Способ кристаллизации гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола

Изобретение относится к способу высокоэффективного получения кристаллов гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола, который включает следующие стадии: (1) растворения 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола в смешанном растворителе, содержащем растворитель, в котором соединение в форме его гидрохлорида имеет высокую растворимость, и растворитель, в котором гидрохлорид меньше растворим, для того, чтобы, таким образом, получить раствор 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола; (2) добавления хлористоводородной кислоты к полученному раствору при перемешивании для того, чтобы, таким образом, кристаллизовать гидрохлорид 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.

 

Предшествующий уровень техники

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола (далее в настоящем описании именуемый «соединением по настоящему изобретению») представляет собой соединение, имеющее структуру замещенного диарилсульфида и оказывающее превосходное иммуносупрессивное действие, и сообщалось, что соединение по настоящему изобретению эффективно для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как хронический ревматоидный артрит (см. Патентный документ 1).

В Патентном документе 1 описан способ кристаллизации соединения по настоящему изобретению, который включает стадию кристаллизации соединения посредством добавления раствора этилацетата хлористоводородной кислоты к раствору соединения в метаноле (см. пример 36). Кроме того, в Патентном документе 2 описан способ кристаллизации соединения по настоящему изобретению, который включает стадии добавления 6 моль/л хлористоводородной кислоты к раствору соединения по настоящему изобретению в этиловом спирте и затем добавления этилацетата к полученному раствору (см. пример 4). Эти способы представляют собой способы, при которых хлористоводородная кислота растворяется в этилацетате и затем полученный раствор хлористоводородной кислоты добавляется к раствору соединения по настоящему изобретению в спирте; или хлористоводородная кислота добавляется к спиртовому раствору соединения по настоящему изобретению и затем этилацетат добавляется к полученной смеси.

Патентный документ 1: WO 03/029205, описание;

Патентный документ 2: WO 06/041019, описание.

Описание изобретения

Проблемы, которые предстоит решить изобретению

Способы кристаллизации, описанные в этих обычных методиках, имеют недостаток, заключающийся в том, что подобные волокнам кристаллы немедленно выпадают в осадок из раствора одновременно с добавлением хлористоводородной кислоты и что подобные волокнам кристаллы подвергаются быстрой и плотной агломерации, и они, таким образом, превращаются в крупные кристаллические зерна или массы. При этом подобные волокнам кристаллы являются крайне плотными до такой степени, что систему кристаллизации вообще невозможно перемешать при попытке сделать это. По этой причине возникают различные проблемы, так что полученные кристаллы могут быть удалены из устройства кристаллизации с большим трудом и, соответственно, снижается эффективность фильтрации кристаллов. Кроме того, кристаллы агломерируются до такой степени, что полученные агломерированные кристаллические массы не содержат никакого свободного пространства и поэтому это, в свою очередь, приводит к другим недостаткам, таким как примеси, потому что используемый растворитель захватывается внутрь кристаллов, и остающиеся примеси наверняка снижают частоту полученного кристаллического продукта. В связи с этим вполне очевидно, что кристаллические массы могут быть превращены в мелкие кристаллические зерна посредством пульверизации масс. Однако этот способ создавал бы дополнительные проблемы, так как потребовал бы дополнительной стадии пульверизации кристаллических масс, то есть это, соответственно, потребовало бы использования дополнительных стадий, сопровождающихся стадией пульверизации, и эффективность получения кристаллов в значительной степени снизилась бы при их промышленном получении.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов, который обеспечивает возможность получения кристаллов соединения в форме кристаллических частиц, имеющих маленький и относительно однородный размер частиц, посредством кристаллизации, и который в результате обеспечивает возможность высокоэффективного получения его кристаллов, имеющих низкое содержание примесей.

Средства для решения проблем

Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения указанных выше проблем и обнаружили, что соединение по настоящему изобретению неожиданно может кристаллизоваться без сопровождающего отверждения гидрохлорида соединения после кристаллизации, если изменяется порядок добавления хлористоводородной кислоты, и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу кристаллизации гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола, который включает стадии:

(1) растворение 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола в смешанном растворителе, содержащем растворитель, в котором соединение в форме его гидрохлорида имеет высокую растворимость, и растворитель, в котором гидрохлорид меньше растворим, для того чтобы, таким образом, получить раствор 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола; и затем

(2) добавление хлористоводородной кислоты к указанному выше раствору при перемешивании для того, чтобы, таким образом, кристаллизовать гидрохлорид 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола.

Наилучший способ осуществления изобретения

Теперь настоящее изобретение будет более детально описано ниже.

Соединение по настоящему изобретению представляет собой 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиол, представленный следующей химической формулой. Это соединение было уже известно, и оно проявляет превосходный иммуносуппрессивный эффект и было признано эффективным для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как хронический ревматоидный артрит.

Химическая формула 1

В способе по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению сначала растворяется в смешанном растворителе. Смешанный растворитель включает растворитель, в котором соединение по настоящему изобретению в форме его гидрохлорида имеет высокую растворимость (эффективный растворитель), и растворитель, в котором соединение в форме его гидрохлорида меньше растворимо (слабый растворитель). Эффективный растворитель включает гидрофильный органический растворитель, и конкретные примеры его, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают метанол, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутанол, трет-бутанол, ацетонитрил и пропионитрил. С другой стороны, примерами слабых растворителей, подходящих для использования в настоящем изобретении, являются вода, этилформиат, пропилацетат, этилпропионат, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир и простой диметиловый эфир этиленгликоля.

Подходящее для использования количество смешанного растворителя может, например, превышать не меньше чем в 20 раз массу соединения по настоящему изобретению, а предпочтительно в 20-50 раз превышать его массу.

Особенно подходящими для использования в смешанном растворителе являются, например, этанол и изопропиловый спирт в качестве эффективного растворителя; и этилацетат, вода и простой изопропиловый эфир в качестве слабого растворителя.

Например, подходящее отношение эффективного растворителя к слабому растворителю при смешивании (отношение эффективный растворитель/слабый растворитель по массе) находится в диапазоне, например, от 1/4 до 1/1, а предпочтительно от 1/2 до 2/3. Например, в случае метанола/этилацетата диапазон составляет от 1/4 до 1/1, а предпочтительно от 1/2 до 2/3. Например, отношение, в частности, составляет предпочтительно 2/3.

На стадии (1) способа в соответствии с настоящим изобретением соединение по настоящему изобретению растворяется в эффективном растворителе при нагревании, затем к полученному раствору добавляется слабый растворитель с последующим началом перемешивания смеси.

Соединение по настоящему изобретению может подходящим образом растворяться в смешанном растворителе при температуре в диапазоне от 50 до 90°С, а предпочтительно - от 60 до 70°С.

При растворении соединения по настоящему изобретению в таком смешанном растворителе предпочтительно перемешивать смешанный растворитель с использованием ротора (или мешалки) или вращающейся лопатки. Однако для перемешивания смешанного растворителя, используемого в настоящем изобретении, может также применяться способ встряхивания и способ перемешивания путем применения ультразвука. При перемешивании смешанного растворителя с использованием мешалки или вращающейся лопатки скорость перемешивания может быть любой, которую можно использовать при обычном процессе кристаллизации, но она предпочтительно составляет не меньше чем 50 м/мин, предпочтительнее не меньше чем 100 м/мин, при выражении в виде скорости вращения концевой части лопатки мешалки. Применение такой высокоскоростной операции перемешивания обеспечит образование более мелких кристаллов в виде частиц.

На стадии (2) хлористоводородная кислота добавляется к раствору соединения по настоящему изобретению в смешанном растворителе при нагревании и в условиях перемешивания. Таким образом, соединение по настоящему изобретению в форме его гидрохлорида инициирует кристаллизацию.

Температура, требуемая для указанной выше операции нагревания, может устанавливаться произвольно на уровне, подходящем для поддержания гидрохлорида соединения по настоящему изобретению в его растворенном состоянии, но предпочтительно, чтобы температура была установлена на уровне предпочтительно в диапазоне от 50 до 90°С, а предпочтительнее от 60 до 70°С. Операция перемешивания может быть такой же, как операция, обсужденная в связи со стадией (1). В частности, если температура снижается до уровня не более чем примерно 60°С, то соединение по настоящему изобретению активно превращается в его кристаллы.

Кроме того, концентрация хлористоводородной кислоты, используемой в настоящем способе, может быть любой, пока она может быть достаточной для превращения соединения по настоящему изобретению в его гидрохлорид, но возможно, чтобы ее концентрация находилась в диапазоне от 1 до 12 моль/л, и она, кроме того, предпочтительно находилась в диапазоне от 3 до 6 моль/л.

Кроме того, способ по настоящему изобретению может включать в качестве стадии (3) стадию охлаждения при перемешивании раствора, полученного на стадии (2). Температура охлаждения может произвольно устанавливаться на уровень, достаточный для активного осаждения гидрохлорида соединения по настоящему изобретению. Температура охлаждения может быть в диапазоне, например, от 0 до 30°С, а предпочтительно от 5 до 25°С.

Полученные таким образом кристаллы отфильтровываются от системы кристаллизации, затем промываются и, наконец, сушатся.

Условия операции перемешивания на указанной выше возможной стадии (3) и температура охлаждения, использованная на ней, такие же, как описанные выше в связи со стадией (2).

На указанной выше стадии промывания может быть произвольно выбран и применяться любой целесообразный растворитель, но предпочтительно на этой стадии используется смешанный растворитель, включающий эффективный растворитель и слабый растворитель, и конкретным его примером, предпочтительно используемым в настоящем изобретении, является смешанный растворитель, включающий этилацетат и этанол.

Соединение 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиол, используемое в настоящем изобретении, может быть получено в соответствии со способом, описанным в патентном документе 1 или 2.

Кроме того, полученные кристаллы гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола могут быть включены в состав фармацевтического препарата добавлением любого эксципиента, раскрытого в WO 20907/043433, к кристаллам в соответствии со способом, также раскрытым в указанном документе.

Примеры

Теперь настоящее изобретение будет описано более детально со ссылкой на следующие примеры или подобные им, но настоящее изобретение совсем не ограничивается этими и аналогичными конкретными примерами.

Пример 1

6,00 г 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола растворяли в этаноле (чистота: 99,5%; 42,0 мл) при нагревании (температура растворения: 43°С) и затем к полученному раствору добавляли 108 мл этилацетата.

В указанный выше раствор вводили 6 моль/л хлористоводородной кислоты (2,48 мл) при внутренней температуре в диапазоне от 60 до 70°С при нагревании раствора и перемешивании со скоростью перемещения конечной части лопатки мешалки 157 м/мин (перемешивающая лопатка: 10 см; число вращений 500 об/мин). После подтверждения осаждения кристаллов (температура осаждения кристаллов 63°С) систему кристаллизации перемешивали при внутренней температуре в диапазоне от 60 до 70°С в течение 10 мин. Затем систему кристаллизации охлаждали и перемешивали при внутренней температуре не выше чем 25°С в течение 30 мин. После отделения фильтрованием осажденных кристаллов кристаллы, извлеченные посредством фильтрации, промывали 36,0 мл предварительно приготовленного смешанного растворителя этанола (99,5%)/этилацетата (отношение смешивания: 1:1) и жидкость в последующем удаляли. Полученные кристаллы сушили под пониженным давлением при заданной температуре 60°С для получения, таким образом, 5,49 г (выход: 84,6%) гидрохлорида соединения по настоящему изобретению.

В примере 1 кристаллы отделяли от системы кристаллизации в течение операции перемешивания в форме мелких частиц, по сравнению с кристаллами, полученными в соответствии со сравнительным примером 1, как будет детально описано ниже. Фиг.1 представляет собой электронную микрофотографию, показывающую тонкую структуру кристаллов, полученных в примере 1, а фиг.2 представляет собой фотографию, показывающую осажденное состояние кристаллов, полученных посредством кристаллизации. Таким образом, в соответствии с примером 1 настоящего изобретения мелкие кристаллы, имеющие внутри них свободные пространства, могут быть получены растворением соединения по настоящему изобретению в смешанном растворителе, содержащем эффективный растворитель и слабый растворитель, и, наконец, добавлением хлористоводородной кислоты, и соединение по настоящему изобретению (в форме его гидрохлорида) кристаллизуется в форме более мелких частиц. Соответственно, в отличие от обычных методик, в настоящем изобретении никогда не требуется применение какой-либо пульверизационной обработки для получения с высокой эффективностью желательного продукта. Кроме того, полученные кристаллы имеют высокую чистоту, поскольку они получены в форме мелких частиц.

Сравнительный пример 1 (Способ, описанный в патентном документе 2)

К 95,0 мл этанола добавляли 19,0 г (42,8 ммоль) 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола и затем полученную смесь перемешивали при нагревании при наружной температуре в диапазоне от 50 до 60°С для растворения, таким образом, соединения в растворителе. Раствор отфильтровывали, пока он был еще горячим, и осадок промывали 38,0 мл этанола. Полученный фильтрат перемешивали при нагревании и к фильтрату одномоментно добавляли смешанный растворитель, содержащий 3,92 мл (47,1 ммоль) хлористоводородной кислоты и 3,92 мл очищенной воды при внутренней температуре 60 до 70°С. После осаждения кристаллов систему кристаллизации перемешивали в течение 5 мин, затем к ней добавляли 266 мл этилацетата и смесь затем перемешивали при внутренней температуре в диапазоне от 50 до 60°С в течение 10 мин. Систему охлаждали при перемешивании и далее перемешивали при внутренней температуре не выше чем 25°С в течение 30 мин. Осажденные таким образом кристаллы отфильтровывали и промывали смешанной жидкостью, содержащей 28,5 мл этанола и 28,5 мл этилацетата. Полученные кристаллы сушили при продувании через него воздуха в течение 30 мин (влажные кристаллы разрушали и истирали в порошок перед стадией сушки посредством продувки воздухом), и затем сушку посредством продувки воздухом продолжали при 60°С в течение 20 ч для получения, таким образом, белого порошка и белых масс. Полученный продукт пульверизировали с использованием ступки и пестика для получения, таким образом, 19,3 г (40,1 ммоль порошка, выход: 94%) гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола в виде белых порошкообразных кристаллов.

В сравнительном примере 1 хлористоводородная кислота не добавляется после растворения соединения по настоящему изобретению в смешанном растворителе, содержащем эффективный растворитель и слабый растворитель, но хлористоводородная кислота добавляется после того, как соединение по настоящему изобретению растворяется в этаноле в качестве эффективного растворителя, и затем к полученной смеси добавляется этилацетат в качестве слабого растворителя. По этой причине гидрохлорид соединения быстро подвергается кристаллизации, и его кристаллы, таким образом, случаются в форме плотных масс. Фиг.3 представляет собой электронную микрофотографию, показывающую тонкую структуру кристаллов, полученных в сравнительном примере 1, и фиг.4 представляет собой фотографию, показывающую кристаллические формы кристаллов, полученных посредством кристаллизации. Данные, показанные на фиг.3, ясно указывают на то, что способ кристаллизации, описанный в сравнительном примере 1, обеспечивает получение волокнистых кристаллов, которые внутри не имеют никакого свободного пространства и которые находятся в плотно агломерированном состоянии. Кроме того, кристаллы, полученные в сравнительном примере 1, находятся в объединенной массе, как видно на фиг.4.

Таким образом, при использовании способа кристаллизации сравнительного примера 1 возникают различные проблемы, такие как очень трудное удаление полученных кристаллов из кристаллизационного реактора, а также то, что при получении кристаллического продукта в промышленном масштабе способ, кроме того, требует применения стадии пульверизации и что в кристаллах все же остаются примеси, такие как растворители. Соответственно, данный способ имеет недостатки и не может обеспечить получение продукта, имеющего высокую чистоту.

Промышленная применимость

Как детально обсуждено выше, настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает возможность эффективного получения высоко чистых и мелких кристаллов гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола.

Краткое объяснение чертежей

Фиг.1 представляет собой электронную микрофотографию, показывающую тонкую структуру кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.2 представляет собой фотографию, показывающую состояние кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.3 представляет собой электронную микрофотографию, показывающую тонкую структуру кристаллов, полученных в сравнительном примере 1.

Фиг.4 представляет собой фотографию, показывающую состояние кристаллов, полученных в сравнительном примере 1.

1. Способ кристаллизации гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола, включающий стадии:
(1) растворения 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола в смешанном растворителе, содержащем растворитель, в котором соединение в форме его гидрохлорида имеет высокую растворимость, и растворитель, в котором гидрохлорид меньше растворим, для того, чтобы, таким образом, получить раствор 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола; и затем
(2) добавления хлористоводородной кислоты к указанному выше раствору при перемешивании для того, чтобы, таким образом, кристаллизовать гидрохлорид 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию (3), стадию охлаждения указанного раствора, полученного на стадии (2), при перемешивании.

3. Способ по п.1 или 2, где растворитель, в котором гидрохлорид соединения высоко растворим, выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропилового спирта, изопропилового спирта, бутанола, трет-бутанола, ацетонитрила и пропионитрила.

4. Способ по п.1 или 2, где растворитель, в котором гидрохлорид соединения меньше растворим, выбран из группы, состоящей из воды, этилформиата, этилацетата, пропилацетата, этилпропионата, простого диэтилового эфира, простого диизопропилового эфира и простого диметилового эфира этиленгликоля.

5. Способ по п.1 или 2, где количество смешанного растворителя не меньше чем в 20 раз превышает массу указанного 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола.

6. Способ по п.5, где количество смешанного растворителя в 20-50 раз превышает массу указанного 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола.

7. Способ по п.1 или 2, где растворитель, в котором высоко растворим гидрохлорид соединения, представляет собой этанол, а растворитель, в котором гидрохлорид соединения меньше растворим, представляет собой этилацетат.

8. Способ по п.7, где отношение смешивания этанола к этилацетату (этанол/этилацетату) составляет 2/3.

9. Способ по п.1 или 2, где на стадии (3) кристаллизация проводится при перемешивании раствора при скорости концевой части не меньше чем 50 м/мин.

10. Способ по п.1 или 2, где охлаждение на стадии (3) проводится при температуре в диапазоне от 0 до 30°С.

11. Способ получения композиции для лечении аутоиммунного заболевания, включающий введение гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола, включающий стадии:
(1) получение кристаллов гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола в соответствии со способом по п.1; и
(2) добавление фармацевтически приемлемого эксципиента к кристаллам, полученным на указанной выше стадии (1).