Способ лечения спастических и спастико-болевых синдромов у пациентов с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы и заболеваниями спинного мозга


 


Владельцы патента RU 2481868:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "СарНИИТО" Минздравсоцразвития России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, нейрохирургии, физиотерапии. Способ включает дозированное введение лекарственной смеси клофелина и морфина в эпидуральное пространство и проведение электростимуляции спинного мозга импульсным электрическим током. Для чего проводят установку электродов в эпидуральное пространство выше и ниже поясничного утолщения спинного мозга. Дополнительно проводят чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата нижних конечностей. Для чего накладывают по одному электроду: в проекции большеберцового нерва в подколенной ямке, в проекции малоберцового нерва на уровне головки малоберцовой кости, в области голеностопного сустава кзади от медиальной лодыжки, на передней поверхности нижней трети голени у сгиба стопы между сухожилиями длинного разгибателя пальцев и длинного разгибателя большого пальца. Сеансы электростимуляции сегментов спинного мозга (ЭССМ) и чрескожной электростимуляции нервно-мышечного аппарата нижних конечностей чередуют, начиная с ЭССМ, и в общей сложности не превышают 4-5 раз в день. Способ обеспечивает купирование спастических и спастико-болевых синдромов за счет воздействия на все патогенетические механизмы, их формирующие. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейрохирургии, и предназначено для лечения спастических и спастико-болевых синдромов, обусловленных травмой и заболеваниями спинного мозга.

В основе формирования этих синдромов лежит сложный комплекс нейрофизиологических изменений в сегментарном аппарате спинного мозга, полностью или частично лишенного регулирующих влияний со стороны супраспинальных структур. Следствием этого является дисбаланс процессов торможения и возбуждения, вызывающих нарушение содружественной функция альфа- и гамма-мотонейронов и нормальной рефлекторной деятельности спинного мозга. Это происходит вследствие растормаживания и активации альфа-2-адренергических и ГАМК-бета-ергических систем, играющих основную роль в регуляции моно- и полисинаптических рефлексов. Под влиянием патологически усиленной афферентной ноцицептивной импульсации с периферии сегментарный аппарат поясничного утолщения спинного мозга становится гиперактивным нейронным генератором. Этот генератор продуцирует поток эфферентных импульсов от гипервозбужденных альфа- и гамма-мотонейронов к проприорецепторам нервно-мышечного комплекса, в первую очередь, к мышечным веретенам. Последние гиперактивируются и порождают потоки импульсов в 1а афферентах, которые моносинаптически возбуждают альфа-мотонейроны. В результате формируется своеобразный патологический «круг поддержки», который начинается от гамма-нейронов и заканчивается на альфа-мотонейронах в сегментарном аппарате спинного мозга. Этому способствует повышение активности возбуждающих нейротрансмиттеров (глютамата, аспартата, ацетилхолина и др.) и алгогенных нейропептидов (субстанции «Р», серотонина, кальцитонин-генродственного пептида), что в итоге приводит к увеличению спазма мышц и усилению болевых ощущений.

Известен способ консервативного лечения спастических и спастико-болевых синдромов, включающий физиотерапию, лечебную физкультуру на фоне применения ненаркотических и наркотических обезболивающих препаратов и различных противосудорожных средств (баклофен, сирдалуд, диазепам, дантролен, мидокалм и др.). Из медикаментозных средств наиболее часто в клинической практике применяют баклофен и/или баклосан. Противоспастический эффект баклофена (баклосана) обусловлен тем, что являясь агонистом ГАМК-β-рецепторов он блокирует высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров и, тем самым, снижает гипервозбудимость мотонейронов. Лечение оказывается наиболее эффективным, если его проводят в период так называемого «терапевтического окна» - до развития сухожильно-мышечных контрактур. [Воробьева О.В. Применение центральных миорелаксантов в клинике нервных болезней // Журнал им. проф. А.М.Вейна «Лечение заболеваний нервной системы», 2011. - №1(6). С.3-9].

Однако клиническая практика показывает малую эффективность использования только перорального введения баклофена и других миорелаксантов для купирования тяжелых спастических и спастико-болевых синдромов, в частности у пострадавших с последствиями грубых позвоночно-спинномозговых травм, когда для достижения положительного эффекта необходимо повышать дозу баклофена. Это может привести к подавлению сохранившихся движений в конечностях и усугублению расстройства функции тазовых органов, что крайне не желательно у пациентов с частичным поражением спинного мозга. Кроме того, прием в амбулаторных условиях высоких доз баклофена может вызвать серьезные общие реакции организма, такие как развитие гипотонии, сонливости, тошноты, рвоты, головной боли, головокружения, эйфории, угнетения дыхания, возникновение припадков с потерей сознания.

Известен также способ лечения спастического синдрома путем введения в интратекальное пространство спинного мозга ниже уровня его поражения баклофена с помощью имплантируемой помпы-дозатора [Müller H., Zierski J. Long-term continuous intrathecal baclofen infusion // In: Treating Spasticity: Pharmacological Advances, C.D.Mars den (Ed). 1989. P.55-68].

Несмотря на то, что данный способ, безусловно, имеет ряд преимуществ перед приемом препарата внутрь (уменьшение дозы лекарства и снижение побочных эффектов), но и он не лишен недостатков. Длительное нахождение катетера в интратекальном пространстве спинного мозга создает опасность ликвореи с формированием подкожной гигромы в области кармашка насоса, ликворных свищей и инфекционных осложнений, а также образование интраспинальной гранулемы на кончике катетера, что зачастую требует повторных хирургических вмешательств по замене системы [Зеелигер А., Берснев В.П. Нейромодуляция при хронических болевых синдромах различного генеза. - СПб.: Изд-во ФГУ «РНХИ им. проф. А.Л.Поленова», 2010. 248 с.]. Самое главное, баклофен не полностью нормализует пре- и постсинаптическое торможение в сегментах спинного мозга, поскольку, являясь агонистом ГАМК-β-рецепторов, он недостаточно воздействует на адренергическую систему. Вместе с тем как показывают клинические результаты баклофен, уменьшая чрезмерную спастичность мышц, слабо воздействует на болевой синдром [Zierski J. et al "Implanted pump systems for treatment of spasticity" - Acta Neurochirurgiea, 1988, Suppl.43 S.94-99]. Наконец, учитывая, что достаточно сложное имплантированное устройство эксплуатируют в амбулаторных условиях, не исключены технические неполадки в системе, в результате которых в лучшем случае уменьшается и/или прекращается введение препарата, а в худшем - возникает опасная для жизни пациента передозировка.

Известен также «Способ лечения спастического и болевого синдромов у пациентов с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы» [патент RU на изобретение №2362580] путем введения в субарахноидальное пространство синтетического аналога лей-энкефалина даларгина в дозе 2 мг, который растворяют в 4 мл изотонического раствора хлорида натрия. Процедуру повторяют 5 раз через каждые 2 дня.

Однако одномоментное введение в субарахноидальное (инратекальное) пространство спинного мозга 2-х мг даларгина, разведенного в 4-х мл физиологического раствора, грубо воздействует на нейроны спинного мозга и у пациентов через 30-40 минут после манимуляции может развиться вялая параплегия в ногах и задержка мочеиспускания. В связи с этим применение этого препарата недопустимо у больных со спастико-болевым синдромом, развившимся на фоне частичного поражения спинного мозга. Кроме того даларгин при введении в субарахноидальное (интратекальное) пространство спинного мозга может вызвать общую резорбтивную реакцию организма, что выражается в повышении температуры тела до субфебрильных цифр и появлении тошноты. В описании способа отсутствуют указания об индивидуальном подборе дозы даларгина и ее коррекции в зависимости от степени и уровня повреждения спинного мозга, возраста пострадавших, интенсивности спастики и боли, а также характера и структуры болевого синдрома. Даже пероральное, а тем более парентеральное введение этого препарата может значительно снижать артериальное давление, поэтому даралгин не следует применять у лиц с выраженной гипотензией [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14-е изд. - М.: Новая Волна, 2000, т.2. С.166-167]. Пострадавшие с тетра- и параплегией после позвоночно-спинномозговой травмы составляют группу пациентов с неустойчивой гемодинамикой, поэтому одномоментное не достаточно контролируемое субарахноидальное введение 2 мг даларгина может вызвать коллапс и создать реальную угрозу для жизни этих пациентов.

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является «Способ купирования спастического синдрома, обусловленного нарушением сегментарного аппарата спинного мозга» [патент RU на изобретение №2038099], включающий дозированное эндолюмбальное введение лекарственных препаратов. Лекарственную смесь, 1мм которой содержит 50 мкг клофелина и 2,5 мг наркотического аналгетика, вводят в дозе 1 мл в сутки в эпидуральное пространство на уровне поясничного утолщения и осуществляют стимуляцию спинного мозга импульсным электрическим током длительностью 200 мкс, частотой 100 Гц, амплитудой 2,0-20 В с электродов, расположенных эпидурально выше и ниже поясничного утолщения. Процедуру повторяют 4-5 раз в сутки в течение 40-50 минут.

Однако данный способ не позволяет воздействовать на все патогенетические механизмы, формирующие этот синдром, в частности на гипервозбужденные проприорецепторы нервно-мышечного комплекса.

Задачей заявляемого изобретения является обеспечение безопасного и надежного купирования спастических и спастико-болевых синдромов за счет комплексного воздействия на все патогенетические механизмы, формирующие эти синдромы.

Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что в способе лечения спастических и спастико-болевых синдромов у пациентов с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы и заболеваниями спинного мозга, включающий дозированное введение лекарственной смеси клофелина и морфина в эпидуральное пространство на уровне поясничного утолщения спинного мозга, установку электродов в эпидуральное пространство выше и ниже поясничного утолщения спинного мозга и осуществление электростимуляции спинного мозга импульсным электрическим током, дополнительно проводят чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата нижних конечностей, для чего на кожу накладывают по одному электроду: в проекции большеберцового нерва в подколенной ямке, проекции малоберцового нерва на уровне головки малоберцовой кости, в области голеностопного сустава кзади от медиальной лодыжки, на передней поверхности нижней трети голени у сгиба стопы между сухожилиями длинного разгибателя пальцев и длинного разгибателя большого пальца.

Заявляется также способ с вышеописанными признаками, в котором чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата нижних конечностей осуществляют импульсным током длительностью 0,2-0,5 мс, частотой 100-200 Гц и амплитудой с напряжением от 10 до 50 вольт 2 раза в день по 25-30 минут на протяжении всего курса лечения.

Заявляется также способ с вышеописанными признаками, в котором сеансы электростимуляции сегментов спинного мозга (ЭССМ) и чрескожной электростимуляции нервно-мышечного аппарата нижних конечностей чередуют, начиная с ЭССМ, и в общей сложности не превышают 4-5 раз в день.

Заявляется также способ с вышеописанными признаками, в котором дополнительно назначают пероральный прием 2,5 мг баклофена 4 раза в день на протяжении всего курса лечения.

Технический результат заявляемого изобретения

Совокупность установки стимулирующих электродов в местах наиболее близкого расположения большеберцового и малоберцового нервов под кожей конечности и воздействие электрическим током только в проксимальных и дистальных точках нервов обеспечивает возможность минимальным количеством электродов охватить импульсами весь нервно-мышечный комплекс нижних конечностей (мышц бедра и голени). Это позволяет повысить эффективность воздействия на нервно-мышечный аппарат.

Проведение электростимуляции в пределах, указанных в данной заявке, которые были выработаны авторами данного изобретения на основе клинического применения, позволяет блокировать проводимость эфферентных импульсов не только к мышцам от альфа и гамма-мотонейронов, но и афферентных стимулов от гиперактивированных мышечных веретен к гамма- и альфа-нейронам сегментов спинного мозга. Тем самым, обеспечивая разрыв патологического «круга поддержки», который выявляется у всех пациентов при тяжелых спастических и спастико-болевых синдромах [Bittiger H. Basis aspects of inhibitory transmitter amino acids in spasticity and pain // In: Treating Spasticity: Pharmacological Advances, C.D.Mars den (Ed). 1989. P.20-30].

С целью более полноценного воздействия на все патогенетические механизмы спастических и спастико-болевых синдромов к вводимой эпидурально лекарственной смеси клофелина и морфина дополнительно назначают пероральный прием 2,5 мг баклофена 4 раза в день на протяжении всего курса лечения. Агонист ГАМК-β-рецепторов баклофен в сочетании с малыми дозами альфа-2-адрено-миметика клофелина надежно и безопасно контролирует высвобождение возбуждающих нейротрасмиттеров ГАМК-ергической и алренергической систем [Нарышкин А.Г. Экспериментальные и клинические подходы к фармакологическому лечению фантомно-болевого синдрома / Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Ленинград, 1991. 19 с.].

Способ эффективен, доступен, малотравматичен, при использовании не требует больших экономических затрат и в дальнейшем сокращает затраты на лечение спастических и спастико-болевых синдромов.

Медико-клиническая значимость предлагаемого способа заключается в реабилитации наиболее тяжелого контингента больных с травматической болезнью спинного мозга путем обеспечения контроля за чрезмерной спастичностью мышц и болевым синдромом. Объективными показателями нормализации процессов торможения в спинном мозге являются снижение спастического синдрома по шкале Ашворта на 1-2 балла с одновременным купированием болевых ощущений, что подтверждается снижением величины соотношения максимальных показателей амплитуды Н-рефлекса и М-ответа на 5-15%.

По совокупности отличительных признаков заявленный способ позволяет получить новый положительный эффект за счет безопасного и надежного воздействия на все патогенетические механизмы спастических и спастико-болевых синдромов.

Способ лечения спастических и спастико-болевых синдромов у пациентов с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы и заболеваниями спинного мозга осуществляют следующим образом.

Для нейромодулирующего воздействия на сегментарный аппарат спинного мозга подготавливают лекарственную смесь: к 5 мл 0,01%-ного раствора клофелина добавляют 2,5 мг 1%-ного раствора морфина, затем прибавляют изотонический раствор хлорида натрия до общего объема лекарственной смеси в 10 мл.

Открытым либо пункционным путем имплантируют в эпидуральное пространство электроды и катетер, причем электроды располагают выше и ниже поясничного утолщения спинного мозга над его задними столбами, а катетер между ними.

Электроды и катетер устанавливают в условиях операционной под контролем электронно-оптического преобразователя (например, ОЕС 9800 Plus, peг. удостоверение МЗ РФ №2002/713 от 16.09.2002 г.). Иглой типа Тоугли пунктируют эпидуральное пространство на уровне поясничного утолщения спинного мозга на уровне ThXII-LI позвонков. Через просвет иглы вводят катетер из набора для перидуральной анестезии, например, фирмы «B/Braun», Германия. Попадание катетера в эпидуральное пространство спинного мозга контролируют общеизвестными приемами. Уровень расположения катетера определяют с помощью введения в него контрастного водорастворимого препарата (например, «Омнипак 300») и последующей идентификации его на электронно-оптическом преобразователе. Одновременно с введением катетера в эпидуральное пространство спинного мозга устанавливают электроды для электростимуляции, располагая их выше и ниже места введения катетера. С этой целью на уровне LI-LII позвонков пунктируют эпидуральное пространство спинного мозга 2-мя иглами типа Тоугли, которые располагают параллельно на 1 см от линии остистых отростков. Через эти иглы под контролем электронно-оптического преобразователя вводят электроды (например, фирмы «Medtronic», США). Электроды в эпидуральном пространстве располагают параллельно друг другу таким образом, чтобы верхние контактные площадки электродов располагались на уровне ThX-ThXI, а нижние - на уровне LI-LII позвонков.

Для дозированного введения лекарственной смеси могут быть применены дозирующие устройства шприцевых моделей, позволяющих вводить препараты со скоростью от 1 до 20-50 миллилитров в сутки (например, моделей «ТЕ-331», TE-332» и другие фирмы Terumo Europa N.V.», Бельгия). Стерильный шприц объемом в 10 мл заполняют подготовленной лекарственной смесью. Шприц посредством канюли соединяют с эпидуральным катетером, который затем помещают в дозатор. Последний программируют таким образом, чтобы пациент получал 1 мл смеси этих препаратов в сутки.

Электростимуляцию спинного мозга, осуществляют импульсным электрическим током. В качестве генератора импульсного тока может быть применен двухканальный аппарат, выпускаемый фирмой «Medtronic» (США). Внешние концы электродов с помощью кабеля соединяют с разъемами генератора и осуществляют тестовую стимуляцию на операционном столе для подбора оптимальных параметров импульсного тока в каждом конкретном случае (индивидуально), ориентируясь на ощущения больного и показания электромиографа. Обычно длительность импульса колеблется от 0,2 до 0,3 мс, амплитуда от 2 до 20 вольт, частота порядка 100 Гц.

Помимо прямой электростимуляции сегментарного аппарата спинного мозга и введения лекарственной смеси клофелина и морфина, производят чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата нижних конечностей. Для чего на кожу накладывают по одному электроду в проекции большеберцового нерва в подколенной ямке, проекции малоберцового нерва на уровне головки малоберцовой кости, в области голеностопного сустава кзади от медиальной лодыжки и на передней поверхности нижней трети голени у сгиба стопы между сухожилиями длинного разгибателя пальцев и длинного разгибателя большого пальца стопы. Для осуществления чрескожной электростимуляции используют стандартные пластинчатые электроды, имеющиеся в наборе любого стимулятора, позволяющего воспроизводить необходимые параметры импульсного тока (например, аппарат для многоканальной динамической электростимуляции мышц «Миоволна» фирмы ООО «Трима», Россия).

Чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата нижних конечностей осуществляют импульсным электрическим током длительностью 0,2-0,5 мс, частотой 100-200 Гц и амплитудой с напряжением от 10 до 50 вольт, 2 раза в день по 25-30 минут на протяжении всего курса лечения. Абсолютную величину параметров электроимпульсного воздействия на нервно-мышечный аппарат нижних конечностей подбирают индивидуально с помощью электронейромиографического мониторинга на операционном столе. При этом амплитуду и длительность импульса медленно изменяют от ноля до цифр, чтобы избежать максимального моторного ответа мышцы. Сеансы прямой электростимуляции сегментов спинного мозга (ЭССМ) и чрескожной электростимуляции нервно-мышечного аппарата нижних конечностей чередуют, начиная с ЭССМ, и в общей сложности не превышают 4-5 раз в день.

Дополнительно назначают пероральный прием 2,5 мг баклофена 4 раза в день на протяжении всего курса лечения.

Пример.

Больной А., 32 года, поступил в отделение нейрохирургии с диагнозом: «Спастико-болевой синдром нижних конечностей после закрытой травмы шейного отдела позвоночника с компрессионно-оскольчатым переломом С5 позвонка 2-годичной давности; состояние после хирургического вмешательства вентрального корпородеза и фиксации металлической пластиной; верхний парапарез, нижняя спастическая параплегия, с нарушением функции тазовых органов».

Жалобы на спастику в ногах и периодические боли. Болен 2 года. В неврологическом статусе у больного имеется нижняя спастическая параплегия. Уровень спастичности 4 балла по международной шкале измерений. Интенсивность болевого синдрома определяли по визуально-аналоговой шкале и она составляла 4 балла. При электронейромиографии обнаружено возрастание возбудимости сегментарного аппарата соотношение Н-рефлекса и М-ответа 72% (норма 50%).

Проводили лечение по предлагаемому способу. В день установки катетера в эпидуральное пространство спинного мозга была приготовлена лекарственная смесь: к 5 мл 0,01% раствора клофелина добавили 2,5 мл 1% раствора морфина и 2,5 мл изотонического раствора хлорида натрия. Общий объем смеси 10 мл.

Иглами типа Туогли пунктировали эпидуральное пространство спинного мозга на уровне ThX-ThXI, ThXII-LI, LI-LII позвонков, через иглу на уровне LI-LII установили эпидуральный катетер. Электроды для последующей электростимуляции устанавливали при эндолюмбальной пункции на уровне LI-LII позвонков, причем эпидуральное пространство спинного мозга пунктировали 2-мя иглами типа Тоугли, которые располагали параллельно на 1 см от линии остистых отростков. Электроды в эпидуральном пространстве располагали параллельно друг другу таким образом, чтобы верхние контактные площадки электродов были размещены на уровне ThX-ThXI, а нижние - на уровне LI-LII позвонков.

Эпидуральный катетер соединили с канюлей дозатора, а электроды с электростимулятором. Режим работы дозатора установили таким образом, чтобы при скорости введения 1 мл/сут больной получал 2,5 мл морфина и 50 мкг клофелина. Больному проводили курс электростимуляции спинного мозга, длительность импульса 0,2 мс, частота 100 Гц, амплитуда тока напряжением в 15 В индивидуально по ощущениям, 2 раза по 50 минут.

Поочередно с электростимуляцией спинного мозга осуществляли чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата конечностей импульсным током длительностью 0,5 мс, частотой 200 Гц и амплитудой с напряжением 45 вольт 2 раза в день по 30 минут на протяжении всего курса лечения.

При контрольной ЭНМГ на 10 сутки после проведенного лечения по разработанному способу соотношения Н-рефлекса и М-ответа 56%, клинически наблюдали снижение чрезмерной спастичности мышц и боли до 2-х баллов.

К моменту выписки из стационара больной свободно сидит и передвигается в кресле-коляске, хорошо стоит у кровати. Дальнейшие реабилитационные мероприятия проводили в специализированном санатории для спинальных больных под прикрытием перорального приема 2,5 мг баклофена и 0,02 мг клофелина 4 раза в день на протяжении всего курса реабилитации.

1. Способ лечения спастических и спастико-болевых синдромов у пациентов с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы и заболеваниями спинного мозга, включающий дозированное введение лекарственной смеси клофелина и морфина в эпидуральное пространство на уровне поясничного утолщения спинного мозга, установку электродов в эпидуральное пространство выше и ниже поясничного утолщения спинного мозга и осуществление электростимуляции спинного мозга импульсным электрическим током, отличающийся тем, что дополнительно проводят чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата нижних конечностей, для чего на кожу накладывают по одному электроду: в проекции большеберцового нерва в подколенной ямке, в проекции малоберцового нерва на уровне головки малоберцовой кости, в области голеностопного сустава кзади от медиальной лодыжки, на передней поверхности нижней трети голени у сгиба стопы между сухожилиями длинного разгибателя пальцев и длинного разгибателя большого пальца, при этом сеансы электростимуляции сегментов спинного мозга (ЭССМ) и чрескожной электростимуляции нервно-мышечного аппарата нижних конечностей чередуют, начиная с ЭССМ, и в общей сложности не превышают 4-5 раз в день.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что чрескожную электростимуляцию нервно-мышечного аппарата нижних конечностей осуществляют импульсным током длительностью 0,2-0,5 мс, частотой 100-200 Гц и амплитудой с напряжением от 10 до 50 В, 2 раза в день, по 25-30 мин на протяжении всего курса лечения.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что дополнительно назначают пероральный прием 2,5 мг баклофена 4 раза в день на протяжении всего курса лечения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-4-(хинолин-8-ил(1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-илиден)метил)бензамиду, его фармацевтически приемлемой соли и/или их смеси, а также к его применению в фармацевтической композиции, способе лечения для применения в лечении боли, тревоги, депрессии, тревожной депрессии или болезни Паркинсона.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.
Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, неврологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к психотерапии, рефлексотерапии, физиотерапии. .

Изобретение относится к медицине, а именно - к неврологии, физиотерапии. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к физиотерапии. .
Изобретение относится к медицине, а именно - к оториноларингологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, неврологии, кардиологии. .

Изобретение относится к медицине, а также к физиологии движений и электрофизиологии. .

Изобретение относится к 4-гидроксибензоморфанам формулы (I), в которой А выбран из -C(=O)NH2 и -C(=S)NH 2; R2 и R2a оба представляют собой атом водорода; R3 выбран из атома водорода, С 3-С4циклоалкила, алкенила, арила и тетрагидрофуранила; R4 выбран из атома водорода, гидрокси и низшей алкоксигруппы; R11 представляет собой атом водорода; R12 выбран из атома водорода, гидрокси и низшей алкоксигруппы; или радикалы R11 и R12 вместе образуют карбонильный или винильный заместитель; пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь.
Наверх