Гликозилированные гликопептидные антибиотические производные

Изобретение относится к новому гликопептидному антибиотическому производному формулы (IV-1), способу его получения и промежуточным соединениям для его получения. Гликопептидное производное обладает антибактериальной активностью против ванкомицин-устойчивой бактерии. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 51 табл., 121 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Гликопептидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой:

где m представляет собой целое число от 0 до 1;
R^A1 представляет собой замещенный (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₂-С₆)алкенил или замещенный циклоалкил, где каждый из заместителей выбран из группы А заместителей, где группа А заместителей состоит из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного арил(С₁-С₃)алкилтио, возможно замещенного гетероарил(С₁-С₃)алкилтио, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного (С₁-С₄)алкилокси, возможно замещенного арил(С₁-С₃)алкилокси, возможно замещенного арилокси, возможно замещенного арилсульфониламино и возможно замещенного амино;
где каждый из заместителей "возможно замещенных" групп в группе А заместителей выбран из группы В заместителей, где группа В заместителей состоит из возможно замещенного ариламинокарбониламино, возможно замещенного ариламинокарбонила, возможно замещенного арилкарбонила, возможно замещенного арилкарбониламино, возможно замещенного арилкарбониламино(С₁-С₃)алкила, оксо, галогена, возможно замещенного арила, возможно замещенного арилокси, возможно замещенного арилтио, возможно замещенного ариламино, возможно замещенного ариламино(С₁-С₃)алкила, возможно замещенного ариламинокарбонил(С₁-С₃)алкила, возможно замещенного арилсульфонила, (С₁-С₃)алкила, возможно замещенного арил(С₁-С₃)алкила, возможно замещенного амино, возможно замещенного арил(С₁-С₃)алкилкарбониламино, возможно замещенного арил(С₁-С₃)алкиламинокарбонила, возможно замещенного арил(С₁-С₃)алкилсульфинила, возможно замещенного арилсульфониламино, возможно замещенного ариламиносульфонила, возможно замещенного арил(С₁-С₃)алкилтио, галогено-(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкилокси, галогено-(С₁-С₃)алкилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилтио и возможно замещенного арил-(С₂-С₄)алкенила;
где каждый из заместителей "возможно замещенных" групп в группе В заместителей выбран из группы С заместителей, где группа С заместителей состоит из низшего алкила, низшего алкилокси, низшего алкилсульфонила, нитро, арил(С₁-С₃)алкилокси, галогена, циано, галогено-низшего алкила, галогено-низшего алкилокси и ди-низшего алкиламино;
R^E представляет собой ОН или NHAc (Ас представляет собой ацетил);
R^F представляет собой водород или сахарный остаток, представленный формулой:

где R^A2 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил, где каждый из заместителей выбран из гидроксила, гетероцикла и гетероарила;
R⁵ представляет собой -ОН, -NR⁵R^5' (где каждый из R⁵ и R^5' независимо представляет собой водород; возможно замещенный низший алкил, где каждый из заместителей выбран из гидроксила, ди-низшего алкиламино и низшего алкилокси; возможно замещенный низший алкилокси, где каждый из заместителей выбран из гидроксила, ди-низшего алкиламино и низшего алкилокси; или амино, возможно замещенный 1 низшим алкилом) или -OR⁶ (где R⁶ представляет собой возможно замещенный низший алкил, где каждый из заместителей выбран из гидроксила, ди-низшего алкиламино и низшего алкилокси);
R^C представляет собой водород или низший алкил, который замещен аминогруппой, замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из: низшего алкила, замещенного гидроксилом, низшего алкила, замещенного пиридилом, низшего алкила, замещенного -SO₃H, и низшего алкила, замещенного три-низшим алкиламмонием;
R^D представляет собой водород или низший алкил;
каждый из X^A и X^B независимо представляет собой галоген; и где
"арил" представляет фенил или нафтил;
"гетероарил" представляет собой 5-8-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 атома кислорода, атома серы и/или атома азота в кольце, и возможно конденсированное с бензолом;
"гетероцикл" представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, содержащее 1-4 атома кислорода, атома серы и/или атома азота в кольце; "циклоалкил" представляет собой циклоалкил, имеющий 3-7 атомов углерода.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представлено формулой:

где каждый из соответствующих символов является таким, как определено в п.1.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представлено формулой:

где
каждый из соответствующих символов является таким, как определено в п.1.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представлено формулой:

где каждый из соответствующих символов является таким, как определено в п.1.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представлено формулой:

где каждый из соответствующих символов является таким, как определено в п.1.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представлено формулой:

где каждый из соответствующих символов является таким, как определено в п.1.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R^E представляет собой ОН.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где R^B представляет собой ОН; R^C представляет собой Н; и R^D представляет собой Н.

9. Способ получения соединения (IV-1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, представленного формулой:

где соответствующие символы являются такими, как определено ниже, включающий следующие стадии:
1) стадию осуществления реакции гликозилирования 1+m (m представляет собой целое число от 0 до 1) раз в присутствии гликозилтрансферазы и донора сахара с использованием соединения (VII-1) в качестве исходного вещества, представленного формулой:

где соответствующие символы являются такими, как определено в п.1, с получением соединения (VIII-2) или его соли, представленного формулой:

где R^E представляет собой ОН или NHAc; и другие символы являются такими, как определено выше,
2) стадию осуществления реакции окисления соединения (VIII-2) или его соли с получением соединения (IX-2) или его соли, представленного формулой:

где соответствующие символы являются такими, как определено выше, и 3) стадию осуществления реакции восстановительного аминирования соединения (IX-2) или его соли с соединением (А), представленным формулой: R^A1NH₂.

10. Способ получения соединения (IV-2) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.2, представленного формулой:

где соответствующие символы являются такими, как определено ниже, включающий следующие стадии:
1) стадию осуществления реакции гликозилирования 1+m (m представляет собой целое число от 0 до 1) раз в присутствии гликозилтрансферазы и донора сахара с использованием соединения (VII-2) в качестве исходного вещества, представленного формулой:
,
где соответствующие символы являются такими, как определено в п.1, с получением соединения (VIII-3) или его соли, представленного формулой:

где R^E представляет собой ОН или NHAc; и другие символы являются такими, как определено выше,
2) стадию осуществления реакции окисления соединения (VIII-3) или его соли с получением соединения (IX-3) или его соли, представленного формулой:

где соответствующие символы являются такими, как определено выше, и 3) стадию осуществления реакции восстановительного аминирования соединения (IX-3) или его соли с соединением (А), представленным формулой: R^A1NH₂.

11. Способ по любому из пп.9 и 10, где на стадии 1 гликозилтрансфераза представляет собой галактозилтрансферазу; сахар донора сахара представляет собой одинаковые или различные сахара в количестве от 1 до 2, выбранные из глюкозы, галактозы, N-ацетилгалактозамина, дезоксиглюкозы и дезоксигалактозы; и
на стадии 2 реакцию окисления осуществляют с галактозооксидазой.

12. Способ по любому из пп.9 и 10, где на стадии 1 гликозилтрансфераза представляет собой галактозилтрансферазу; и
после добавления глюкозы посредством возможной первой реакции гликозилирования дополнительно добавляют галактозу посредством второй реакции гликозилирования; и
на стадии 2 реакцию окисления осуществляют с галактозооксидазой.

13. Соединение (VIII-2) или его соль, представленное формулой:

где R^E, R^F, R^B, R^C, R^D, X^A, X^B и m являются такими, как определено в п.9.

14. Соединение (IX-2) или его соль, представленное формулой:

где R^E, R^F, R^B, R^C, R^D, X^A, X^B и m являются такими, как определено в п.9.