Способ получения ацетата 16 ,17 -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 -ол-20-она



Способ получения ацетата 16 ,17 -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 -ол-20-она
Способ получения ацетата 16 ,17 -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 -ол-20-она

 


Владельцы патента RU 2480476:

Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" (RU)

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда. Поставленная задача достигается описываемым способом получения ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она путем взаимодействия 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя толуола при температуре -10°C в присутствии кислоты Льюиса и обработкой реакционной смеси раствором соды и водой с последующим выделением целевого продукта известными способами. Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение способа получения промежуточного продукта в синтезе гормонов прегнанового ряда за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре. 3 пр.

 

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, содержащих дополнительный шестичленный карбоцикл [М.Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], конденсированный со стероидным скелетом в 16α,17α-положениях [А.В.Камерницкий, И.С.Левина. Прегна-D'-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005. Т.31, С.115 и 227], а именно к способу получения ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I:

Соединение формулы I является ключевым интермедиатом в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона.

Известен единственный способ получения соединения формулы I путем присоединения 5-кратного избытка 1,3-бутадиена к ацетату 16-дегидропрегненолона нагреванием компонентов при 140-150°C или при комнатной температуре в присутствии безводного хлористого алюминия в запаянной ампуле в среде безводного хлористого метилена [А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Способ получения производных прегнана с конденсированными в положениях 16,17 циклогексеновыми кольцами. Авторское свидетельство СССР №273195, Бюл. изобр. 1970, №20; А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Синтез пента-циклических аналогов прогестерона с добавочным кольцом в положениях 16,17. Изв. АН СССР, сер. хим., 1972, №6, 1358-63]. Выделение целевого продукта проводят разложением реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия. Проведение процесса в запаянной ампуле усложняет технологию производства целевого продукта в больших масштабах. Кроме того, при проведении процесса в среде хлористого метилена во время разложения реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия образуются трудно разделяемые эмульсии водной фазы и хлористого метилена, что усложняет проведение процесса и снижает выход целевого продукта.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения соединения формулы I.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I путем взаимодействия ацетата 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса и обработкой реакционной смеси раствором соды и водой с последующим выделением целевого продукта, отличительной особенностью которого, согласно изобретению, является, что в качестве органического растворителя используют толуол и процесс проводят при мольном соотношении ацетата 16-дегидропрегненолона 1,3-бутадиена и кислоты Льюиса, равным 1:2-3:0,2-0,4 при температуре -10°C с последующим доведением температуры реакционной смеси до комнатной.

Выход целевого продукта при этом составляет 80%.

В качестве кислоты Льюиса преимущественно используют безводный хлористый алюминий (AlCl3)или четыреххлористый титан (TiCl4).

Использование 2-3 мол/экв. 1,3-бутадиена и 0.2-0.4 мол/экв. кислоты Льюиса (безводный AlCl3, TiCl4) позволяет избежать дополнительного образования примесей, связанных с продуктами уплотнения бутадиена и осмоления исходного стероида.

Проведение реакции при температуре -10°C с доведением температуры реакционной смеси до комнатной температуры в течение определенного времени позволяет упростить процесс, так как в этом случае используют обычную аппаратуру, а не запаянную ампулу.

Технический результат предлагаемого изобретения состоит в упрощении проведения процесса, за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре, а также и за счет того, что используемый растворитель толуол позволяет избежать образования устойчивых эмульсий при разложении реакционной смеси.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение.

Тот факт, что толуол позволяет избежать образования устойчивых эмульсий при разложении реакционной смеси, было неочевидным и не вытекало явным образом для специалиста из уровня техники. Таким образом, изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Предлагаемый способ является технологичным, так как не требует специфической аппаратуры и поэтому промышленно применим.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. К перемешиваемой суспензии 20 г (56 ммолей) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.6 г (12 ммолей) безв. AlCl3 в 150 мл толуола прибавляют при -10°C 12.5 мл (140 ммолей) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь обрабатывают 50 мл насыщ. раствора Na2CO3, органический слой отделяют и промывают водой, водный экстрагируют толуолом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат MgSO4 и большую часть растворителя удаляют. К полученному остатку добавляют петролейный эфир и выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре петролейным эфиром и сушат на воздухе. Получено 18.4 г (80%) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она I с т.пл. 166-8°C (ацетон-гексан).

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 0.72 (с 3H, Ме(18)); 1.01 (с, 3H, Ме(19)); 2.02 (с, 3H, 3-ОАс); 2.15 (с, 3H, Ме(21)); 3.10 (м, 1H, 16Н); 4.60 (м, 1H, 3H); 5.38 (м, 1H, 6H); 5.80 (м, 2H, 3'- и 4'-H).

Пример 2. К перемешиваемому раствору 10 г (28 ммол) ацетата 16-дегидропрегненолона и 0.8 мл 1.25 мл (12 ммол) TiCl4 в 40 мл толуола прибавляют при -10°C 12.5 мл 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч и оставляют на ночь (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получено 9.1 г (79.2%) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она I.

Пример 3. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммол) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.25 мл (12 ммол) TiCl4 в 80 мл толуола прибавляют при -10°C 5.4 мл (84 ммол) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 1, получают 9.0 г (78.5%) соединения I.

Способ получения ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы 1:

путем взаимодействия ацетата 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса и обработкой реакционной смеси раствором соды и водой с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол и процесс проводят при мольном соотношении ацетата 16-дегидропрегненолона 1,3-бутадиена и кислоты Льюиса, равным 1:2-3:0,2-0,4 при температуре -10°C, с последующим доведением температуры реакционной смеси до комнатной.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой 3-O- -D-глюкуронопиранозил- -D-глюкуронопиранозид олеан-9(11), 12(13)-диен-30-овой кислоты формулы (1) - аналогу глицирризиновой кислоты (ГК), проявляющему противовирусную активность в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) активность, и способу его получения.

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда.

Изобретение относится к лесохимической промышленности и переработке отходов древесины и касается получения из бересты (наружного слоя коры березы) дипропионата бетулинола.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N-[3-оксо-лупано-28-ил]-пиперидину формулы (1) обладающему комплексной активностью - противоопухолевой, антиметастатической, противовоспалительной и цитопротекторной.

Изобретение относится к улучшенному способу получения бетулина из бересты (наружного слоя коры березы). .

Изобретение относится к области биоорганической химии и медицины, а именно к новым биологически активным производным тритерпеноидов лупанового ряда (бетулин, бетулиновая, бетулоновая кислоты), конкретно 6-гидрокси-N'-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбогидразиду (1) и 6-гидрокси-N'-[3 -гидроксилуп-20(29)-ен-28-оил]-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбогидразиду (2), проявившим противовоспалительную активность.

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается улучшенного способа получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины

Изобретение относится к cпособу получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I путем гидрирования ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она в среде полярного органического растворителя в присутствии катализатора палладия на носителе из высокопористого прочного материал на основе гамма-формы оксида алюминия, на который нанесен палладий в количестве 0,2-5%, процесс проводят при давлении водорода 2-10 атм. Технический результат - упрощение и значительное уменьшение длительности процесса. 1 з.п. ф-лы, 8 пр.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.
Изобретение относится к лесохимической, химической и фармацевтической отраслям промышленности, в частности к технологии получения компонентов лекарственных средств, обладающих антисептическими, противовирусными и другими свойствами. Описан способ получения бетулина из бересты, включающий экстрагирование измельченной бересты органическим растворителем, концентрирование экстракта, осаждение бетулина путем добавления горячей воды, фильтрование и сушку, причем процесс экстрагирования проводят в сверхвысокочастотном поле (СВЧ-поле). Бетулин, полученный таким образом, может быть использован для приготовления фармацевтических препаратов. 4 пр.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина, обладающего свойством ингибитора комплемента. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутанолом, промывкой водой, обработкой бутанольного экстракта с последующим концентрированием бутанольного слоя и выделением целевого продукта. Предложены 3 варианта обработки бутанольного экстракта. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.
Наверх