Замещенные (оксазолидинон-5-ил-метил)-2-тиофен-карбоксамиды и их применение в области свертывания крови

Авторы патента:

КРЮГЕР Ёахим (DE)

АЛЛЕРХАЙЛИГЕН Свен (DE)

ФОН ДЕГЕНФЕЛЬД Жорж (DE)

ТЕРШТЕЕГЕН Адриан (DE)

РЕРИГ Сюзанне (DE)

БАУЗЕР Маркус (DE)

РЕСТЕР Ульрих (DE)

ХАЙМБАХ Дирк (DE)

ХАЙТМАЙЕР Штефан (DE)

ГНОТ Марк Жан (DE)

ДИТТРИХ-ВЕНГЕНРОТ Эльке (DE)

ГЕРДЕС Кристоф (DE)

ПАУЛЬЗЕН Хольгер (DE)

ЗААТМАНН Уве (DE)

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61P7 - лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

A61K31/553 - содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом кислорода в качестве гетероатомов, например локсапин, стауроспорин

A61K31/54 - содержащие шестичленные кольца по меньшей мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом серы в качестве гетероатомов, например сультиам

A61K31/5377 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

A61K31/4545 - содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин

A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)

Владельцы патента RU 2481345:

Байер Фарма Акциенгезельшафт (DE)

Изобретение относится к замещенным оксазолидинонам формулы

в которой R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси, метоксиметил или этоксиметил, R² означает водород или метил и R³ означает группу формул

или

где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина, n означает число 1, 2, 3 или 4, m означает число 1 или 2, R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил, R⁵ означает водород, метил или этил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил, R⁷ означает водород, метил или этил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, или к их физиологически приемлемым солям. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения и/или профилактики болезней, вызванных тромбоэмболией. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 40 пр.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

в которой R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси, метоксиметил или этоксиметил,
R² означает водород или метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 1, 2, 3 или 4,
m означает число 1 или 2,
R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород, метил или этил, или
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила,
R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил,
R⁷ означает водород, метил или этил, или
R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила,
или его физиологически приемлемых солей.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси или метоксиметил,
R² означает водород или метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 1, 2 или 3,
m означает число 1 или 2,
R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород, метил или этил, или
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила
R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил,
R⁷ означает водород, метил или этил, или
R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила
или его физиологически приемлемых солей.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил, этил, н-пропил, метокси или метоксиметил,
R² означает водород или метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 1, 2 или 3,
m означает число 1 или 2,
R⁴ означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород, метил или этил,
R⁶ означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэти-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил,
R⁷ означает водород, метил или этил,
или его физиологически приемлемых солей.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил или метокси,
R² означает водород, или
R¹ означает метил,
R² означает метил, и
R³ означает группу формул
или
где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 2,
m означает число 1,
R⁴ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород,
R⁶ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁷ означает водород,
или его физиологически приемлемых солей.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метоксиметил,
R² означает водород, или
R¹ означает метил,
R² означает метил, и
R³ означает группу формулы

где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
n означает число 2,
R⁴ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁵ означает водород,
или одну из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R¹ означает метил,
R² означает водород, или
R¹ означает метил,
R² означает метил, и
R³ означает группу формулы

где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина,
m означает число 1,
R⁶ означает 2-гидроксиэт-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил,
R⁷ означает водород,
или его физиологически приемлемых солей.

7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором R³ означает группу формулы

где *, n, R⁴, R⁵ имеют значения, указанные в п.1,
или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

в которой n, R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1, и
Х означает гидрокси или бром,
подвергают взаимодействию с соединением формулы

в которой R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1,
в среде растворителя и, если Х означает гидрокси, в присутствии кислоты и при необходимости в присутствии основания.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором R³ означает группу формулы

где *, m, R⁶, R⁷ имеют значения, указанные в п.1,
или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

в которой m, R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1, и
Y означает гидрокси или хлор,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
,
в которой R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные в п.1, в среде растворителя и, если Y означает гидрокси, в присутствии кислоты и при необходимости в присутствии основания, или, если Y означает хлор, при необходимости в присутствии соли галогена.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где n означает 0, 1, 2 или 3, R1 означает хлор, метил, этил, н-пропил, метокси, метоксиметил или этоксиметил, R2 означает водород.

Производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция // 2481343

Изобретение относится к соединению формулы (1) в которой Аr представляет собой группу формулы (Аr-1) или (Аr-2) в которой R1 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой водород, алкил или алкенил, Х представляет собой атом азота или СН, R5 и R6 каждый представляет собой водород и h равно 1; l равно 1 или 2; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; о равно целому числу от 0 до 3, при условии, что n и о не равны одновременно 0.

Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение // 2481330

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой пиррольную группу или пиразольную группу, и X представляет собой атом углерода или атом азота; R1 представляет собой карбоксигруппу; R2 независимо представляет собой группу, выбранную из группы-заместителя ; R3 независимо представляет собой фенил(С 1-С6алкил) группу, замещенную фенил(С1 -С6алкил) группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя ); m равно 0, 1, 2 или 3, n равно 0 или 1; каждый из R 4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу или атом галогена; В представляет собой замещенную нафтильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя ), или группу, представленную формулой (II), где В 1, В2 и являются такими, как указано в формуле изобретения.

Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов // 2480466

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где X представляет собой атом галогена или С1-6 -алкил; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой или ;R3 представляет собой С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, фенил, 6-членный гетероциклоалкил, представляющий собой тетрагидропиранил, или 5-10-членный гетероарил, выбранный из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, бензо[1,3]диоксолила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; которые возможно замещены и содержат от одного до пяти заместителей, указанных в формуле изобретения.

Фенилпиразольные производные // 2480456

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Замещенные n-фенил-бипирролидинмочевины и их терапевтическое применение // 2478094

Изобретение относится к замещенным N-фенил-бипирролидинмочевины формулы (I): где значения R, R1 R 2, R3, R4 и R5 приведены в пункте 1 формулы. .

Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53 // 2477724

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 0, 1, 2; n равен 0, 1, 2, 3; каждый p, s, t равен 0 или 1; X представляет собой CHR8, где R8 представляет собой водород; представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, R9 представляет собой независимо водород или C1-6-алкил, или где R9 вместе с одним из R2 или R20 образует прямую связь; R1 представляет собой водород; R 2 и R20 выбирают из: галогена, циано, полигалоген-С 1-6-алкила, C1-6-алкила, морфолинила, C 1-6-алкилокси, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена гидрокси, NR21R22 , где R21 и R22 выбирают, каждый независимо, из водорода, C1-6-алкилкарбонила; или R2 и R20 вместе с фенильным циклом, к которому они присоединены, образуют нафталинильную группу; или один из R2 или R20 имеет значения, указанные выше, а другой из R 2 или R20 вместе с R9 образует прямую связь; R3 представляет собой водород; R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, С 2-6-алкенил или C1-6-алкилокси; или R6 представляет собой водород; когда p равен 1, тогда R7 представляет собой водород; Z представляет собой один из радикалов, представленных в формуле изобретения.

Полициклические производные индазола и их применение в качестве ингибиторов erk для лечения рака // 2475484

Изобретение относится к конкретным соединениям, проявляющим ингибирующую активность в отношении ERK, структурная формула которых указана в описании, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе и их применению для лечения рака, опосредованного активностью ERK.

Способ получения замещенных гетероциклом производных пиридина // 2474581

Изобретение относится к способу получения замещенных гетероциклом производных пиридина общей формулы (I) путем взаимодействия соединения общей формулы (III) с соединением формулы (II) в растворителе и в присутствии катализатора на основе палладия и основания, где R1, R2, X, Y, Q, A, Z, R, R3 и R4 указаны в формуле изобретения.

Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 // 2474576

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Q является фенилом или пиридинилом; А является пиразолилом или триазолилом, где каждый А является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, представленными Ra, или А является формулой (a); Va является C(R4), V b является N или C(R5) и Vc является N; иди Va является N, Vb является C(R 5) и Vc является N или C(R6); R 4 является водородом, R5 является водородом, С1-6алкилом, -ORb, -SRb, арилом, выбранным из фенила, гетероарилом, выбранным из тиенила, или циклоалкилом, выбранным из циклопропила; R6 является водородом или арилом, выбранным из фенила; R7 является водородом или С1-6алкилом; R3 является водородом, С1-3алкилом, -OH, -S(O)2R 1, или гетероарилом, выбранным из тетразолила, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца; Rb , Rx, Ry, Rza, Rzb , Rw, Re, Rk, Rm, Rn, Rq и Rl, в каждом случае, являются независимо водородом, С1-3алкилом или С 1-3галогеналкилом; и Rf в каждом случае, является независимо водородом, С1-3алкилом или -OH (остальные заместители принимают такие значения, как определено в формуле изобретения).

Замещенные (оксазолидинон-5-ил-метил)-2-тиофен-карбоксамиды и их применение в сфере свертывания крови // 2481344

Локальная сосудистая доставка пробукола, одного или в комбинации с сиролимусом, для лечения рестеноза, уязвимых бляшек, ааа (аневризмы брюшной аорты) и инсульта // 2481084

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой имплантируемое медицинское устройство, содержащее внутрипросветную имплантируемую конструкцию; первое покрытие, содержащее комбинацию из рапамицина и пробукола в лечебных дозах, заключенных в первом полимерном материале, при этом первое покрытие присоединено к поверхности внутрипросветной имплантируемой конструкции; и второе покрытие, содержащее второй полимерный материал, присоединенное к первому покрытию, для регулирования скорости элюирования рапамицина и пробукола, при этом второй полимерный материал содержит фторполимер.

Конденсированное гетероциклическое соединение // 2480473

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где X и Т представляют собой N или С, Q представляет собой (3-7)-членный ароматический цикл, который содержит от О до 3 атомов азота в качестве членов цикла, и который необязательно бензоконденсирован, и замещен оксо; C1-С6-алкилом; галоген-С 1-С6-алкилом; гидрокси-С1-С6 -алкилом; C1-С6-алкокси; С6-С 10-арилом; или (3-7)-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 3 атомов кислорода, Р представляет собой С1-С 6-алкил, необязательно замещенный галогеном, и R представляет собой группу, выбранную из: (i) - С1-С6 -алкил-R1, (ii) -NR2R3, (iii) -O-R4, (iv) -S-R5, (v) -C (=O)-R6 , (vi) необязательно замещенного (3-7)-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (vii) необязательно замещенного, насыщенного или частично ненасыщенного, единственного или конденсированного (3-10)-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (viii) азидо; где каждый R1, R2, R3 , R4, R5, R6 является таким, как определено в формуле изобретения.

Иммуностимулирующее средство // 2480223

Изобретение относится к области иммунологии и может найти применение в биотехнологии и в иммунотерапии в качестве средства для стимулирования функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Фармацевтические препараты, содержащие хелат бисглицинат железа (2) // 2480222

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтических препаратов, содержащих хелат бисглицината железа (2) в ассоциации со смесью подслащивающих веществ с улучшенными вкусовыми качествами.

Способ иммунокоррекции основного курса лечения деструктивных форм туберкулеза легких // 2480206

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано с целью повышения эффективности лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких.

Способ нормализации активности 2 антиплазмина у новорожденных телят с железодефицитной анемией // 2480205

Изобретение относится к области ветеринарии и нормализации активности альфа 2 антиплазмина у новорожденных телят с железодефицитной анемией. .

Способ лечения острых венозных тромбозов различной локализации на фоне геморрагических осложнений // 2477636

Изобретение относится к медицине, а именно к коагулологии, и может быть использовано в лечении острых венозных тромбозов различной локализации при клинических состояниях с наличием или высокой угрозой геморрагических осложнений.

Водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные комплексы // 2477631

Изобретение относится к мультидозовой офтальмологической композиции, которая включает простагландин в качестве терапевтического компонента, 0,15-0,5 мас./об.% маннита или сорбита, 0,2-1,8 мас./об.% пропиленгликоля или глицерина, 0,25-0,5 мас./об.% бората, 0,0003-0,003 мас./об.% противомикробного консерванта, представляющего собой полимерное четвертичное соединение аммония и воду.

Стабилизированные полипептиды инсулиноподобного фактора роста // 2477287

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. .

Производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция // 2481343