, увлажняющие средства, их смеси и подобные.

Вспомогательные вещества для получения композиций, включающих соединение, имеющее формулу I, для введения перорально включают, но не ограничиваются, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло зародышей пшеницы, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду, их смеси и подобные. Вспомогательные вещества для получения композиций, включающих соединение, имеющее формулу I, для введения офтальмологически или перорально, включают, но не ограничиваются, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, масло зародышей пшеницы, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду, их смеси и подобные. Вспомогательные вещества для получения композиций, включающих соединение, имеющее формулу I, для введения осмотически включают, но не ограничиваются, хлорфторуглеводороды, этанол, воду, их смеси и подобные. Вспомогательные вещества для получения композиций, включающих соединение, имеющее формулу I, для введения парентерально включают, но не ограничиваются, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародышей пшеницы, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, USP или изотонический раствор хлорида натрия, воду, их смеси и подобные. Вспомогательные вещества для получения композиций, включающих соединение, имеющее формулу I, для введения ректально или вагинально включают, но не ограничиваются масло какао, полиэтиленгликоль, воск, их смеси и подобное.

Ожидают, что соединения, имеющие формулу I, применимы при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, ингибиторами Aurora киназы, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xI, Bcl-w и Bfl-1), ингибиторами киназы Bcr-Abl, антителами к BiTE (Bi-специфический Т-клеточный поручатель), модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкемии (ErbB2), ингибиторами фактов роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), гормональным лечением, иммунологическими препаратами, ингибиторами белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами цели рапамицина у млекопитающих, ингибиторами киназы, регулируемой микро РНК митоген-активируемого внутриклеточного сигнала, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), ингибиторами поли АДФ (аденозиндифосфат)-рибозополимеразы (PARP), химиотерапевтическими препаратами платины, ингибиторами полоподобной киназы (Plk), ингибиторами протеосом, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецепторов тирозинкиназ, ретиноидными/дельтоидными растительными алкалоидами, мелкими ингибирующими рибонуклеиновыми кислотами (siPHK), ингибиторами топоизомеразы, их комбинациями и подобным.

Антитела к BiTE представляют собой bi-специфические антитела, которые направляют Т-клетки на прикрепление к раковым клеткам путем одновременного связывания двух клеток. Затем Т-клетки атакуют целевые раковые клетки. Примерные антитела к BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и подобные.

SiPHK представляют собой молекулы, имеющие эндогенные РНК основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не должны прекращать клеточную активность, но скорее придавать повышенную стабильность и/или повышенную клеточную эффективность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-деоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды или их комбинации. siPHK могут иметь варьирующуюся длину (10-200 нп) и структуры (шпильки, одинарные/двойные цепи, выпуклости, бороздки/петли, расхождения) и обрабатываться в клетке с обеспечением отключения активного гена. В определенных вариантах осуществления изобретения двухцепочечная siPHK (dsPHK) может иметь одинаковое количество нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметричные концы (выступающие части). Выступающая часть из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах заданной цепи.

Поливалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, включающие два или более участков связывания антигенов. Поливалентные связывающие белки предпочтительно созданы как имеющие три или более антигенсвязывающих участков и обычно являются искусственными антителами. Термин «мультиспецифический связывающий белок» обозначает связывающий белок, способный связывать две или более связанных или несвязанных целей. Белки, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), являются тетравалентными или поливалентными связывающими белками, включающими два или более антигенсвязывающих участков. Такие DVD могут быть моноспецифичными, т.е. способными связывать один антиген, или мультиспецифичными, т.е. способными связывать два или более антигенов. DVD связывающие белки, включающие две тяжелые цепи DVD полипептидов и две легкие цепи DVD полипептидов, называются DVD Ig. Каждая половина DVD Ig включает тяжелую цепь DVD полипептида, легкую цепь DVD полипептида и два антигенсвязывающих участка. Каждый связывающий участок включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с всего 6 CDR, вовлеченных в связывание антигена с антигенсвязывающим участком.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ЛАРОМУСТИН, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и подобные.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелий-специфичного рецептора тирозин киназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), ингибиторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецептора тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и подобные.

Антиметаболиты включают ALIMTA® (метрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и подобные.

Ингибиторы Aurora киназы включают AZD-1152, MLN-8054, VX-680 и подобные.

Ингибиторы Bcl-2 белков включают АТ-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид (АВТ-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (АВТ-263), GX-070 (обатоклакс) и подобные.

Ингибиторы киназы Bcr-Abl включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и подобные.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и подобные.

Ингибиторы COX-2 включают АВТ-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), СТ-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1Н-пиррол), МК-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и подобные.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (эктуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR сшитый белок, TYKERB® (лапатиниб) и подобные.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают СР-724-714, CCI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2С4, петузумаб), ТАК-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), АРС-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифические антитела, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и подобные.

Ингибиторы гистон-деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и подобные.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, ПТА-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MTCOGRAB® (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER49009 и подобные.

Ингибиторы белков апоптоза включают ApoMab (полностью человечески аффинное-зрелое IgG1 моноклональное антитело, антитела, которые нацелены на TRAIL или рецепторы смерти (например, про-апоптоидные агонисты рецепторов DR4 и DR5), конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и тратузумаб.

Ингибиторы МЕК включают ARRY-142886, ARRY-43162, PD-325901, PD-98059 и подобные.

Ингибиторы mTOR включают АР-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус и подобные.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунизал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), ибупрофеновый крем, ALEVE® (напроксен), и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин и подобные.

Ингибиторы PDGFR включают С-451, СР-673, СР-868596 и подобные.

Химиотерапевтические вещества на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, нодаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин и подобные.

Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и подобные.

Аналоги тромбоспондина включают АВТ-510, АВТ-567, TSP-1 и подобные.

Ингибиторы VEGF включают AVASTIN® (бевасизумаб), АВТ-869, АЕЕ-788, ANGIOZYMETM (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder CO.) и Chiron, (Emeryville CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547, 632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (РТК-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), VEGF ловушка, ZACTIMATM (вандетаниб, ZD-6474) и подобные.

Антибиотики включают интеркалированные антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, глирбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (вальрубицин), зиностатин и подобные.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (гидрохлорид иринотекана), камптотецин, CARDIOXANE® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, глиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и подобные.

Антитела включают AVASTIN® (бевасиксумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX-G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб и подобные.

Гормональные препараты включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASTIN® (экземестан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, дезлорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMATM (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (доксеркальциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролида ацетат, MEGACE® (мегестрол), MIFEPREX® (мифепристон). NILANDRONTM (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифена цитрат), PLENAXISTM (абаркликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелин), TRELSTAR® (лютеинизирующий гормон-рилизинг фактор (ЛГРФ)), VANTAS® (гистрелин имплант), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, госерелин) и подобные.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (ЕВ1089, СВ1093), лексакальцитрол (КН1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомальный ретиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и подобные.

Ингибиторы PARP включают ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и подобные.

Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и подобные.

Ингибиторы протеасом включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и подобные.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, усиливающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1а, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и подобное. Другие средства включают ALFAFERONE® (IFN-α), BAM-002 (окисленный глютатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тозитумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имихимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцину от меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARGTM (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), Onco VAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muIIMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-Т), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическая субстанция Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и подобные.

Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка клеток тканей для направления их на приобретение противоопухолевой активности, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и подобные.

Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ara C или Арабинозид С), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL® (триацетилуридин троксацитабин) и подобные.

Пуриновые аналоги включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и подобные.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы как радиосенсибилизаторы, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают наружную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и герметичную, негерметичную истоковую лучевую терапию и подобное.

Кроме того, соединения, имеющие формулу I, могут быть скомбинированы с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANETM (ABI-007), АВТ-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 вакцина), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (экзисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина), ВЕС2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), CEAVAC® (раковая вакцина), CELEUK® (целмолейкин), CEPLENE® (дигидрохлорид гистамина), CERVARIX® (вакцина от человеческого папилломавируса), CHOP00 (C: CYTOXAN® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN® (гидроксидоксорубицин); О: Винкристин (ONCOVIN®); Р: преднизон), CYPATTM (ципротерона ацетат), комбрестатин А4Р, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены токсина дифтерии, сшитые посредством линкера His-Ala с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107RTM (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZONTM (скваламина лактат), DIMERICINE® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекана мезилат), энзастаурин, ЕРО906 (эпитилон В), CARDASIL® (квадривалентная рекомбинантная вакцина для человеческого папилломавируса (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (ганглиозидная конъюгированная вакцина), GVAX® (вакцина от рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина бесудотокс), IL-13-токсин псевдомонады, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVANTM или MEPACTTM (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (триметрексата глюкуронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE® (лечение вакциной меланомы), ONCOVAX® (IL-2 вакцина), ORATHECINTM (рубитекан), OSIDEM® (клеточный лекарственный препарат на основании антител), OVAREX® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEXTM (агликоновые сапонины из женьшеня, включающие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC®-VF (исследуемая вакцина от рака, пегаспаргаза, PEG интерферон А, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабослат (РТ100), TARGRETIN® (бексаротен), TAXOPREXIN® (DHA-паклитаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR® (темозоломид), тезмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитаг (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина дигидрохлорид), TNFERADETM (аденовектор: ДНК носитель, содержащий ген для фактора некроза опухолей-α), TRACLEER® или ZAVESCA® (босентан), третиноин (Ретин-А), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов из растения большого чистотела), витаксин (анти-альфабета3 антитело), XCYTRIN® (мотексафин гадолиния), XINLAYTM (атрасентан), XYOTAXTM (паклитаксел полиглюмекс), YONDELIS® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (дексразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и подобные.

Для определения активности в отношении Aurora В характерных соединений по изобретению активный фермент Aurora В (рекомбинантные остатки 1-344) и INCENP (рекомбинантный GST сшитый белок (Upstate)) инкубировали в ячейках 384-луночного планшета с биотинилированным гистон Н3-пептидными остатками 1-21 (Upstate), 1 мМ АТФ и различными концентрациями ингибиторов и буферном веществе HEPES, рН 7,4, содержащем MgCl2, ортованадат натрия и Triton X-100. Через 1 час реакцию останавливали с помощью ЭДТА и анти-фосфо-гистон Н3 Europium Cryptate (Cis-Bio) и SA-APC (Phycolink, Prozyme) добавляли для определения фосфопептида. Степень фосфорилирования определяли по соотношению сигналов флуоресценции с разрешением во времени 665 нм и 615 нм. ИК50 рассчитывали путем экспоненциального приближения значений ингибирования с концентрацией ингибитора с использованием программного обеспечения Assay Explorer.

Для определения Aurora А и С активности характерных соединений по изобретению, активные ферменты Aurora А или С инкубировали в ячейках 384-луночного планшета с биотинилированным STK субстратом-2 (Upstate), 1 мМ АТФ и различными концентрациями ингибиторов в буферном веществе Hepes, рН 7,4, содержащем MgCl2, ортованадат натрия и Triton X-100. Через 1 час реакцию останавливали с помощью ЭДТА и антифосфо-STK антителом Europium Cryptate (Upstate) и SA-XL665 (Upstate) добавляли для определения фосфопептида. Степень фосфорилирования определяли по соотношению сигналов флуоресценции с разрешением во времени 665 нм и 615 нм. ИК50 рассчитывали путем экспоненциального приближения значений ингибирования с концентрацией ингибитора с использованием программного обеспечения Assay Explorer.

Для определения активности различных киназ использовали анализ киназ in vitro флуоресценции с разрешением во времени (HTRF) (Mathis, G., HTRF® Technology. J Biomol Screen, 1999, 4(6): p.309-314; Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young-Whan Park, Christine Pernell, John S. Major and Gerard Mathis, Drug Discovery Today, 1998, 3, 333-342.

Например для KDR, cKIT, FLT1, CSF1R и FLT3 очищенные ферменты смешивали с 0,5 мкМ N-биотинилированного субстрата (биотин-Ahx-AEEEYFFLA-амид (SEQ. ID. 1)), различными концентрациами ингибитора в реакционном буфере (50 мМ HEPES, рН 7,1, 10 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 0,1% BSA и 1 мМ DTT, 40 мкл конечный объем), АТФ (1 мМ конечная конц.) в черном 384-луночном планшете. Через 60 минут инкубации при комнатной температуре реакцию гасили добавлением буферного раствора ЭДТА (окончательные приблизительные концентрации: 30 мМ ЭДТА, 0,1% BSA, 0,1% Triton X-100 и 0,24М KF) и к реакционной смеси добавляли раствор выявляющих средств (для получения 0,084 нг/ячейку стрептавидина XL-665 (Cis-Bio) и 6,5 нг/ячейку антифосфотирозина mAb PT66-K Europium kryptate). Гашеной реакционной смеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 3 часов и затем считывали в детекторе флуоресценции с разрешением во времени (InVision, Perkin-Elmer) при 620 нм и 665 нм последовательно с возбуждением. Соотношение между сигналом при 620 нм и 665 нм использовали в расчете ИК50.

Подробности для различных киназ показаны в таблице 1 (таблица 1 описывает «His6» и «His(6)», как SEQ ID NO: 2).

Таблица 1
HTRF анализы
Фермент Конструкт ММ (кДа) Ферм. реакция, конц. (нг/ячейку)
KDR His6-KDR 789-1354 63 7
cKIT GST-сшивка 70 4
FLT1 His6-Tag 65
CSF-1r M-His(6)-CSF-1R-Q547-C972 50 10
FLT3 M-His(6)-FLT3 Q569-S993 50 0,6
PDGFR-бета GST-сшивка 100 20

Таблица 2 и таблица 3 демонстрируют применимость Примеров 1-6 как ингибиторов множества киназ.

Таблица 2
Семейство VEGRF Семейство PDGFR
KDR FLT1 CSF1R FLT3 cKIT
ИК50 (мкМ) ИК50 (мкМ) ИК50 (мкМ) ИК50 (мкМ) ИК50 (мкМ)
Пример
1 0,00159 0,00125 0,00342 0,0013 0,01953
2 0,00265 0,0021 0,00222 0,00113 0,02727
3 0,0016 0,00204 0,00562 0,00218 0,02711
4 0,00501 0,00429 0,00787 0,00193 0,05305
5 0,00183 0,00145 0,00134 0,00122 0,01258
6 0,00218 0,0019 0,00274 0,00181 0,00428
Таблица 3
Aurora В Aurora А
ИК50 (мкМ) ИК50 (мкМ)
Пример
1 0,00673 0,67542
2 0,00787 4,7431
3 0,01121 0,24831
4 0,01484 3,61985
5 0,02893 0,57014
6 0,00844 0,3572

АНАЛИЗ CYP3A4

Анализы (200 мкл конечный объем) проводили в NUNC полипропиленовых планшетах с глубокими ячейками в 50 мМ буфере калия фосфата, рН 7,4 с использованием встряхивателя планшетов микротитратора в 37°С инкубаторе. Собранные микросомы человеческой печени (BD Gentest, 50 мкг/мл) инкубировали с 5 концентрациями тестируемого соединения (от 0,1 мкМ до 10 мкМ), 1 мМ НАДФН (Sigma) и 2 мкМ мидазолама (Sigma). Постоянное количество диметилсульфоксида (1%) добавляли к инкубации с тестируемыми соединениями и каждый анализ проводили в двух экземплярах. Для экспериментов предварительной инкубации (Pre) микросомы тестируемое соединение и НАДФН смешивали и инкубировали 30 минут до добавления мидазолама. Для экспериментов совместной инкубации (Со) соединения, микросомы и мидазолам смешивали, и реакцию начинали путем добавления НАДФН в ячейки. В обоих протоколах полную реакцию останавливали после 10 минут встряхивания путем добавления 100 мкл смеси 1/1 ацетонитрила и метанола, содержащей 0,33 мкМ 1-гидрокситриазолама.

Для анализа аликвоту каждой ячейки переносили во флакон автоматического пробоотборника и 10 мкл вводили в ВЭЖХ систему Shimadzu LC-10A, снабженную колонкой YMC-AQ (2,0×50 мм). Компоненты разделяли с использованием градиента 10% ацетонитрила - 0,1% уксусной кислоты до 70% ацетонитрила - 0,1% уксусной кислоты со скоростью тока 0,4 мл/минуту в течение 5 минут. Мидазолам, 1-гидрокситриазолам (внутренний стандарт), 1-гидроксимидазолам и 4-гидроксимидазолам оценивали количественной ЖХ-МС/МС с использованием LCQ Duo (ThermoFinnigan). Соотношение 1-гидроксимидазолама (продукт CYP3A4) и внутреннего стандарта в каждой концентрации соединения использовали для расчета % ингибирования активности относительно соотношения, рассчитанного для контрольной инкубации без ингибитора. В отсутствие НАДФН не наблюдали гидроксилирования мидазолама. Кетоконазол использовали в качестве стандартного ингибитора, который при 0,1 мкМ давал 70-80% ингибирование CYP 3A4. ИК50 (концентрация, при которой ингибируется 50% фермента) рассчитывали для примеров 1-5 и примера 6 (описанного как ПРИМЕР 703 в WO 2005/10009), и она показана в таблице 4 ниже.

Таблица 4
Условия инкубации ИК50 (мкМ)
ПРИМЕР 1 Co >10
Pre >10
ПРИМЕР 2 Co >10
Pre >10
ПРИМЕР 3 Co >10
Pre >10
ПРИМЕР 4 Co >10
Pre >10
ПРИМЕР 5 Co >10
Pre >10
ПРИМЕР 6 Co 0,30
Pre 0,76

Данные в таблицах 2, 3 и 4 иллюстрируют способность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов множества киназ с дополнительным преимуществом сниженного ингибирования CYP.

Соединения, описанные как имеющие низкое ингибирование CYP или как не ингибирующие CYP, представляют собой соединения с ИК50 >10 мкМ в вышеуказанном анализе.

О структурной гомологии между протеинкиназами Aurora А, В и С сообщают в Nature Reviews/Cancer, Vol.4 December 2004.

Ожидают, что так как соединение по настоящему изобретению ингибирует активность киназы Aurora В, оно также может обладать свойствами ингибитора протеинкиназ, имеющих сходную с ней структурную гомологию, таких как, например, киназа Aurora А и киназа Aurora С.

Данные для примера 1 показаны в таблице 5.

Таблица 5
Aurora В
HTRF
Aurora A HTRF Aurora C
HTRF
Пример ИК50 (мкМ) ИК50 (мкМ) ИК50 (мкМ)
1 0,007 0,120 0,001

Полученные данные демонстрируют применимость примера 1 в качестве ингибитора киназы Aurora А и киназы Aurora В и киназы Aurora С.

Соответственно ожидают, что соединения по настоящему изобретению обладают применимостью в лечении заболеваний, в течение которых экспрессируются протеинкиназы, такие как любая или все из членов семейства Aurora киназ.

О вовлеченности Aurora киназы в клетках карциномы поджелудочной железы сообщают в Zhu, J., et al., AURKA Amplification, Chromosome Instability, and centrosome abnormality in human pancreatic carcinoma cells. Cancer Genet. Cytogenet., 2005. 159(1): p.10-17; и Li D., Zhu J., Firozi P.F. et al., Overexpression of oncogenic STK15/BTAK/Aurora A kinase in human pancreatic cancer. Clin. Cancer Re. 2003; 9:991-7.

О вовлеченности Aurora киназы в немелкоклеточную карциному легких сообщают в Smith, S.L., et al., Overexpression of Aurora B kinase (AURKB) in primary non-small cell lung carcinoma in frequent, generally driven from one allele, and correlates with the level of genetic instability. Br.J. Cancer, 2005, 93(6): p.719-729.

О вовлеченности Aurora киназы в рак предстательной железы сообщают в Chieffi P., et al., Aurora B expression directly correlates with prostate cancer malignancy. Prostate, 2006. 66(3): p.326-33; и Chieffi P., Cozzolino L., Kisslinger A., et al. Aurora B expression directly correlates with prostate cancer malignancy and influences prostate cell proliferation. Prostate 2006; 66:326-33.

О вовлеченности Aurora киназы в чешуйчатоклеточную карциному головы и шеи сообщают в Reiter, R., et al., Aurora kinase A messenger RNA overexpression is correlated with tumor progression and shortened survival in head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res, 2006. 12(17): p.5136-41.

О вовлеченности Aurora киназы в острый миелолейкоз сообщают в Walsby E., Walsh V., Pepper C., Burnett A., and Mills K. Haematologica. 2008 May; 93(5): 662-9.

О вовлеченности Aurora киназы в рак молочной железы сообщают в Tanaka T., Kimura M., Matsunaga K., Fukada D., Mori H., Okano Y. Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast. Cancer Res. 1999; 59:2041-4; Miyoshi Y., Iwao K., Egawa C., Noguchi S. Association of centrosomal kinase STK15/BTAK Mrna espression with chromosomal instability in human breast cancers. Int. J. Cancer 2001; 92:370-3; Hoque A., Carter J., Xia W., et al. loss of Aurora A/STK15/BTAK overexpression correlates with transition of in situ to invasive ductal carcinoma of the breast. Cancer Epidimiol. Biomarkers Prev, 2003; 12:1518-22; Royee M.E., Xia W., Sahin A.A., et al. STK15/Aurora-A expression in primary breast tumors is correlated with nuclear grade but not with prognosis. Cancer 2004; 100:12-9; Bodvarsdottir S.K., Hilmarsdottir H., Birgisdottir V., Steinarsdottir M., Jonasson J.G., Eyfjord J.E., Aurora-A amplification associated with BRCA2 mutation in breast tumours. Cancer Lett 2007; 248:96-102; Sen S., Zhou H., White R.A., A putative Serine/Threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines. Oncogene 1997; 14:2195-200; Lo Y.L., Yu J.C., Chen S.T. et al, Breast cancer risk associated with genotypic polymorphism of the mitosisregulating gene Aurora-A/STK15/BTAK. In. J. Cancer 2005; 115:276-83; Vidarsdottir L., Bodvarsdottir S.K., Hilmasdottir H., Tryggvadottir L., Eyfjord J.E., Breast cancer risk associated with AURKA 91T a polymorphismin relation to BRCA mutations. Cancer Lett 2007; 250:206-12; Cox D.G., Hankinson S.E., Hunter D.J., Polymorphisms of the Aurka (STK15/Aurora kinase) gene and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control 2006; 17:81-3; и Tehatchou S., Wirtenberger M., Hemminki K., et al. Aurora kinases A and B and familial breast cancer risk. Cancer Lett 2007; 247:266-72.

О вовлеченности Aurora киназы в рак легких сообщают в Smith S.L., Bowers N.L., Betticher D.C., et al. Overexpression of Aurora B kinase (AURBK) in primary non small cell lung carcinoma is frequent, generally driven from one allele and correlates with the level of genetic instability. Br. J. Cancer 2005; 93:719-29; Xu H.T., Ma L., Qi F.J. et al. Expression of Serine Threonine kinase15 is associated with poor differentiation in lung squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. Pathol. Int. 2006; 56:375-80; Vischioni B., Oudejans J.J., Vos W., Rodriguez J.A., Giaccone G. Frequent overexpression of Aurora B kinase, a novel drug target, in non-small lung carcinoma patients. Mol. Cancer Ther. 2006; 5:2905-13 и Gu J., Gong Y., Huang M., Lu C., Spitz M.R., Wu X. polymorphisms of STK15 (Aurora-A) gene and lung cancer risk in Caucasians. Carcinogenesis 2007; 28:350-5.

О вовлеченности Aurora киназы в рак мочевого пузыря сообщают в Comperat E., Camparo P., Haus R., et al. Aurora-A/STK-15 is predictive factor for recurrent behavior in non-invasive bladder carcinoma: a study of 128 cases of non-invasive neoplasms. Virchows Arch 2007; 450:419-24; Fraizer G.C., Diaz M.F., Lee L.L., Grossman H.B., Sen S. Aurora-A/STK15/BTAK enhances chromosomal instability in bladder cancer cells. Int. J. Oncol. 2004; 25:1631-9; и Sen S., Zhou H., Zhang R.D., et al. Amplification/overexpression of a mitotic kimase gene in human bladder cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2002; 94:1320-9.

О вовлеченности Aurora киназы в рак пищевода сообщают в Tong T., Zhong Y., Kong J. Et al. Overexpression of Aurora-A contributes to malignant development of human esophageal squamous cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004; 10:7304-10; Yang S.B., Zhou X.B., Zhu H.X., et al. Amplification and overexpression of Aurora-A in esophageal squamous call carcinoma. Oncol. Rep. 2007; 17:1083-8; и Kimura M.T., Mori T., Conroy J., et al. Two functional coding single nucleotide polymorphisms in STK15 (Aurora-A) coordinately increase esophageal cancer risk. Cancer Res. 2005; 65:3548-54.

О вовлеченности Aurora киназы в рак головного мозга сообщают в Araki K., Nozaki K., Ueba T., Tatsuka M., Hashimoto N., High expression of Aurora-B/Aurora and IpII-like midbody-associated protein (AIM-1) in astrocytomas. J. Neurooncol. 2004; 67:53-64; Zheng W.F., Navaratne K., Prayson R.A., Weil R.J. Aurora B expression correlates with aggressive behavior in glioblastoma multiforme. J. Clin. Pathol. 2007; 60:218-21; Reichardt W., Jung V., Brunner C., et al. The putative Serine/Threonine kinase gene STK15 on chromosome 20q13.2 is amplified in human gliomas. Oncol. Rep. 2003; 10:1275-9; Klien A., Reichardt W., Jung V., Zang K.D., Meese E., Urbschat S. Overexpression and amplification of STK15 in human gliomas. Int. J. Oncol. 2004; 25:1789-94; и Neben K., korshunov A., Benner A., et al. Microarray based screening for molecular markers N medulloblastoma revealed STK15 as independent predictor for survival. Cancer Res. 2004; 64:3103-11.

О вовлеченности Aurora киназы в рак печени сообщают в Jeng Y.M., Peng S.Y., Lin C.Y., Hsu H.C. Overexpression and amplification of Aurora-A in hepatocellular carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004; 10:2065-71.

О вовлеченности Aurora киназы в рак головы и шеи сообщают в Zhao X., Li F.C., Li Y.H., et al. [Mutation of p53 and overexpression of STK15 in laryngeal squamous cell carcinoma]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2005; 27:134-7; Li F.C., Li Y.H., Zhao X., et al. [Detection of p15 and p16 genes and overexpression of STK15 gene in human laryngeal squamous cell carcinoma]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003; 83:316-9; Reiter R., Gais P., Jutting U., et al. Aurora kinase a messenger RNA overexpression is correlated with tumor progression and shortened survival in head and neck squamous cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2006; 12:5136-41; Qi G., Ogawa I., Kudo Y. et al. Aurora-B expression and its correlation with cell proliferation and metastasis in oral cancer. Virchows Arch 2007; 450:297-302; и Tatsuka M., Sato S., Kitajima S., et al. Overexpression of Aurora-A potentiates HRAS-mediated oncogenic transformation and is implicated in oral carcinogenesis. Oncogene 2005; 4:1122-7.

О вовлеченности Aurora киназы в рак щитовидной железы сообщают в Sorrentino R., Libertini S., Pallante P.L. et al. Aurora B overexpression associates with the thyroid carcinoma undifferentiated phenotype and is required for thyroid carcinoma cell proliferation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:928-35.

О вовлеченности Aurora киназы в рак яичников сообщают в Lassmann S., Shen Y., jutting U., et al. Predictive value of Aurora-A/STK15 expression for late stage epithelial ovarian cancer patients treated by adjuvant chemotherapy. Clin. Cancer Res. 2007; 13:4083-91; и Landen C.N., Jr., Lin Y.G., Immaneni A., et al. Overexpression of the centrosomal protein Aurora-A kinase is associated with poor prognosis in epithelial ovarian cancer patients. Clin. Cancer Res. 2007; 13:4098-104.

О вовлеченности Aurora киназы в рак почки сообщают в Kurahashi T., Miyake H., Hara I., Fujisawa M. Significance of Aurora-A expression in renal cell carcinoma. Urol. Oncol. 2007; 25:128-33.

О вовлеченности Aurora киназы в рак эндометрия сообщают в Moreno-Bueno G., Sanchez-Estevez C., Cassia R., et al. Differential gene expression profile in endometrioid and nonendometrioid endometrial carcinoma: STK15 is frequently overexpression and amplified in nonendometrioid carcinomas. Cancer Res. 2003; 63:5697-702.

О вовлеченности Aurora киназы в рак желудка сообщают в Ju H., Cho H., Kim Y.S., et al. Functional polymorphism 57Val>Ile of Aurora kinase A associated with increased risk of gastric cancer progression. Cancer Lett. 2006; 242:273-9.

О вовлеченности Aurora киназы в рак толстой кишки сообщают в Nishida N., Nagasaka T., Kashiwagi K., Boland C.R., Goel A. High copy amplification of the Aurora-A gene is associated with chromosomal instability phenotype in human colorectal cancers. Cancer Biol. Ther. 2007; 6:525-33; Bischoff J.R., Anderson L., Zhu Y., et al. A homologue of drosophila Aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 1998; 17:3052-65; Chen J., Sen S., Amos C.I., et al. Association between Aurora-A kinase polymorphisms and age of onset of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in a Caucasian population. Mol. Carcinog. 2007; 46:249-56; Hienonen T., Salovaara R., Mecklin J.P., Jarvinen H., Karhu A., Aaltonen L.A. Preferential amplification of AURKA 91A (Ile31) in familial colorectal cancers. Int. J. Cancer 2006; 118-505-8; и Ewart-Toland A., Briassouli P., de Koning J.P., et al. Identification of Stk6/STK15 as a candidate low-penetrance tumor-susceptibility gene in mouse and human. Nat. Genet. 2003; 34:403-12.

О вовлеченности Aurora киназы в рак сообщают в Lin Y.S., et al. Gene expression profiles of the Aurora family kinases. Gene Expr., 2006, 13(1):p.15-26; и Ewart-Toland A., Dai Q., Gao Y.T., et al. Aurora-A/STK15 T + 91A is a general low penetrance cancer susceptibility gene: a meta-analysis of multiple cancer types. Carcinogenesis 2005; 26:1368-73.

О вовлеченности KDR (VEGFR2) в рак и исследованиях с использованием VEGF-нацеленной терапии сообщают в Ellis, Lee M., Hicklin, Daniel J. VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity. Nature Reviews Cancer 2008; 8:579-591.

О вовлеченности Aurora киназ в рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, рак легких, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак кожи, рак желудка и рак щитовидной железы сообщают в Nature Reviews/Cancer, Vol. 4 December, 2004.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены синтетическими химическими процессами, примеры которых показаны в настоящем описании. Понимают, что порядок стадий в процессах может варьироваться, что реагенты, растворители и условия реакции могут быть заменены таковыми, специфически упомянутыми, и что чувствительные компоненты могут быть защищены и депротектированы, если необходимо. Например, 3-бромтиено[3,2-с]пиридин-4-амин.

Защитные группы для компонентов С(О)ОН включают, но не ограничиваются, ацетоксиметил, аллил, бензоилметил, бензил, бензилоксиметил, трет-бутил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, дифенилметилсилил, этил, пара-метоксибензил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, метил, метилтиометил, нафтил, пара-нитробензил, фенил, н-пропил, 2,2,2-трихлорэтил, триэтилсилил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, трифенилметил и подобные.

Защитные группы для С(О) и С(О)Н компонентов включают, но не ограничиваются, 1,3-диоксикеталь, диэтилкеталь, диметилкеталь, 1,3-дитианилкеталь, О-метилоксим, О-фенилоксим и подобные.

Защитные группы для NH компонентов включают, но не ограничиваются, ацетил, аланил, бензоил, бензил(фенилметил), бензилиден, бензилоксикарбонил (Cbz), трет-бутоксикарбонил (Boc), 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, дифенилметил, дифенилфосфорил, формил, метансульфонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, фенилацетил, фталоил, сукцинил, трихлорэтоксикарбонил, триэтилсилил, трифторацетил, триметилсилил, трифенилметил, трифенилсилил, пара-толуолсульфонил и подобные.

Защитные группы для ОН и SH компонентов включают, но не ограничиваются, ацетил, аллил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (Cbz), бензоил, бензил, трет-бутил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 3,4 -диметоксибензил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 1,1-диметил-2-пропенил, дифенилметил, формил, метансульфонил, метоксиацетил, 4-метоксибензилоксикарбонил, пара-метоксибензил, метоксикарбонил, метил, пара-толуолсульфонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтил, триэтилсилил, трифторацетил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-триметилсилилэтил, трифенилметил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил и подобные.

Следующие сокращения имеют указанные значения.

ADDP обозначает 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β обозначает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN6), K2CO3 и K2SO4); AIBN обозначает 2,2'-азобиз(2-метилпропионитрил); 9-BBN обозначает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Ср обозначает циклопентадиен; (DHQD)2PHAL обозначает 1,4-фталазиндиил диэтиловый эфир гидрохинидина; DBU обозначает 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундек-7-ен; DIBAL обозначает диизобутилалюминия гидрид; DIEA обозначает диизопропилэтиламин; DMAP обозначает N,N-диметиламинопиридин; DME обозначает 1,2-диметоксиэтан; DMF обозначает N,N-диметилформамид; dmpe обозначает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO обозначает диметилсульфоксид; dppa обозначает дифенилфосфорилазид; dppb обозначает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe обозначает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf обозначает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm обозначает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид; Fmoc обозначает фторэнилметоксикарбонил; HATU обозначает О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; HMPA обозначает гексаметилфосфорамид; HOAT обозначает 1-гидрокси-7-азабензотриазол; IPA обозначает изопропиловый спирт; LDA обозначает диизопропиламид лития; LHMDS обозначает бис(гексаметилдисилиламид) лития; MP-BH3 обозначает макропористый цианоборогидрид метилполистирола тиэтиламмония; LAH обозначает алюмогидрид лития; NCS обозначает N-хлорсукцинимид; PyBOP обозначает гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония; TBTU обозначает тетрафторборат О-бензотриазол -1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония; TDA-1 обозначает трис(2-(2-метоксиэтокси)этил)амин; ТЕА обозначает триэтиламин; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; THF обозначает тетрагидрофуран; NCS обозначает N-хлорсукцинимид; NMM обозначает N-метилморфолин; NMP обозначает N-метилпирролидин; PPh3 обозначает трифенилфосфин.

ПРИМЕР 1

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина

ПРИМЕР 1А

3-(4-аминофенил)-7-йодтиено[3,2-с]пиридин-4-амин

Суспензию 3-бромтиено[3,2-с]пиридин-4-амина (13,7 г, 59,7 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамата (20 г, 62,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2,5 г, 2,1 ммоль) и Na2CO3 (13,3 г, 125 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл), метаноле (40 мл) и воде (80 мл) дегазировали, затем перемешивали при обратном притоке в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом и комбинированные органические фракции сушили (с использованием MgSO4), фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 50-70% этилацетата-гексанов для получения сырого трет-бутил 4-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенилкарбамата. Раствор сырого продукта (59,7 ммоль на основании 100% выхода) в N,N-диметилформамиде (80 мл) обрабатывали N-йодсукцинимидом (13,5 г, 59,7 моль, добавленным по частям) и полученный темный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (100 мл) с добавлением NaCl для облегчения разделения слоев. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом (2×75 мл) и комбинированные органические фракции промывали тиосульфатом натрия (3×20 мл) и солевым раствором (50 мл) и затем сушили с использованием MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой материал обрабатывали TFA (20 мл) и CH2Cl2 (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали под током азота, затем концентрировали в вакууме. Твердые вещества растворяли в воде (100 мл), тщательно обрабатывали твердым Na2CO3 до прекращения выделения газа и фильтровали, промывая дополнительной водой. Собранное твердое вещество сушили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (загрязненного на прибл. 10% моль PPh3).

ПРИМЕР 1В

2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол

4-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (9,66 г, 49,8 ммоль), 1,3-диоксолан-2-он (21 г, 238 ммоль) и карбонат цезия (16 г, 49,1 ммоль) комбинировали в 100 мл круглодонной колбе. Реакционную смесь нагревали от комнатной температуры до 100°С в масляной бане, в течение указанного времени карбонат таял и служил в качестве растворителя для реакционной смеси, которая оставалась густой суспензией. После нагревания в течение 3,5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разводили этилацетатом, затем фильтровали через целит, повторно промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали, затем очищали хроматографией на системе очистки Analogix® Intelliflash™ с использованием колонки SF60-200 g при скорости тока 80 мл/мин, элюируя как указано далее: 5 минут в 20% этилацетате/гексанах, затем поднимали с 40% до 90% этилацетата/гексанов в течение 35 минут, затем 100% этилацетата в течение еще 20 минут для получения указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1С

2-(4-(4-амино-3-(4-аминофенил)тиено[3,2-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол

ПРИМЕР 1А (6 г, 16,34 моль), ПРИМЕР 1В (4,8 г, 20,16 ммоль), PdCl2 (dppf) (1,2 г, 1,640 ммоль) и карбонат натрия (4,6 г, 43,4 ммоль) комбинировали в тетрагидрофуране (400 мл, метаноле (80 мл) и воде (80 мл) и реакционную смесь дегазировали путем барботирования N2 через смесь в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов, затем позволяли остыть и разводили 300 мл этилацетата. Смесь распределяли между H2O (500 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали через подушечку Целита, концентрировали до общего объема около 200 мл, затем оставляли стоять в течение ночи. Образующееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 1D

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина

ПРИМЕР 1С (2 г, 5,69 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (80 мл) и колбу охлаждали в -20°С бане. 1-фтор-3-изоцианатобензол (0,715 мл, 6,26 ммоль) добавляли по каплям и реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разводили водой (500 мл) и этилацетатом (75 мл) и перемешивали для переработки в течение 1 часа. Затем смесь помещали в сепараторную воронку. После возможности слоям разделиться нижний водный слой сливали. Около интерфазы двух слоев находилось существенное количество осадка. Этот материал и органический слой фильтровали, получая твердое вещество. Твердое вещество промывали этилацетатом и сушили для получения указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3,80 (кв, J=5,65 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=5,59 Гц, 2Н), 4,96 (т, J=5,09 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,80 (тд, J=8,31, 2,37 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,14, 1,02 Гц, 1Н), 7,32 (тд, J=8,22, 6,95 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 7,51 (ддд, J=11,70, 2,37, 2,20 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=1,02 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,15 (д, J=0,68 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н); МС (ESI(+)) m/z 489,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 2

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил-N'-[4-(дифторметокси)фенил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-(дифторметокси)-4-изоцианатобензола на 1-фтор-3-изоцианатобензол в ПРИМЕРЕ 1D.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,80 (кв, J=5,4 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 4,95 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 5,41 (уш.с, 2Н), 7,13 (т, J=74,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,55 (м, 3Н),7,61 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н); МС (ESI(+)) m/c 537 (M+H)+.

ПРИМЕР 3

N-(4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил-N'-(3-метилфенил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам ПРИМЕРОВ 1В-1D за исключением замены (S)-4-метил-1,3-диоксолан-2-она на 1,3-диоксолан-2-он и 1-изоцианато-3-метилбензола на 1-фтор-3-изоцианатобензол в ПРИМЕРАХ 1В и 1D соответственно.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,09 (д, J=6,10 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 4,01-4,12 (м, 3Н), 4,96 (д, J=4,75 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 6,81 (д, J=7,46 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=7,80 Гц, 1Н), 7,26 (app д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=0,68 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,13 (д, J=1,02 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н); МС (ESI(+)) m/z 499,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 4

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина

ПРИМЕР 4А

2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (500 мг, 2,57 ммоль), Cs2CO3 (840 мг, 2,57 ммоль) и 2,2-диметилоксирана (2 мл) нагревали в герметичном флаконе при 120°С в течение 3 минут при перемешивании в микроволновой печи Smith Synthesizer (при 300 В), затем позволяли остыть и разводили CH2Cl2. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 4В

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам ПРИМЕРОВ 1С-1D за исключением замены ПРИМЕРА 4А на ПРИМЕР 1В и 1-изоцианато-4-метоксибензола на 1-фтор-3-изоцианатобензол в ПРИМЕРАХ 1С и ПРИМЕРЕ 1D, соответственно.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,12 (с, 6Н), 3,72 (с, 3Н), 4,11 (с, 2Н), 4,76 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 6,88 (д, J=9,15 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,81 Гц, 4Н), 7,49 (с, 1Н), 7,60 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 7,89 (д, J=0,68 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,11 (д, J=0,68 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н); МС (ESI(+)) m/z 529,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 5

N-(4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевина

ПРИМЕР 5А

(S)-1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

Смесь (R)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфоната (1,08, 5,15 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1 г, 5,15 ммоль) и NaH (262 мг, 10,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревали при 90°С в течение 3 часов. Затем позволяли остыть до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Комбинированные органические фракции промывали солевым раствором, концентрировали и остаток очищали хроматографией на системе очистки Analogix® Intelliflash™ с использованием колонки SF25-25g со скоростью тока 80 мл/мин, элюируя с помощью 0-30% этилацетата:гексанов в течение 30 минут для получения указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 5В

(S)-1-(4-(4-амино-7-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил)-3-(4-метоксифенил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам ПРИМЕРОВ 1C-1D за исключением замены ПРИМЕРА 5А на 1В и 1-изоцианато-4-метоксибензола на 1-фтор-3-изоцианатобензол в ПРИМЕРАХ 1В и 1D соответственно.

ПРИМЕР 5С

N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевина

Раствор ПРИМЕРА 5В (44 мг, 0,077 мл) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали 2Н HCl (1 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество собирали и сушили для получения указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,72 (с, 3Н), 3,32-3,45 (м, 4Н), 3,84-3,91 (м, 1Н), 4,12 (дд, J=13,90 7,80 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=13,90, 3,73 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=9,15 Гц, 2Н), 6,89-6,93 (м, 2Н), 7,38 (д, J=9,15 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,99 (д, J=0,68 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,28 (д, J=0,68 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н); МС (ESI(+)) m/z 531,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 6

N-{4-[4-амино-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-3-ил]фенил}-N'-(3-метилфенил)мочевина

Пример 6 описан как ПРИМЕР 703 в WO 2005/10009.

Вышеуказанное предназначено для иллюстрации изобретения, но не для его ограничения. Варианты и изменения, очевидные специалисту в области техники, находятся в рамках изобретения, что определяется формулой изобретения.

1. Соединение, представляющее собой
N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или его терапевтически приемлемую соль.

2. Соединение, представляющее собой N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-(дифторметокси)фенил]мочевину или его терапевтически приемлемую соль.

3. Соединение, представляющее собой
N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевину или его терапевтически приемлемую соль.

4. Соединение, представляющее собой N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенила)-N'-(4-метоксифенил)мочевину или его терапевтически приемлемую соль.

5. Соединение, представляющее собой
N-[4-(4-амино-7-{1-[(28)-2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевину или
его терапевтически приемлемую соль.

6. Фармацевтическая композиция для лечения рака у млекопитающего, содержащая вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-5 или его терапевтически приемлемой соли.

7. Соединение по любому одному из пп.1-5 для применения в лечении рака.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к N-ацилированным 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-арбоксамидам, которые проявляют антидотную активность по отношению к 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте на подсолнечнике.

Изобретение относится к соединениям, представленным Формулой (I) или Формулой (II), где А и В независимо представляют СН 2, СО; D представляет S; значения R1, R 2, R3, R4 обозначены в п.1 формулы изобретения, а также к их фармакологически допустимым солям или гидратам и способам их получения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где: A, J, R1, R4, X, Z представлены в п.1 формулы изобретения, а также к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, модулирующие активность депо-управляемых кальциевых (SOC) каналов.

Изобретение относится к соединениям формул Ic-d, где X представляет собой О или S; R1 выбран из -(CR 14R15)nNR12C(=Y)R 10, -(CR14R15)nNR 12S(O)2R10, -(CR14R 15)nOR10, -C(=Y)NR10R n, -С(=O)NR12(CR14R15) mNR10RH, -NHR12, С 1С12алкила, C2-C8 алкенила, C3-C6 гетероциклила, который является насыщенным карбоциклическим радикалом, включающим от 3 до 6 атомов в кольце, в котором один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, фенила или С4-С9 гетероарила, который представляет собой одновалентный ароматический радикал, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; R2 выбран из Н, пиримидинила и С1-С6 алкила; тог представляет собой группу морфолина, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, а также к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы Ic, Id где X представляет собой S или О, тог представляет собой морфолиновую группу, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, включая их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, которые применяют для модулирования активности липидных киназ, включая PI3K, и для лечения нарушений, таких как рак, опосредованных липидными киназами.

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где L представляет собой O, S или CH2; Y представляет собой N или CH; Z представляет собой CR3; G представляет собой CH; R1 представляет собой гетероарильное кольцо формулы (a), где D 1 представляет собой S, O; D2 представляет собой N или CR12; D3 представляет собой CR 13; R2 представляет собой (C6-C 10)-арил; 5-9-членный моно- или бициклический гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или S; насыщенный или частично ненасыщенный (C3-C7)-циклоалкил; или насыщенный 5-6-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C1-C6)-алкила, F, Cl, Br, CF3 , CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR 6, C(=O)NR6R7, насыщенного 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или O, и S(O)2R6, и где указанный алкил необязательно замещен одной группой -OR8; R3 представляет собой H; (C1-C6)-алкил; (C2-C 6)-алкенил; Cl; Br; OR6; SR6; фенил; или 6-членный гетероарил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные алкил и алкенил, необязательно замещены одной группой, выбранной из C(=O)OR8, -OR8, -NR8 R9; или насыщенного 6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из N или O.

Изобретение относится к новым соединениям - замещенным 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионам-общей формулы 1, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Изобретение относится к применению наночастиц при профилактике и/или лечении раковых заболеваний, в котором наночастицы вводят с противораковым терапевтическим средством, при этом наночастицы и противораковое средство одновременно представлены в теле пациента.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым 6-гидроксинафтохинонам лабданового типа формулы (Ia-в): ,где R1=R2=H(Ia); R1=Me, R2=H(1б); R1=H, R 2=CO2Et (Iв), обладающим способностью подавлять рост опухолевых клеток человека.

Изобретение относится к соединениям, представленным Формулой (I) или Формулой (II), где А и В независимо представляют СН 2, СО; D представляет S; значения R1, R 2, R3, R4 обозначены в п.1 формулы изобретения, а также к их фармакологически допустимым солям или гидратам и способам их получения.
Наверх