Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения

Изобретение относится к фармацевтической композиции для коррекции нарушений мозгового кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, которая в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах. Фармацевтическая композиция характеризуется высокой стабильностью и биодоступностью. 7 з.п. ф-лы, 8 табл., 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и комбинациям для лечения нарушений мозгового кровообращения.

Нарушение мозгового кровообращения является важнейшей медико-социальной проблемой в нашей стране. Заболевания головного мозга - ведущая причина заболеваемости, смертности и инвалидности. В России ежегодно регистрируется около 400-450 тыс. мозговых инсультов, из которых до 200 тыс. заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов не менее 80% остаются инвалидами разной степени тяжести [Гусев Е.И., Гехт А.Б. 2005].

Факторами, которые способствуют развитию сосудистых заболеваний сердца и мозга, являются условия современной жизни, прежде всего экологический дисбаланс, урбанизация и ускорение жизненного ритма, нервное напряжение, переходящее в перенапряжение в трудовых процессах, недостаточная двигательная активность, рост заболеваемости сахарного диабета, особенности современного питания, избыточное потребления алкоголя.

Все больше детей и молодых людей в Штатах попадают в число пострадавших от инсульта, частота инсультов среди лиц в возрасте 5-44 лет менее чем за 10 лет выросла примерно на треть. При этом у людей, переживших инсульт, обычно отмечалось повышенное давление, диабет и ожирение. По данным Американской кардиологической ассоциации, затраты на медицинское обслуживание больных с инсультом составляют 13,5 млрд. долларов в год.

Таким образом, профилактика, лечение и реабилитация цереброваскулярной патологии представляются не только медицинской задачей, но и медико-социальной, имеющей важное значение для государства и его экономики.

Основные причины ТНМК и инсультов (по Линдсей Доу, жур. «Лечащий врач» 9/1999).

ТНМК (транзитное нарушение мозгового кровообращения)/церебральный инфаркт Первичное внутримозговое кровоизлияние
Атеросклероз крупной артерии. Гипертензия (как правило, в базальных ганглиях, мосту и мозжечке).
Кардиоэмболии.
Атеросклероз мелких артерий. Аневризма.
Неустановленные (например, если присутствуют две и более возможные причины). Порок развития сосудов.
Церебральная амилоидная ангиопатия.
Прочие (например, васкулит, болезни крови). Нарушения в системе коагуляции.

Проанализировав 26 исследований статинов (всего 95000 пациентов) можно сделать вывод, что риск развития инсульта при их назначении снижается с 3,4% до 2,7% [Amarenco P., Labreuche J., Lavallee P., Touboul P.: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: Systematic review and up-to-datemeta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902-2909]. В большей своей части, это обусловлено снижением риска, т.н. «нефатальных инсультов» с 2,7% до 2,1%. Обзорный анализ включал результаты Heart Protection Study, где оценивались результаты эффективности статинов при вторичной профилактике [Heart Protection Study Collaborative Group: Mrc/bhf heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22]. Это исследование выявило миопатию у одного дополнительного пациента на 10000 пролеченных пациентов в год [Heart Protection Study Collaborative Group: Mrc/bhf heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22].

Первым исследованием, показавшим достоверное снижение частоты инсульта при применении статинов у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), стало ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm). В данном исследовании 10305 пациентов с артериальной гипертензией, без ишемической болезни сердца (ИБС), в то же время с наличием не менее 3-х факторов риска ИБС, помимо артериальной гипертензии, были рандомизированы на получение 10 мг аторвастатина (гиполипидемическое средство) или плацебо. У 90% не выявлено цереброваскулярного заболевания в анамнезе. Применение аторвастатина в дозе 10 мг приводило к снижению уровня холестерина ЛПНП на 29% по сравнению с плацебо (от 3,4 ммоль/л [131 мг/дл] до 2,3 ммоль/л [89 мг/дл]) и ассоциировалось со снижением на 27% частоты фатального или нефатального инсульта (95% ДИ 4-44; р=0,024).

Известно, что сахарный диабет является выраженной причиной риска инсульта. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 2838 больных с сахарным диабетом, как минимум одним фактором риска сердечно-сосудистого заболевания, и без наличия кардиоваскулярной патологии или инсульта в анамнезе были рандомизированы на получение 10 мг аторвастатина или плацебо. Развитие фатального или нефатального инсульта наблюдалось у 21 пациента в группе аторвастатина по сравнению с 39 в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска инсульта на 48% (95% ДИ 11-69; р=0,016). Средняя разница в концентрации холестерина ЛПНП между группами составляла 1,2 ммоль/л (46 мг/дл). На данных результатов предыдущих исследований можно было бы предположить, что такая разница будет соответствовать снижению риска инсульта приблизительно на 25%, однако показатель снижения риска в исследовании CARDS оказался почти в два раза выше, хотя 95% ДИ и включал значение 25%. В связи с четко продемонстрированной пользой применения статинов у пациентов с сахарным диабетом Американская ассоциация сердца и Совет при Американской ассоциации инсульта в 2006 г. издали рекомендации, согласно которым с целью снижения риска инсульта пациентам с сахарным диабетом, особенно при наличии и других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, следует назначать лечение статинами наряду с тщательным контролем артериальной гипертензии.

В отличие от HPS и других исследований по изучению статинов, в которых первичной целью являлась оценка влияния статинов на частоту клинически проявляющейся ИБС, а инсульт был вторичной конечной точкой, задачей исследования SPARCL (Stroke Preventionby Aggressive Reductionin Cholesterol Levels) стало изучение влияния интенсивной терапии статинами на снижение риска повторного инсульта.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение аторвастатина значительно улучшает клиническую картину нарушения кровообращения, в том числе и мозгового кровообращения.

Ницерголин - производное вещество от алкалоида спорыньи, проявляет al-адреноблокирующее действие. Терапевтическая эффективность Ницерголина ормируется двумя основными фармакологическими свойствами: 1) α-адреноблокирующее действие - снижение сосудистого сопротивления, увеличение артериального кровотока, улучшение кровоснабжения головного мозга и других тканей и 2) увеличивает активность норадренергической, дофаминергической и ацетилхолинергической систем и таким образом, прямое воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы.

В действии ницерголина важными являются его нейромедиаторные эффекты. Ницерголин влияет на холинергические процессы в нервной ткани. Ослабление холинергической нейромедиации рассматривается в настоящее время как ведущее звено в развитии возрастных нарушений памяти, когнитивных функций, в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний головного мозга. Ницерголин повышает синтез ацетилхолина путем активации холинацетилтрансферазы, повышает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей, уменьшает распад ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, также нормализует содержание постсинаптических М-холинорецепторов в центральной нервной системе. Ницерголин стимулирует обратный захват глутамата и препятствует развитию опосредованных глутаматом нейротоксических эффектов при гипоксии, оказывает антиапоптозное действие, проявляет антиоксидантные эффекты, стимулирует образование фактора роста нервов, т.н. нейротрофическое действие, способствующего сохранности холинергических нейронов, регулирует обмен кальция в нервной ткани.

Содержащийся в составе молекулы ницерголина остаток никотиновой кислоты оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие на мышечную оболочку резистивных сосудов, повышает их проницаемость для глюкозы, при этом наиболее ярко проявляется в отношении сосудов головного мозга и конечностей.

Изучив собственный клинический опыт, опыт коллег и литературные источники, авторами было сделано предположение, что у специалистов, имеющих дело с нарушениями мозгового кровообращения, отсутствует лекарственное средство, которое бы заключало в себе одновременно несколько свойств, которые по предположению авторов могут не только дополнять друг друга в своем терапевтическом эффекте, но и быть безопасными в применении, а также взаимно потенцировать разнонаправленное терапевтическое действие каждого, приводя к выраженному положительному клиническому результату, при конкретной патологической ситуации.

Были проведены ряд экспериментов с целью подтверждения или опровержения предполагаемых концепций.

Опыт 1 Определение выраженности липоидоза аорты.

Исследования выполнены на крысах-самцах линии Вистар массой 180-220 гг. Экспериментальный атеросклероз индуцировали скармливанием животным 1%-ной холестериновой диеты в течение 14 недель. Диета включала 100 г/день атерогенного корма и 60 г стандартного комбикорма. Опытная группа с первого дня опыта на фоне атерогенного корма получала перорально комбинацию «Аторвастатин (1 мг) + Ницерголин (1 мг)». Контрольная группа А получала только атерогенный корм, контрольная группа Б состояла из интактных животных. Было проведено две серии опытов.

Проводили эвтаназию животных путем передозировки местного анестетика новокаина. Перед этим животные голодали 18 часов.

Очищенные аорты крыс фиксировали в 10% растворе забуференного формалина. Далее окрашивали и проводили планиметрию. Степень атеросклеротического поражения определяли в аорте в целом и в трех ее отделах: дуге аорты, грудном и брюшном.

Выраженность атеросклеротического поражения оценивали процентным отношением площади зон липоидоза к общей площади сосуда или отдела.

Статистическое сравнение данных проводили при помощи двух выборочного t-теста Стьюдента с различными дисперсиями.

Результаты исследования:

Средний процент поражения в группе крыс, получавших только холестерин, составлял 27.6±3.9%, а в группе крыс, получавших исследуемую субстанцию, - 18.9±5.8%. Достоверное уменьшение атеросклеротического поражения на 37% наблюдалось в дуге аорты.

Таблица 1
Группы % поражения (М±m)
Вся аорта Дуга аорты Грудной отдел Брюшной отдел
«Контрольная группа А» n=10 27.6±3.9 43,4±6,1 21,7±4,7 18,6±3,8
«Опытная группа» n=11 18.9±5.8 26,1±5,2 13,7±5,1 15,2±6,8

Опыт 2. Оценка терапевтической эффективности

Исследование проведено на половозрелых мышах и половозрелых крысах-самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 200-220 г, выращенных в питомнике РАН «Рапполово».

До эксперимента животных подвергали 14-дневному карантину. Экспериментальный атеросклероз индуцировали скармливанием животным 1%-ной холестериновой диеты в течение 14 недель. Диета включала 100 г/день атерогенного корма, 60 г стандартного комбикорма. Опытная группа с первого дня опыта на фоне атерогенного корма получала перорально комбинацию «Аторвастатин (1 мг) + Ницерголин (1 мг)». Контрольная группа А состояла из интактных животных (n=11), контрольная группа Б (n=10) получала только атерогенную диету.

Модель острой циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки). Продольные гравитационные перегрузки, создаваемые центрифугой, приводят к нарушению кровообращения головного мозга, характер которых зависит от величины, продолжительности и вектора радиальных ускорений. При кранио-каудальном векторе ускорений или т.н. положительном радиальном ускорении происходит перемещение крови в каудальном направлении, что приводит к ишемии в мозговой ткани, как результат падения артериального давления в сосудистом бассейне головного мозга.

Циркуляторную гипоксию моделировали с помощью гравитационных перегрузок в кранио-каудальном направлении. Значение гравитационных перегрузок составлялось так, чтобы смертность животных (мышей-самцов) в контрольной группе приближалась к 50%. Значение гравитационных перегрузок равнялось 18 g в течение 10 минут. Градиент нарастания и падения нагрузок составил 0,30-0,33 g в секунду [Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Одобрены ФК МЗ СССР 11.04.90 г., приказ №7 - М., 1990, - 18 с.].

Результаты изучаемых препаратов на устойчивость мышей самцов к циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки) представлены в таблице 2.

Таблица 2
Изучаемые препараты Доза, мг/кг Выживаемость (% к общему числу)
Контроль группа А 40
Контрольная группа Б <15*
Опытная группа 1 мг + 1 мг >70*
Примечание: * - р≤0.05 по отношению к контролю

Представленные данные в таблице показывают, что введение исследуемой комбинации привело к увеличению выживаемости животных по сравнению с контрольными группами животных, что свидетельствует о наличии терапевтической активности в условиях индуцированной ишемии сосудов головного мозга, вызванной гравитационными перегрузками, на фоне искусственного атеросклеротического процесса.

После этого была проверена гипотеза о возможности снижения эффективной дозировки входящих в комбинацию терапевтических агентов. Изучение проходило путем титрования доз. При этом исследуемые группы животных были меньше, количество животных в группе составляло 4.

Таблица 3
Изучаемые препараты Доза, мг/кг Выживаемость (% к общему числу)
Аторвастатин + Ницерголин 1 мг + 1 мг >70*
Аторвастатин + Ницерголин 0,8 мг + 0,8 мг <65*
Аторвастатин + Ницерголин 0,5 мг + 0,5 мг <55*
Аторвастатин + Ницерголин 0,3 мг + 0,3 мг <50*

Опыт 3. Изучение терапевтических эффектов при остром нарушении кровообращения изучаемой комбинации в условиях локальной ишемии головного мозга у крыс, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий на фоне искусственного атеросклеротического процесса.

Эксперименты выполнены на крысах, которым моделировали локальную ишемию путем тотальной перевязки сонных артерий. Каждая группа включала по 9 выживших после операции животных. В качестве позитивного контроля использовали Нимодипин (МНН) «Нимотоп»™, как вазодилатор, применяющийся при острых нарушениях мозгового кровообращения.

В каждой группе, после начала введения изучаемых растворов, погибло еще по 1 крысе. В контрольной группе интактных животных гибель животного наступила в пределах 1-2-х минут. В группе лечения Нимодипин животное погибло по прошествии 1-го часа после начала терапии, в группе, получавшей комбинированный препарат, - через 2 часа после окончания терапии.

Одним из распространенных очаговых неврологических симптомов, свидетельствующих об острой ишемии мозга, является наличие развития птоза. Из таблицы 4 видно, что у животных, которым была смоделирована острая локальная ишемия и не получавших лечения, развился птоз одного из глаз в 75% случаев, использование изучаемой комбинации привело к достоверному снижению процента животных с подобным нарушением.

Таблица 4
Экспериментальные группы Число крыс с птозом
Контроль (интактные животные) 5/9 - 55%
Контроль (атерогенная диета) 7/9 - 77,8%*
Нимодипин (МНН) «Нимотоп»™ 5/9 - 55%*
Аторвастатин (МНН) 4/9 - 44.4%*
Аторвастатин + Ницерголин 3/9 - 33.3%*
Примечание: * - р≤0.05 по отношению к контролю
Таблица 4
Данные неврологических тестов в баллах
Экспериментальные группы Неврологический статус (М±m, баллы)
Контроль (интактные животные) 56,75±0.27
Контроль (атерогенная диета) 58,60±0.34
Нимодипин (МНН) «Нимотоп»™ 56,60±0.19
Аторвастатин 55,90±0.24
Аторвастатин + Ницерголин 54,87±0.23
Таблица 5
Вегетативные показатели Изменение показателей дыхательной системы и ректальной температуры у крыс
Экспериментальные группы Частота дыхания, в мин-1 М±m Ректальная температура (М±m, °С)
Контроль (интактные животные) 85.6±12.6 37.8±0.3
Контроль (атерогенная диета) 79.9±9.5 36.1±0.2
Нимодипин (МНН) «Нимотоп»™ 99.6±4.9* 36.7±0.1*
Аторвастатин 97.6±5.1* 36.9±0.4*
Аторвастатин + Ницерголин 110.7±5.7* 37.4±0.I*
Примечание: * - р≤0.05 по отношению к контролю

У животных, получавших комбинацию, вегетативные показатели, такие как частота дыхательных движений и температура тела, были достоверно выше, чем у крыс из группы контроля. Это характеризует восстановление систем терморегуляции и дыхания (уровень показателей при этом не выходил за пределы обобщенного контроля нормы и данных собственных исследований). При этом в группе Нимодипина (МНН) и Аторвастатина изменения регистрируемых данных носили промежуточный характер.

В таблице 6 представлены интервалы нормальных величин некоторых вегетативных показателей у белых беспородных крыс (собственные результаты исследования):

Таблица 6
Показатель Среднее значение, Х 95% доверительный интервал истинного среднего значения Количество животных
М=x±t95*mx
Т, °С 37,4 37,3-37,5 215
ЧД, мин-1 115 111-119 197

Как следует из представленных в таблице 6 данных, у животных с ишемией мозга наблюдалось резкое снижение двигательной и исследовательской активности. Введение и Нимодипина, и изучаемой комбинации привело к изменению поведения крыс в условиях «открытого поля» в сторону активации по сравнению с животными, не получавшими лечения. У крыс наблюдали нормализацию длительности латентного периода выхода в центр поля и числа заглядываний в норки.

Гистологические данные серийных фронтальных срезов головного мозга животных контрольных групп показали, что отделы головного мозга, кровоснабжаемые ветвями средней мозговой артерией, подверглись наиболее выраженным патологическим изменениям во фронтальном и париетальном отделе церебральной коры и характеризовались сморщиванием и гиперхромией нейронов с начальной извитостью апикальных отростков.

Дифференцировать ядерно-цитоплазматический комплекс было невозможно. Изменения носили массовый характер с включением всех нервных клеток I, II и III слоев. При этом в подкорковых узлах (хвостатое ядро, наружная треть бледного шара) имелись относительно не выраженные изменения, выражающиеся хроматолизом, и вакуолизацией цитоплазмы некоторых нейрональных клеток. В клетках фиксировался выраженный оттек. Имеются единичные случаи невроофагии. Средний гистологический бал был равен 2,6±0,3.

Применение комбинации рефератного препарата и комбинации оказывало благоприятное действие в отношении структур головного мозга. Так, например, во фронтальных, париетальных отделах коры головного мозга гиперхромное сморщивание наблюдается лишь со стороны пирамидных клеток III слоя. Нейроны хвостатого ядра характеризовались всего лишь слабыми изменениями. Средний гистологический бал в группе Нимодипина и комбинации составил 1,7±0,18.

Также было установлено, что добавление в заявленную комбинацию Гидрохлортиазида в размере 0,5 мг - 1,5 мг улучшало неврологические тесты и гистологические данные.

Задачей данного изобретения является создание эффективной фармацевтической комбинации, повышение качества жизни больных, снижение частоты инвалидизации, расширение арсенала лекарственных средств, обладающих комплексным действием при сосудистых нарушениях, выявление и установление терапевтической эффективности комбинации.

Для решения данной задачи была разработана фармацевтическая композиция, включающая в себя аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, ницерголин и вспомогательные вещества, которые позволяют изготавливать средство в форме таблетки.

В качестве целевых добавок использована лактоза, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, коллидон и стеарат магния при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Аторвастатин 2,0-5,5
Ницерголин 2,0-5,5
Лактоза 47,0-51,5
Крахмал картофельный 140-15,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-23,5
Коллидон 4,0-4,5
Стеарат магния 0,5-2,5

Таким образом, авторы смогли получить пример фармацевтической композиции, обладающей хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования. При этом таблетки обладают свойствами, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. А именно имеют товарный вид, обладают достаточной прочностью и распадаемостью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект, удобную дозировку и высокую биодоступность входящих компонентов.

Новый фармацевтический состав может быть выполнен в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки, но не обязательно. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

В качестве оболочки предлагается композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Opadry II».

Также заявленная фармацевтическая композиция может быть выполнена и в виде капсул.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.142).

1. Фармацевтическая композиция для коррекции нарушений мозгового кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, характеризующаяся тем, что в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит лактозу, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, коллидон, стеарат магния при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Аторвастатин 2,0-5,5
Ницерголин 2,0-5,5
Лактоза 47,0-51,5
Картофельный крахмал 14,0-15,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-23,5
Коллидон 4,0-4,5
Стеарат магния 0,5-2,5

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что млекопитающим является человек.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит терапевтически эффективное количество гидрохлортиазида.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблеток, покрытых оболочкой.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что оболочка содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители или готовую смесь марки «Opadry II».

8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде капсул.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к антиоксиданту, содержащему производное циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производное лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола, в концентрации по меньшей мере 0,0001% масс.

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где X и Т представляют собой N или С, Q представляет собой (3-7)-членный ароматический цикл, который содержит от О до 3 атомов азота в качестве членов цикла, и который необязательно бензоконденсирован, и замещен оксо; C1-С6-алкилом; галоген-С 1-С6-алкилом; гидрокси-С1-С6 -алкилом; C1-С6-алкокси; С6-С 10-арилом; или (3-7)-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 3 атомов кислорода, Р представляет собой С1-С 6-алкил, необязательно замещенный галогеном, и R представляет собой группу, выбранную из: (i) - С1-С6 -алкил-R1, (ii) -NR2R3, (iii) -O-R4, (iv) -S-R5, (v) -C (=O)-R6 , (vi) необязательно замещенного (3-7)-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (vii) необязательно замещенного, насыщенного или частично ненасыщенного, единственного или конденсированного (3-10)-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (viii) азидо; где каждый R1, R2, R3 , R4, R5, R6 является таким, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к составу (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида, обладающему модуляторной активностью с соразмерным влиянием, к фармацевтической субстанции (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида, включающей: 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид - не менее 99,0% и не более 100,5% в пересчете на сухое вещество; индивидуальные сопроводительные примеси единично или в сумме - не более 0,2%; остаточные количества органических растворителей единично или в сумме - не более 3000 ppm.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и касается разработки способов коррекции эндотелиальной дисфункции. .
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной гепатологии, фармакологии, и может быть использовано для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений печени в эксперименте.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии в кардиологии, в частности к сбору для лечения подростков с лабильной артериальной гипертензией. .

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к средству, которое может быть использовано для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающих свойством ингибитора DGAT, его N-оксидам, его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, а также к фармацевтической композиции на их основе и их применению.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой оральную лекарственную форму в форме капсулы, содержащую: 1) помалидомид в количестве от 0,1 до 3 мас.% от общей массы композиции; 2) связующее или наполнитель в количестве от 90 до 99 мас.% от общей массы композиции, где связующее или наполнитель представляют собой крахмал, маннит или их смесь.
Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно к стабильной фармацевтической композиции водорастворимой соли винорелбина. .
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики депрессивных состояний. .

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, включающей оксим холест-4-ен-3-она и масло, выбранное из кунжутного масла, оливкового масла, соевого масла, хлопкового масла или смеси среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®) или смеси масел, предпочтительно, кунжутного масла, оливкового масла и соевого масла, более предпочтительно кунжутное масло.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой стабильную фармацевтическую композицию для лечения рака, содержащую водорастворимую соль дитартрата винфлунина и по меньшей мере один разбавитель, одно связующее вещество, один разрыхлитель и один смазывающий агент, где композиция представлена в твердой форме, предназначенной для перорального введения, где: содержание водорастворимой соли дитартрата винфлунина составляет от 5 до 80 мас.%, содержание разбавителя составляет от 20 до 80 мас.% от суммарной массы композиции, содержание связующего вещества составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание смазывающего агента составляет от 0,5 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание разрыхлителя составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для профилактики и лечения тромбоза, содержащей (А) N1-(5-хлорпиридин-2-ил)-N 2-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, (В) сахарный спирт, которым является маннит, ксилит или эритрит, и (С) набухающую в воде добавку.
Наверх