Кристаллические формы аналогов рапамицина

Изобретение относится к композиции аналога рапамицина для иммуномодуляции и антипролиферации, которая включает кристаллическую форму аналога рапамицина, имеющего, по меньшей мере, одну из следующих структур:

и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, описывается способ получения кристаллической формы аналога рапамицина. Технический результат: описана новая форма рапамицина, которую можно использовать при терапевтическом лечении. 2 н. и 36 з.п.ф-лы, 30 прим., 11 табл., 21 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Композиция аналога рапамицина для иммуномодуляции и антипролиферации, содержащая эффективное количество кристаллической формы аналога рапамицина, имеющего, по меньшей мере, одну из следующих структур:

,

и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Композиция по п.1, где аналог рапамицина имеет структуру формулы 1, который представляет собой при необходимости соль, производное или их комбинацию:

3. Композиция по п.1, где аналог рапамицина имеет структуру формулы 2:

4. Композиция по п.1, где аналог рапамицина имеет формулу 3:

5. Композиция по п.1, в которой кристаллическое вещество представляет собой сольват.

6. Композиция по п.5, в которой сольват аналога рапамицина выбирают из группы, состоящей из сольвата с ацетоном, этилацетатом, метанолом, этанолом, н-пропанолом, изопропанолом, изобутанолом, трет-бутанолом, 2-бутанолом, ацетонитрилом, тетрагидрофураном, изобутилацетатом, н-бутилацетатом, этилформиатом, н-пропилацетатом, изопропилацетатом, метилэтилкетоном, толуолом, N,N-диметилформамидом, анизолом, метилизопропилкетоном, нитрометаном, пропионитрилом, 2-бутаноном (т.е., метилэтилкетоном или МЕК), 1,2-диметоксиэтаном и их любого сочетания.

7. Композиция по п.1, в которой кристаллическое вещество представляет собой десольват.

8. Композиция по п.7, в которой кристаллическое вещество представляет собой десольват органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из ацетона, этилацетата, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, изобутанола, трет-бутанола, 2-бутанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, изобутилацетата, н-бутилацетата, этилформиата, н-пропилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона, толуола, N,N-диметилформамида, анизола, метилизопропилкетона, нитрометана, пропионитрила, 2-бутанона (т.е. метилэтилкетона или МЕК), 1,2-диметоксиэтана и их любого сочетания.

9. Способ получения кристаллической формы аналога рапамицина, включающий
объединение аналога рапамицина с, по меньшей мере, одной органической средой, в которой аналог рапамицина способен кристаллизоваться, для образования смеси; где органическая среда состоит из, по меньшей мере, одного полярного растворителя и необязательно содержит, по меньшей мере, один антирастворитель; и
инкубацию смеси, пока аналог рапамицина кристаллизуется; и
извлечение кристаллического аналога рапамицина из органической среды, причем аналог рапамицина имеет, по меньшей мере, одну из следующих структур:

10. Способ по п.9, в котором дополнительно указанная органическая среда состоит из, по меньшей мере, одного органического растворителя для образования смеси;
вызывают растворение аналога рапамицина в органическом растворителе;
и
растворитель инкубируют, пока аналог рапамицина кристаллизуется.

11. Способ по п.10, дополнительно включающий
объединение, по меньшей мере, одного антирастворителя с аналогом рапамицина и растворителем для образования двухфазной смеси; и
инкубацию двухфазной смеси для того, чтобы вызвать расслоение фаз жидкость-жидкость, причем большая часть аналога рапамицина находится в растворителе и меньшая часть аналога рапамицина находится в антирастворителе.

12. Способ по п.11, дополнительно включающий отделение органического растворителя от антирастворителя.

13. Способ по п.10, в котором органический растворитель включает, по меньшей мере, один растворитель из числа ацетона, этилацетата, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, изобутанола, трет-бутанола, 2-бутанола, ацетонитрила, тетрагидро-фурана, изобутилацетата, н-бутилацетата, этилформиата, н-пропилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона, толуола, N,N-диметилформамида, анизола, метилизопропилкетона, нитрометана, пропионитрила, 2-бутанона, 1,2-диметоксиэтана или их любого сочетания.

14. Способ по п.11, в котором антирастворитель включает, по меньшей мере, один антирастворитель из числа циклогексана, гептана, гексана, н-октана, изооктана, метилциклогексана или их любого сочетания.

15. Способ по п.9, в котором инкубацию проводят при температуре от примерно -10°С до примерно 10°С.

16. Способ по п.9, дополнительно включающий образование взвеси кристаллического аналога рапамицина.

17. Способ по п.9, дополнительно включающий перемешивание указанной смеси, пока аналог рапамицина кристаллизуется.

18. Способ по п.9, дополнительно включающий насыщение смеси.

19. Способ по п.9, в котором аналог рапамицина, объединенный с органической средой, представляет собой кристаллическую форму.

20. Способ по п.9, дополнительно включающий объединение смеси со второй органической средой, и в котором инкубируемая смесь включает, вторую органическую среду.

21. Способ по п.9, в котором аналог рапамицина, объединенный с органической средой, находится в аморфной форме.

22. Способ по п.9, в котором органическая среда представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, приемлемый для получения композиции фармацевтической квалификации.

23. Способ по п.9, дополнительно включающий характеризацию кристаллического аналога рапамицина как имеющего порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей с пиком при примерно 5,2, 10,5, 13,3, 15,8, 16,5 и/или 19,1.

24. Способ по п.23, где порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей, по существу, имеет вид, показанный на фигуре 14А.

25. Способ по п.9, дополнительно включающий характеризацию кристаллического аналога рапамицина как имеющего порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей с пиком при примерно 5,4, 10,8, 11,8, 16,9 и/или 17,9.

26. Способ по п.25, где порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей, по существу, имеет вид, показанный на фигуре 16.

27. Способ по п.9, дополнительно включающий характеризацию кристаллического аналога рапамицина как имеющего порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей с пиком при примерно 5,1, 10,2, 16,3, 17,1, 19,2, 20,1 и/или 20,5.

28. Способ по п.27, где порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей, по существу, имеет вид, показанный на фигуре 15А.

29. Способ по п.9, дополнительно включающий характеризацию кристаллического аналога рапамицина как имеющего порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей с пиком при примерно 5,3, 7,2, 10,5, 15,8, 16,6, 19,1 и/или 21,2.

30. Способ по п.29, где порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей, по существу, имеет вид, показанный на фигуре 12А.

31. Способ по п.9, дополнительно включающий характеризацию кристаллического аналога рапамицина как имеющего порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей с пиком при примерно 5,2, 10,5, 10,8, 15,7, 16,5 и/или 19,0.

32. Способ по п.31, где порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей, по существу, имеет вид, показанный на фигуре 17А.

33. Способ по п.9, дополнительно включающий характеризацию кристаллического аналога рапамицина как имеющего порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей с пиком при примерно 5,8, 9,6, 11,7, 13,6, 15,9, 17,4, 20,6 и/или 23,5.

34. Способ по п.33, где порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей, по существу, имеет вид, показанный на фигуре 18А.

35. Способ по п.9, дополнительно включающий характеризацию кристаллического аналога рапамицина как имеющего порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей с пиком при примерно 5,3, 10,5, 13,3, 15,8 и/или 16,6.

36. Способ по п.9, где аналог рапамицина имеет структурную формулу 1:

37. Способ по п.9, где аналог рапамицина имеет структурную формулу 2:

38. Способ по п.9, где аналог рапамицина имеет структурную формулу 3: