Аминопропилиденовое производное

Настоящее изобретение относится к аминопропилиденовому производному, представленному формулой (I)

, где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой водород или заместитель, выбранный из следующих (а)-(с), при условии, что случай, когда оба представляют собой водород, исключается: (а) карбонил, замещенный гидрокси, алкокси или гидроксиалкиламино, (b) карбонилалкил, замещенный гидрокси или алкокси, и (с) акриловая кислота, включая ее алкиловый эфир, R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой водород, алкил, который может быть замещен фенилом, или циклоалкил, или R₃ и R₄, которые вместе образуют гетероциклическое кольцо с атомом азота, связанным с ними, представляют собой пирролидино, пиперидино, который может быть замещен оксо или пиперидино, пиперазинил, замещенный алкилом или фенилом, морфолино или тиоморфолино, А означает оксо или отсутствует, В представляет собой углерод или кислород, один из X и Y представляет собой углерод, а другой представляет собой серу, часть, представленная прерывистой линией, представляет собой простую связь или двойную связь, и волнистая линия представляет собой цис-форму и/или трансформу. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистическим действием в отношении гистаминового рецептора, на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения бронхиальной астмы, аллергического ринита, поллиноза, аллергической сыпи и атопического дерматита. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 12 табл., 58 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к аминопропилиденовому производному или его соли, или гидрату, которые являются фармацевтически приемлемыми, которые являются полезными в качестве фармацевтических композиций, в частности, активных ингредиентов, таких как антигистаминные средства.

Предпосылки изобретения

Гистамины являются репрезентативными химическими медиаторами, которые индуцируют аллергические реакции, и гистамины выделяются из клеток, таких как тучные клетки и базофилы, когда вещества, которые вызывают аллергию, поступают в организм. Высвободившиеся гистамины связываются с белком гистаминового рецептора типа 1 (H1 рецептор), проявляя фармакологические действия, такие как гипотензия, сосудистая гиперпроницаемость, сокращение гладких мышц, вазодилатация или гиперсекреция желез, и вовлечены в проявление аллергических реакций и воспалений. Как описано выше, гистамины связаны с различными заболеваниями человека, и аллергические заболевания и воспаления можно предотвратить или вылечить, контролируя их действия. Средства для контроля высвобождения гистаминов и средства для ингибирования связывания гистаминов с рецепторами (антигистаминные средства) являются коммерчески доступными в большом количестве, и такие средства используют при заболеваниях, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, сенная лихорадка, крапивница и атопический дерматит.

Однако антигистаминные средства, как это общеизвестно, демонстрируют некоторые нежелательные побочные эффекты, такие как седативное действие, сонливость, головокружение и недомогание, основанные на действиях на центральную нервную систему; и сухость во рту, сухость слизистой оболочки и ухудшение зрения, основанные на антихолинергических действиях; поэтому существуют ограничения их применения, такие как запрет приема антигистаминов перед тем, как сесть за руль автомобиля, что, в свою очередь, вызывает неудобства применения таких средств. По этим причинам антигистаминные средства, которые не имеют таких проблем и обладают отличными эффектами, имеют спрос как у пациентов, так и со стороны медицинских учреждений. Авторами настоящего изобретения было обнаружено аминопропилиденовое производное по настоящему изобретению, обладающее меньшими побочными эффектами на центральную нервную систему и сильным антигистаминным действием.

Что касается аминопропилиденовых производных, содержащих тиабензоазуленовый скелет, непатентная публикация 1 раскрывает соединения, содержащие тиофеновое кольцо или бензольное кольцо, замещенное галогеном, метокси или диметиламиносульфонильной группой. Однако эта публикация только описывает, что эти соединения синтезируют, и конкретно не указывает, что эти соединения обладают фармакологическими действиями, такими как антигистаминные действия.

Публикации, известные из уровня техники

Непатентная публикация(и)

Непатентная публикация 1: Helvetica Chimica Acta, 49, No. 26, (1966), 214-234 (см. стр. 220-221, таблица 3).

Краткое описание изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, которая обладает меньшими побочными действиями на центральную нервную систему, такими как сонливость, и отличным действием, в частности, полезного соединения в качестве активного ингредиента, такого как антигистамин.

Средства решения задач

В результате всесторонних исследований антигистаминовых соединений, имеющих характеристики, указанные выше, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что аминопропилиденовое производное, представленное структурной формулой (I), показанной ниже, представляет собой соединение, полезное в качестве лекарственного средства, которое обладает отличным антигистаминовым действием и уменьшает побочные эффекты на центральную нервную систему, такие как сонливость. Таким образом, было создано настоящее изобретение.

Эффекты настоящего изобретения

Аминопропилиденовое производное по настоящему изобретению обладает отличным антагонистическим действием в отношении гистаминовых рецепторов и демонстрирует низкий перенос в головной мозг даже в тесте связывания с церебральными рецепторами, где мышам перорально вводили соединение, и, следовательно, демонстрирует эффект уменьшения побочных эффектов на центральную нервную систему, таких как сонливость. Поэтому аминопропилиденовое производное обладает свойствами, желательными для активных ингредиентов фармацевтических композиций, таких как антигистаминные средства, и является чрезвычайно полезным.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к аминопропилиденовому производному или его соли, или гидрату, которые являются фармацевтически приемлемыми и являются полезными в качестве лекарственного средства, такого как антигистаминные средства, где аминопропилиденовое производное представлено следующей общей формулой (I):

где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой водород или заместитель, выбранный из следующих (a)-(c), при условии, что случай, когда оба представляют собой водород, исключается:

(a) карбонил, замещенный гидрокси, алкокси, гидроксиалкиламино,

(b) карбонилалкил, замещенный гидрокси или алкокси, и

(c) акриловая кислота, включая ее алкиловый эфир,

R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой водород, алкил, который может быть замещен фенилом, или циклоалкил, или

R₃ и R₄, которые вместе образуют гетероциклическое кольцо с атомом азота, связанным с ними, представляют собой пирролидино, пиперидино, который может быть замещен оксо или пиперидино, пиперазинил, замещенный алкилом или фенилом, морфолино или тиоморфолино,

A означает незамещенный или оксо, В представляет собой углерод или кислород, один из X и Y представляет собой углерод, а другой представляет собой серу, часть, представленная прерывистой линией, представляет собой простую связь или двойную связь, и волнистая линия представляет собой цис-форму и/или транс-форму.

В представленной выше общей формуле (I) алкил (включая "алкил" в описанных выше заместителях, таких как карбонилалкил, алкиловый эфир акриловой кислоты, гидроксиалкиламино или алкилпиперазинил) представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и такая алкильная группа предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, фтор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил или подобные.

Алкокси представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксигруппа предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, фтор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси или подобные.

Циклоалкил представляет собой циклический алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром, йод или подобные.

Из соединений по настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются следующие.

Гидрохлорид этил (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилата [Соединение 1]

Гидрохлорид этил (E,Z)-4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоксилата [Соединение 3]

(E,Z)-4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоновая кислота [Соединение 4]

Гидрохлорид (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [Соединение 5]

Гидрохлорид этил (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилата [Соединение 6]

(E,Z)-3-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловая кислота [Соединение 7]

(E,Z)-4-(3-Диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-карбоновая кислота [Соединение 8]

(2-Гидроксиэтил)амид (E,Z)-4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид [Соединение 9]

(E,Z)-3-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловая кислота [Соединение 11]

(2-Гидроксиэтил)амид (E)-4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-карбоновой кислоты [Соединение 12]

Гидрохлорид этил (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]акрилата [Соединение 13]

(E,Z)-3-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]акриловая кислота [Соединение 14]

(E)-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота [Соединение 15]

(Z)-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота [Соединение 16]

Гидрохлорид (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [Соединение 17]

Гидрохлорид (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [Соединение 18]

(E)-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 19]

(Z)-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 20]

Гидрохлорид этил (E,Z)-2-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]-2-метилпропионата [Соединение 21]

(E,Z)-2-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]-2-метилпропионовая кислота [Соединение 22]

(E,Z)-2-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионовая кислота [Соединение 23]

Гидрохлорид этил (E₎Z)-2-[4-(3-диметиламинопропилиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионата [Соединение 24]

(E)-{2-Метил-2-[4-(3-метиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]}пропионовая кислота [Соединение 25]

(E)-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 26]

(Z)-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 27]

(Z)-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 28]

(E)-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 29]

(E)-[4-(3-Этилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 30]

(Z)-[4-(3-Этилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 31]

(E)-{4-[3-(Морфолин-4-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 32]

(Z)-{4-[3-(Морфолин-4-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 33]

(E)-{4-[3-(Пиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 34]

(Z)-{4-[3-(Пиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 35]

(E)-4-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}масляная кислота [Соединение 36]

(Z)-4-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}масляная кислота [Соединение 37]

(E)-[4-(3-Этиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 38]

(Z)-[4-(3-Этиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 39]

(E)-[4-(3-Бензилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 40]

(Z)-[4-(3-Бензилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 41]

(E)-[4-(3-Бензиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 42]

(Z)-[4-(3-Бензиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 43]

(E)-[4-(3-Циклопентиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 44]

(Z)-[4-(3-Циклопентиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 45]

(E)-[4-(3-Изопропиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 46]

(Z)-[4-(3-Изопропиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 47]

(E)-3-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовая кислота [Соединение 48]

(Z)-3-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовая кислота [Соединение 49]

(E)-{4-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 50]

(Z)-{4-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 51]

(E)-3-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовая кислота [Соединение 52]

(Z)-3-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовая кислота [Соединение 53]

(E)-{4-[3-(4-Фенилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 54]

(Z)-{4-[3-(4-Фенилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 55]

Гидрохлорид (E)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [Соединение 56]

Гидрохлорид (Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [Соединение 57]

(E)-3-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовая кислота [Соединение 58]

(Z)-3-{4-[3-(Пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовая кислота [Соединение 59]

(E)-4-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]масляная кислота [Соединение 60]

(Z)-4-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]масляная кислота [Соединение 61]

(E)-{4-[3-(4-Оксопиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 62]

(Z)-{4-[3-(4-Оксопиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 63]

(E)-[4-(3-Диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [Соединение 64]

Гидрохлорид (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 65]

Диформиат (E)-{4-[3-([1,4']бипиперидин-1'-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 66]

Диформиат (Z)-{4-[3-([1,4']бипиперидин-1'-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 67]

(E,Z)-{4-[3-(Тиоморфолин-4-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [Соединение 68]

(E,Z)-2-Метил-2-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}пропионовая кислота [Соединение 69]

Гидрохлорид (E)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 70]

Гидрохлорид (Z)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 71]

Из перечисленных выше соединений по настоящему изобретению более предпочтительные соединения включают соединения, перечисленные в Таблицах 9 и 10, представленных ниже. Кроме того, соединения, перечисленные в Таблице 12, обладающие отличным антигистаминным действием и низким переносом в головной мозг, являются особенно предпочтительными.

Общий способ получения соединения по настоящему изобретению представлен ниже. Соединение по настоящему изобретению, представленное описанной выше общей формулой (I), можно получить в соответствии со способом, описанным ниже. В этой связи специалистам в данной области должно быть очевидно, что конкретные способы, которые можно использовать для получения определенных соединений, могут варьировать в зависимости от химических структур соединений.

Из указанных выше соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (I), 4-(аминопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азуленовое соединение можно получить в соответствии со способами, описанными в Helvetica Chimica Acta, 49, Fasc. Emile Cherbuliez, No. 26, 214-233 (1966) или Collect. Czech. Chem. Commum. 59, 667-674 (1994), 4-(аминопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азуленовое соединение можно получить в соответствии со способами, описанными в Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 277-282 (1971), 4-(аминопропилиден)-4H-1-тиабензо[f]азуленовое соединение и 4-(аминопропилиден)-4H-3-тиабензо[f]азуленовое соединение можно получить в соответствии со способами, описанными в Helvetica Chimica Acta, 49, Fasc. Emile Cherbuliez No. 26, 214-233 (1966), 4-(аминопропиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азуленовое соединение и 4-(аминопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азуленовое соединение можно получить в соответствии со способами, описанными в Японской выложенной патентной заявке № Sho 63-10784 или WO 2005/003131, и 4-(аминопропилиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азуленовое соединение можно получить в соответствии со способами, описанными в Helvetica Chimica Acta, 59, Fasc. 3, 866-877 (1976). Здесь введение заместителей осуществляют путем выбора исходных веществ, ранее содержащих какие-либо заместители в положении, соответствующем этому.

Соединение общей формулы (I) можно получить посредством реакции Виттига, реакции Виттига-Хорнера, реакции Мак-Мурри соединения общей формулы (II). Например, в случае, когда используют реакцию Виттига, получение можно осуществить в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem. 44, 22, 3760-3765 (1979), J. Med. Chem. 35, 2074-2084 (1992), или подобными способами. Иными словами, соединение общей формулы (I) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (II) с соответствующей 3-аминопропилфосфониевой солью или подобным веществом, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий или бутоксид калия, в неводном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), толуол, диэтиловый эфир или CPME (циклопентилметиловый эфир), при подходящей температуре, предпочтительно, в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя.

Кроме того, соединение общей формулы (II) можно преобразовать в соединение общей формулы (I), подвергая соединение, представленное общей формулой (III), образованное после реакции Гриньяра, реакции дегидратирования. Этот способ получения можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 277-283 (1971). Например, реакцию Гриньяра осуществляют путем обработки соединения общей формулы (II) соответствующим реагентом Гриньяра, таким как 3-аминопропилмагнийгалогенид, в неводном растворителе, таком как ТГФ, толуол, диэтиловый эфир или CPME, при подходящей температуре от температуры плавления до температуры кипения растворителя. Последующую реакцию дегидратирования можно осуществить с использованием хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, тионилхлорида или подобных, в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе, таком как вода, этанол или дихлорметан, при оптимальной температуре реакции от температуры плавления до температуры кипения растворителя.

Кроме того, в качестве альтернативного способа можно использовать способ, описанный в Collect. Czech. Chem. Commum. 59, 667-674 (1994). Иными словами, соединение общей формулы (II) обрабатывают реагентом Гриньяра, полученным из магния и бромциклопропана, или подобным, в неводном растворителе, таком как ТГФ, толуол или CPME, при подходящей температуре в пределах от температуры плавления до температуры кипения растворителя с получением соединения, представленного общей формулой (IV). Затем полученное соединение подвергают реакции галогенирования с бромистоводородной кислотой, триметилсиланбромидом, тионилхлоридом или подобным веществом, в подходящем растворителе, таком как вода, уксусная кислота, дихлорметан, хлороформ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, преобразовывая, таким образом, соединение в соединение, представленное общей формулой (V). Затем полученный галогенированный продукт можно обработать соответствующим аминовым соединением в растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол, ТГФ, 1,4-диоксан или ацетонитрил, при подходящей температуре, предпочтительно, в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, посредством чего можно получить соединение (I). В этой реакции аминирования карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин или подобные вещества можно использовать подходящим образом в качестве основания, как это необходимо.

Соединение формулы (II) можно получить в соответствии со способом, описанным в японской выложенной патентной заявке № Sho-49-69677, Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 214-233 (1996), Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 277-282 (1971), WO 2005/003131, Японской патентной заявке № 2008-019121 и т.п.

Образование функциональных групп по ароматическому кольцу можно осуществить, подвергая соединение общей формулы (I), соединение общей формулы (II) или соединение общей формулы (III) или (IV), синтезированное с использованием реагента Гриньяра, указанного выше, реакции литиообразования с алкиллитиевым реагентом, реакции ацилирования Фриделя-Крафтса, реакции формилирования Вилсмейера или подобным. Кроме того, соединение, содержащее бромированное ароматическое кольцо, выбирают в качестве исходного вещества и подвергают реакции карбонилирования, реакции Хека, реакции цианирования, реакции формилирования, реакции Ульмана, реакции сочетания по методу Сузуки или подобным, с использованием или без катализатора на основе переходного металла, такого как палладий, посредством чего ароматическое кольцо может быть преобразовано таким образом, чтобы оно содержало желаемую функциональную группу. В таком типе реакции можно также использовать способ, описанный в J. Am. Chem. Soc., 124, 12557-12565 (2002), Tetrahedron Lett., 40, 8193-8195 (1991), или подобные.

Например, реакцию алкилирования можно осуществить путем обработки соединения, содержащего бромированное ароматическое кольцо, с использованием сложноэфирного производного, такого как этилацетат, трет-бутилацетат или этил изобутират, основания, такого как бутоксид калия, гидрид калия, LiHMDS (гексаметилдисилазид лития) или LiNCy₂ (дициклогексиламид лития), и лиганда, такого как DPPF (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), PPh₃ (трифенилфосфин), P(o-Tol)₃(трис(2-метилфенил)фосфин), P(t-Bu)₃ (три-трет-бутилфосфин) или N,N'-(2,6-диизопропилфенил)дигидроимидазолийхлорид, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как Pd(dba)₂ (палладий(0) бис(дибензилиденацетон)), Pd₂(dba)₃ (дипалладий(0) трис(дибензилиденацетон)), Pd(OAc)₂ (палладий(II) ацетат) или Pd(PPh₃)₄ (палладий(0)тетракис(трифенилфосфин)). Эту реакцию можно осуществить в растворителе, таком как толуол, бензол, пентан, циклогексан или смесь таких растворителей, при подходящей температуре, предпочтительно, в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Представленное выше соединение общей формулы (I) также охватывает цис-транс изомерную смесь этого соединения, и эти изомеры можно разделить при помощи жидкостной хроматографии или методом избирательной кристаллизации с использованием или без подходящего противоиона. Например, в случае, когда используют высокоэффективную жидкостную хроматографию, разделение осуществляют с использованием смеси, подходящим образом сформулированной с органическим растворителем, таким как метанол или ацетонитрил, и водного раствора, к которому добавлена муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, как требуется для конкретного случая, в качестве элюента.

Соединение, представленное общей формулой (I), указанной выше, включает, в случае, когда присутствует его фармацевтически приемлемая соль, различные типы солей такого соединения и включает, например, аддитивные соли с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, азотная кислота или муравьиная кислота. Соли карбоксильной группы соединений также могут включать подходящие соли щелочных металлов натрия, калия, кальция и т.п. Эти соли можно получить из каждого соединения в свободной форме или путем преобразования обратимым образом, в соответствии с известным способом. Кроме того, в случае, когда соединения присутствуют в виде пространственного изомера, такого как цис-транс изомер, оптический изомер или координационный изомер, или гидрата или комплекса с металлом, настоящее изобретение охватывает любые из пространственных изомеров, гидратов и комплексных соединений.

Соединение по настоящему изобретению можно объединить с подходящим фармацевтическим носителем или разбавителем с получением лекарственного средства. Также соединение можно получить в виде препаратов любым традиционно используемым способом и соединения можно получить в виде композиций как средство для перорального введения, например, такого как таблетка, капсула, тонкодисперсный порошок или жидкость, или как средство для парентерального введения для подкожного введения, внутримышечного введения, интратекального введения или интраназального введения. Согласно рецептуре, соединение по настоящему изобретению можно использовать в форме его фармацевтически приемлемой соли и соединения можно использовать отдельно или в подходящем сочетании и, кроме того, в смеси с другим фармацевтически активным ингредиентом.

Препарат для перорального введения можно использовать непосредственно или в подходящей комбинации с подходящей добавкой, например, традиционным эксципиентом, таким как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал, вместе со связующим, таким как кристаллическая целлюлоза, производное целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, разрыхлителем, таким как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, калиевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смазывающим веществом, таким как тальк или стеарат магния, и другой добавкой, такой как наполнитель, смачивающее вещество, буфер, консервант или отдушка и подобные, с получением таблетки, порошка, гранулы или капсулы.

Кроме того, соединение можно получить в виде препаратов в лекарственной форме, отличной от указанных выше, которая является оптимальной для лечения, в зависимости от типа заболевания и пациентов, включая, например, средства для наружного применения, такие как инъекции, суппозитории, препараты для ингаляций, аэрозоли, сиропы, инстилляции и мази и подобные.

Желаемая доза для соединения по настоящему изобретению варьирует в зависимости от субъекта, которому ее вводят, лекарственной формы, способа введения, периода времени, в течение которого осуществляют введение и подобных факторов. Для получения желаемого эффекта соединение по настоящему изобретению, как правило, можно вводить перорально в количестве от 0,5 до 1000 мг и, предпочтительно, от 1 до 500, в расчете на взрослого человека, в виде одной дозы или в виде нескольких введений в день. В случае парентерального введения (например, инъекции), суточная доза предпочтительно составляет от одной трети до одной десятой дозы для каждой из указанных выше доз.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет конкретно описано при помощи примеров, без намерения ограничить ими объем настоящего изобретения.

Температуру плавления определяли, помещая образец в стеклянную капиллярную пробирку и используя устройство для определения температуры плавления Yamato Scientific, Model MP-21. Не использовали никакую компенсацию на погрешность термометра. MS спектр измеряли при помощи POLARIS Q (Thermo Quest). ¹H-ЯМР измеряли при помощи анализатора ядерного магнитного резонанса Model ARX500 (Bruker), при этом химический сдвиг при измерении в дейтерированном органическом растворителе выражали в м.д., с использованием TMS в качестве внутреннего стандарта (δ=0 м.д.). Также, при измерении в дейтерированной воде использовали пик, соответствующий воде при 4,67 м.д., в качестве внутреннего стандарта. Колоночную хроматографию на силикагеле осуществляли с использованием силикагеля PSQ 100B или NH-DM1020 для хроматографии (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.). Тонкослойную хроматографию осуществляли с использованием силикагеля F254 (Merck, No. 5715) или ТСХ пластины NH (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) и детекцию осуществляли с использованием УФ лампы и реагента для проявления цвета 5% фосфомолибденовой кислоты-этанол. Разделение геометрических изомеров осуществляли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии, с использованием 880-PU (Nippon Bunko) в качестве насоса для подачи жидкости, 875-UV (Nippon Bunko) в качестве детектора и STR PREP-ODS (20 мм в.д. × 250 мм) (Shinwa Kako) в качестве препаративной колонки.

Пример 1

Получение этил 3-(4-оксо-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил)акрилата

Триэтиламин (34 мл), этилакрилат (27,5 мл), ацетат палладия (0,4 г) и P(o-Tol)₃ (1,5 г) добавляли к DMF (50 мл) раствору 2-бром-9,10-дигидро-3-тиабензо[f]азулен-4-она (7,00 г) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол = 9:1) с получением 6,39 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,10-3,19 (м, 4H), 4,19 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 6,55 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,80-7,82 (м, 1H), 8,59 (с, 1H).

Пример 2

Получение гидрохлорида этил (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилата [Соединение 1]

1,6 моль/л раствора н-бутиллития в гексане (42 мл) добавляли к ТГФ (100 мл) раствору гидробромида диметиламинопропилтрифенилфосфония (23,5 г) при охлаждении льдом и смешанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. ТГФ (100 мл) раствор соединения, полученного в Примере 1 (6,11 г), добавляли к этому раствору и смесь продолжали перемешивать в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол = 9:1), полученный очищенный продукт растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлористый водород-диоксан (1,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением 0,51 г (6%) указанного в заголовке соединения в виде смеси E-формы и Z-формы.

Пример 3

Получение трет-бутил (E,Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата

Раствор 1,6 моль/л н-бутиллитий-гексан (14 мл) добавляли по каплям к гексаметилдисилазану (3,53 г) в атмосфере аргона при охлаждении льдом. К этому раствору добавляли по каплям трет-бутилацетат (1,2 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли Pd(dba)₂ (0,30 г), N,N'-(2,6- диизопропилфенил)дигидроимидазолинийхлорид (0,22 г) и (E,Z)-[3-(6-бром-10H-9-оксо-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламин (2,01 г) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 19:1) с получением 0,80 г (36%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы.

MS (EI): m/z 400 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,42 (м, 9H), 2,07-2,66 (м, 10H), 3,51-3,55 (м, 2H), 5,05-5,12 (м, 2H), 5,84-6,06 (м, 1H), 6,77-7,53 (м, 5H).

Пример 4

Получение (E,Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты

Трифторуксусную кислоту (2,0 мл) постепенно добавляли к соединению, полученному в Примере 3 (1,53 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли 5% водный раствор карбоната калия, pH раствора затем доводили до 7 при помощи разбавленной хлористоводородной кислоты и раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1,20 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 5

Получение (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 19] и (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 20]

Соединение, полученное в Примере 4 (1,20 г), растворяли в 30 мл смешанного раствора 0,2% водный раствор муравьиной кислоты/метанол и пробу раствора, отфильтрованного при помощи 0,45 мкм мембранного фильтра, выделяли и очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: смешанный раствор, представляющий собой 0,2% раствор муравьиной кислоты/метанол (3:2)). Скорость потока составляла 6,5 мл/минута, и длина волны измерения составляла 254 нм. Соединение 19 элюировали в интервале 20 минут - 24 минуты и соединение 20 элюировали в интервале 15 минут - 18 минут. Растворители каждого из собранных элюатов отгоняли при пониженном давлении и осажденные белые кристаллы отфильтровывали и сушили с получением 00,0,53 г (44%) и 0,28 г (23%) соединения 19 и соединения 20, соответственно.

Пример 6

Получение метил (4-циклопропил-4-гидрокси-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата

Безводный ТГФ (50 мл) раствор бромциклопропана (8,3 мл) добавляли по каплям к металлическому магнию (2,5 г) при нагревании. После завершения добавления по каплям к смеси добавляли безводный ТГФ (20 мл) и смесь подвергали нагреванию до температуры кипения с обратным холодильником еще в течение 2 часов. Затем реакционную смесь оставляли на воздухе для охлаждения и этот раствор добавляли по каплям к безводному ТГФ (30 мл) раствору метил (4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата (10,0 г), предварительно охлажденному на ледяной бане. После перемешивания смеси в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 5:1) с получением 9,0 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,16-0,18 (м, 1H), 0,29-0,31 (м, 1H), 0,44-0,47 (м, 1H), 0,60-0,62 (м, 1H), 1,74-1,78 (м, 1H), 3,60-3,65 (м, 5H), 4,78 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,36 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 6,72-6,73 (м, 1H), 7,07-7,51 (м, 4H).

Пример 7

Получение метил (E,Z)-[4-(3-бромпропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата

Дихлорметановый (20 мл) раствор триметилсиланбромида (3,6 мл) добавляли по каплям к дихлорметановому (100 мл) раствору соединения, полученного в Примере 6 (9,0 г), при комнатной температуре для осуществления реакции бромирования. После перемешивания смеси в течение 1 часа добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органическому слою давали отделиться. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 9:1) с получением 9,3 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,76-3,10 (м, 2H), 3,60-3,79 (м, 7H), 5,06-5,14 (м, 2H), 5,83-6,06 (м, 1H), 6,79-7,56 (м, 5H).

Пример 8

Получение метил (E,Z)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата

Пирролидин (0,4 мл), карбонат натрия (0,7 г) и иодид калия (0,9 г) добавляли к ТГФ (20 мл) раствору соединения, полученного в Примере 7 (1,00 г), и смесь подвергали нагреванию до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь оставляли на воздухе для охлаждения, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 5:1) с получением 0,50 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы.

MS (EI): m/z 383 [M⁺], ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63-1,67 (м, 4H), 2,35-2,58 (м, 8H), 3,60-3,69 (м, 5H), 5,05-5,12 (м, 2H), 5,80-6,09 (м, 1H), 6,78-7,53 (м, 5H).

Пример 9

Получение (E,Z)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты

1 моль/л гидроксида натрия (22 мл) добавляли к этанольному (30 мл) раствору соединения, полученного в Примере 8 (2,80 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли, затем к остатку добавляли воду и водный раствор доводили до pH 7 при помощи разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и полученный маслянистый продукт преобразовывали в твердое вещество из диэтилового эфира с получением 2,21 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 10

Получение (E)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 26] и (Z)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 27]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 5, для осуществления разделения и очистки с использованием смеси E-формы и Z-формы, полученной в Примере 9 (1,99 г), с получением 1,09 г (55%) и 0,31 г (16%) соединения 26 и соединения 27, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 11

Получение гидрохлорида (E,Z)-[3-(6-бром-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламина [Соединение 2]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 6 и 7, в указанном порядке, с использованием 6-бром-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-она (5,10 г) с получением соединения, и осуществляли такие же процедуры, как в Примере 8, с использованием полученного соединения и 50% водного раствора диметиламина с получением 3,62 г (58%) [3-(6-бром-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламина в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы. Полученную изомерную смесь (1,0 г) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и к раствору добавляли раствор 4 моль/л хлористый водород-диоксан (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители отгоняли при пониженном давлении и затем осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением 0,85 г (77%) указанного в заголовке соединения, которое представляло собой гидрохлорид смеси E-формы и Z-формы.

Пример 12

Получение (E,Z)-[6-циано-4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен]

Цианид цинка (2,27 г), Pd₂(dba)₃ (1,14 г) и DPPF (3,47 г) добавляли к DMF (150 мл) раствору соединения 2 (11,6 г) и смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в атмосфере аргона. Смесь оставляли на воздухе для охлаждения, затем к реакционной смеси добавляли воду, нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 9:1) с получением 1,70 г (17%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы.

MS (EI): m/z 311 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,09-2,13 (м, 6H), 2,31-2,58 (м, 4H), 5,16-5,23 (м, 2H), 6,13-6,16 (м, 1H), 6,81-7,96 (м, 5H).

Пример 13

Получение (E,Z)-4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоновой кислоты [Соединение 4]

1 моль/л гидроксида натрия (27 мл) добавляли к этанольному (25 мл) раствору соединения, полученного в Примере 12 (1,70 г), и смесь подвергали нагреванию до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем реакционную смесь подвергали таким же процедурам обработки, как в Примере 9, с получением 1,26 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 14

Получение гидрохлорида этил (E,Z)-4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоксилата [Соединение 3]

Этанольный (50 мл) раствор соединения 4 (0,50 г) охлаждали на ледяной бане, затем добавляли тионилхлорид (1,1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь оставляли на воздухе для охлаждения, растворители затем отгоняли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Промытую смесь сушили над безводным сульфатом натрия, растворители затем отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в свободном состоянии в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы. Затем осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида в Примере 11, с получением 0,37 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 15

Получение гидрохлорида (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [Соединение 5]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 3, с использованием (E,Z)-[3-(2-бром-9,10-дигидро-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламина (2,00 г), который получали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 11, из 2-бром-9,10-дигидро-3-тиабензо[f]азулен-4-она, с получением 0,30 г (20%) [4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы. Затем осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида в Примере 11, с получением 0,15 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Пример 16

Получение гидрохлорида этил (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилата [Соединение 6]

К DMF (60 мл) раствору (E,Z)-[3-(2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламина (2,82 г) в свободном состоянии, который получали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 11, из 2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-она, добавляли этилакрилат (8,5 мл), триэтиламин (11 мл), ацетат палладия (0,14 г) и P(o-Tol)₃ (0,47 г) в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Смесь оставляли на воздухе для охлаждения, затем к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 9:1) с получением 2,29 г (77%) указанного в заголовке соединения в свободном состоянии в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы. Осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида в Примере 11, с использованием этой изомерной смеси (0,76 г) с получением 0,57 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде смеси E-формы и Z-формы.

Пример 17

Получение (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловой кислоты [Соединение 7]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 9, с использованием соединения в свободном состоянии, полученного в Примере 16 (1,53 г), с получением 0,94 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 18

Получение (E,Z)-4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-карбоновой кислоты [Соединение 8]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 12 и 13, в указанном порядке, с использованием (E,Z)-[3-(2-бром-9,10-дигидро-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламина (6,33 г), который получали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 11, из 2-бром-9,10-дигидро-3-тиабензо[f]азулен-4-она, с получением 2,12 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 19

Получение (2-гидроксиэтил)амида (E,Z)-4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоновой кислоты, гидрохлорида [Соединение 9]

Дихлорметановый (20 мл) раствор (E,Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты (0,70 г), смесь E-формы и Z-формы, которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 18, из 2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-она, N-гидроксисукцинимид (0,25 г) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,41 г) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли 2-гидроксиэтиламин (0,13 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол=19:1) с получением 0,50 г (56%) указанного в заголовке соединения в свободном состоянии в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы. Затем осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида в Примере 11, с получением 0,29 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 20

Получение гидрохлорида (Е,Z)-2-бром-4-(3-диметиламинопропилиден)-4,9-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-10-она [Соединение 10]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 11, с использованием 2-бром-10-метокси-1-тиабензо[f]азулен-4-она (2,04 г) с получением 1,31 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 21

Получение (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловой кислоты [Соединение 11]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 9, с использованием соединения 1, полученного в Примере 2 (0,99 г), с получением 0,60 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 22

Получение (2-гидроксиэтил)амида (E)-4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-карбоновой кислоты [Соединение 12]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 19, с использованием соединения 8, полученного в Примере 18 (0,50 г), с получением 0,14 г (25%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Пример 23

Получение гидрохлорида этил (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]акрилата [Соединение 13]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 16, с использованием соединения 2, полученного в Примере 11 (3,05 г), с получением 3,03 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 24

Получение (E,Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]акриловой кислоты [Соединение 14]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 9, с использованием соединения 13 (1,92 г) с получением 1,25 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 25

Получение (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты [Соединение 15] и (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты [Соединение 16]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,20 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 11, 12 и 13, в указанном порядке, из 2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-она, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,53 г (44%) и 0,28 г (23%) соединения 15 и соединения 16, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 26

Получение гидрохлорида (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [Соединение 17] и гидрохлорида (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [Соединение 18]

Маслянистый продукт, смесь E-формы или Z-формы указанных в заголовке соединений в свободном состоянии, который получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 3 и 4, в указанном порядке, с использованием (E,Z)-[3-(2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламина (6,0 г), преобразовывали в твердую форму из диэтилового эфира. Полученную смесь E-формы и Z-формы перекристаллизовывали из смешанного раствора этилацетата-этанола с получением 1,02 г (18%) (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты. Остаток, который получали путем отгонки растворителей из фильтрата после перекристаллизации, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,25 г (4%) (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты в виде маслянистого продукта. Затем осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида в Примере 11, с использованием каждого из выделенных и очищенных соединений с получением 0,80 г (73%) и 0,21 г (75%) соединения 17 и соединения 18, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 27

Получение гидрохлорида этил (E,Z)-2-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]-2-метилпропионата [Соединение 21]

Дициклогексиламин (1,45 г) охлаждали льдом в атмосфере аргона и добавляли по каплям 1,6 моль/л раствор н-бутиллития в гексане (5,0 мл). К раствору добавляли по каплям этилизобутират (0,9 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли Pd(dba)₂ (0,26 г), 10% раствор P(t-Bu)₃-гексан (1,0 мл) и (E,Z)-[3-(6-бром-10H-9-оксо-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламин (1,60 г), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат = 19:1). Затем осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида в Примере 11, с получением 1,24 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 28

Получение (E,Z)-2-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]-2-метилпропионовой кислоты [Соединение 22]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 9, с использованием соединения 21 (0,98 г) с получением 0,32 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 29

Получение (E,Z)-2-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионовой кислоты [Соединение 23]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 9, с использованием этил (E,Z)-2-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионата (1,03 г), который получали при помощи реакции с использованием палладиевого катализатора путем осуществляли таких же процедур, как в Примере 27, из (E,Z)-[3-(2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо [f]азулен-4-илиден)пропил]диметиламина, с получением 0,32 г (33%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 30

Получение гидрохлорида этил (E,Z)-2-[4-(3-диметиламинопропилиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионата [Соединение 24]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 27, с использованием 2-бром-4-циклопропил-10-метокси-4H-1-тиабензо[f]азулен-4-ола (3,20 г), который получали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 6, из 2-бром-10-метокси-1-тиабензо[f]азулен-4-она, с получением 1,78 г (50%) этил (2-циклопропил-4-гидрокси-10-метокси-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)-2-метилпропионата в виде маслянистого продукта, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы. Затем осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида в Примере 11, с получением 0,67 г (33%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества, представляющего собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 31

Получение (E)-{2-метил-2-[4-(3-метиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]}пропионовой кислоты [Соединение 25]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примере 9, для обработки соединения, которое было получено путем осуществления таких же процедур, как в Примере 27 (2,74 г), из (E,Z)-[3-(6-бром-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]метиламина, с получением 1,68 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде смеси E-формы и Z-формы. Эту изомерную смесь использовали и подвергали разделению и очистке, осуществляя такие же процедуры, как в Примере 5, с получением 0,60 г (34%) указанного в заголовке соединения.

Пример 32

Получение (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 28] и (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 29]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,63 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 11 и 9, в указанном порядке, из метил (4-оксо-4,10-дигидро-9-1-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,39 г (23%) и 0,58 г (36%) соединения 28 и соединения 29, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 33

Получение (E)-[4-(3-этилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 30] и (Z)-[4-(3-этилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 31]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,00 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и N-этилметиламина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,21 г (21%) и 0,09 г (9%) соединения 30 и соединения 31, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 34

Получение (E)-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 32] и (Z)-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 33]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,52 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и морфолина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,42 г (28%) и 0,15 г (10%) соединения 32 и соединения 33, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 35

Получение (E)-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 34] и (Z)-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 35]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,25 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и пиперидина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,70 г (56%) и 0,08 г (6%) соединения 34 и соединения 35, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 36

Получение (E)-4-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}масляной кислоты [Соединение 36] и (Z)-4-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}масляной кислоты [Соединение 37]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,31 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 6, 7, 8 и 9, в указанном порядке, из метил 4-(4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)бутирата, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,60 г (46%) и 0,16 г (12%) соединения 36 и соединения 37, соответственно, в виде аморфного твердого вещества.

Пример 37

Получение (E)-[4-(3-этиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 38] и (Z)-[4-(3-этиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 39]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (0,66 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и этиламингидрохлорида, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,46 г (70%) и 0,08 г (12%) соединения 38 и соединения 39, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 38

Получение (E)-[4-(3-бензилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 40] и (Z)-[4-(3-бензилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 41]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,54 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и н-бензилметиламина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,65 г (42%) и 0,10 г (6%) соединения 40 и соединения 41, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 39

Получение (E)-[4-(3-бензиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 42] и (Z)-[4-(3-бензиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 43]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,51 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и бензиламина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,62 г (41%) соединения 42 в виде аморфного твердого вещества и 0,23 г (15%) соединения 43 в виде белых кристаллов.

Пример 40

Получение (E)-[4-(3-циклопентиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 44] и (Z)-[4-(3-циклопентиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 45]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,00 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и циклопентиламин, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,54 г (54%) и 0,10 г (10%) соединения 44 и соединения 45, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 41

Получение (E)-[4-(3-изопропиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 46] и (Z)-[4-(3-изопропиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 47]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (2,02 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и изопропиламина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,38 г (19%) и 0,05 г (2%) соединения 46 и соединения 47, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 42

Получение (E)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [Соединение 48] и (Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [Соединение 49]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 6 и 7, исходя из метил 3-(4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)пропионата, с получением метил (E,Z)-3-[4-(3-бромпропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)пропионата. Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, с использованием этой смеси E-формы и Z-формы и диметиламингидрохлорида, с получением смеси E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,32 г) и полученную смесь разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,33 г (25%) соединения 48 в виде аморфного твердого вещества и 0,06 г (5%) соединения 49 в виде белых кристаллов.

Пример 43

Получение (E)-{4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 50] и (Z)-{4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 51]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (0,61 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и 1-метилпиперазина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,25 г (41%) и 0,03 г (5%) соединения 50 и соединения 51, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 44

Получение (E)-3-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовой кислоты [Соединение 52] и (Z)-3-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовой кислоты [Соединение 53]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,21 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 6, 7, 8 и 9, в указанном порядке, из метил 3-(4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)пропионата, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,33 г (27%) соединения 52 в виде белых кристаллов и 0,06 г (5%) соединения 53 в виде аморфного твердого вещества.

Пример 45

Получение (E)-{4-[3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 54] и (Z)-{4-[3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 55]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,08 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и 1-фенилпиперазина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,11 г (10%) и 0,05 г (5%) соединения 54 и соединения 55, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 46

Получение гидрохлорида (E)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [Соединение 56] и гидрохлорида (Z)-3-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [Соединение 57]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 6 и 7, исходя из метил 3-(4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил)пропионата, с получением метил (E,Z)-3-[4-(3-бромпропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил)пропионата. Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (0,89 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из этой смеси E-формы и Z-формы и диметиламингидрохлорида, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением соединения 56 и соединения 57, которые представляли собой аморфные твердые вещества, в свободном состоянии. Затем осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида Примера 11, с получением 0,10 г (11%) и 0,08 г (9%) соединения 56 и соединения 57, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 47

Получение (E)-3-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовой кислоты [Соединение 58] и (Z)-3-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовой кислоты [Соединение 59]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,20 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 6, 7, 8 и 9, в указанном порядке, из метил 3-(4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил)пропионата, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,37 г (31%) и 0,22 г (18%) соединения 58 и соединения 59, соответственно в виде аморфных твердых веществ.

Пример 48

Получение (E)-4-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]масляной кислоты [Соединение 60] и (Z)-4-[4-(3-диметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]масляной кислоты [Соединение 61]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 6 и 7, исходя из метил 4-(4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)бутирата, с получением метил (E,Z)-4-[4-(3-бромпропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)бутирата. Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, с использованием этой смеси E-формы и Z-формы и диметиламингидрохлорида с получением смеси E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (1,52 г) и полученную смесь разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,33 г (22%) соединения 60 в виде белых кристаллов и 0,09 г (6%) соединения 61 в виде аморфного твердого вещества.

Пример 49

Получение (E)-{4-[3-(4-оксопиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 62] и (Z)-{4-[3-(4-оксопиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 63]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (0,60 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, из соединения, полученного в Примере 7, и 4-пиперидона, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,28 г (47%) и 0,10 г (17%) соединения 62 и соединения 63, соответственно, в виде белых кристаллов.

Пример 50

Получение (E)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 64] и гидрохлорида (Z)-[4-(3-диметиламинопропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [Соединение 65]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 6 и 7, исходя из этил (4-оксо-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата, с получением этил (E,Z)-[4-(3-бромпропилиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата. Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (0,91 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, с использованием этой смеси E-формы и Z-формы и 50% водного раствора диметиламина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,35 г (38%) соединения 64 в виде белых кристаллов и 0,20 г (22%) соединения 65 в свободном состоянии в виде аморфного твердого вещества. Осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида Примера 11, для обработки соединения 65 в свободном состоянии с получением 0,15 г (68%) указанного в заголовке соединения 65 в виде белых кристаллов.

Пример 51

Получение диформиата (Е)-{4-[3-([1,4']бипиперидин-1'-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 66] и диформиата (Z)-{4-[3-([1,4']бипиперидин-1'-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 67]

Смесь E-формы и Z-формы указанных в заголовке соединений (0,83 г), которую получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, с использованием соединения, полученного в Примере 7, и 4-пиперидинопиперидина, разделяли и очищали путем осуществления таких же процедур, как в Примере 5, с получением 0,44 г (53%) и 0,14 г (16%) соединения 66 и соединения 67, соответственно, в виде аморфных твердых веществ.

Пример 52

Получение (E,Z)-{4-[3-(тиоморфолин-4-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 68]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 8 и 9, в указанном порядке, исходя из соединения, полученного в Примере 7 (2,00 г) и тиоморфолина, с получением 0,83 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 53

Получение (E,Z)-2-метил-2-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}пропионовой кислоты [Соединение 69]

Осуществляли такие же процедуры, как в Примерах 27 и 9, в указанном порядке, с использованием (E,Z)-1-[3-(6-бром-9,10-дигидро-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пропил]пирролидина (3,01 г), который получали путем осуществления таких же процедур, как в Примерах 6, 7 и 8, в указанном порядке, из 6-бром-9,10-дигидро-3-тиабензо[f]азулен-4-она, с получением 1,53 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, представляющих собой смесь E-формы и Z-формы.

Пример 54

Получение гидрохлорида (E)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 70]

Осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида Примера 11, с использованием соединения 26 (1,09 г), полученного в Примере 10, с получением 1,10 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Пример 55

Получение гидрохлорида (Z)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты [Соединение 71]

Осуществляли такие же процедуры, как в способе получения гидрохлорида Примера 11, с использованием соединения 27 (0,31 г), полученного в Примере 10, с получением 0,31 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Показатели свойств соединений по настоящему изобретению, полученных в описанных выше Примерах, представлены в Таблицах 1-8.

Табл. 1-8
Соединение №	Свойства
Соединение 1	Т.пл. 108°С (разл.). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,16-1,25 (м, 3Н), 1,99-2,66 (м, 10Н), 2,94-3,02 (м, 4H), 4,02-4,18 (м, 2H), 5,73-6,12 (м, 1Н), 6,38-6,45 (м, 1Н), 7,12-7,48 (м, 6H).
Соединение 2	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,63-2,95 (м, 8H), 3,20-3,27 (м, 2H), 5,10-5,17 (м, 2H), 5,92-6,05 (м, 1H), 6,81-7,61 (м, 5H), 10,18-10,49 (м, 1H).
Соединение 3	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,30-1,34 (м, 3H), 2,64-2,91 (м, 8H), 3,20-3,28 (м, 2H), 4,28-4,34 (м, 2H), 5,17-5,24 (м, 2H), 6,03-6,08 (м, 1H), 6,83-7,99 (м, 5H), 10,16-10,35 (м, 1H).
Соединение 4	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,13-2,19 (м, 6H), 2,35-2,63 (м, 4H), 5,13-5,21 (м, 2H), 6,04-6,12 (м, 1H), 6,80-7,91 (м, 5H).
Соединение 5	Т.пл. 220°С (разл.). MS (EI): m/z 342 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,50-3,45 (м, 14H), 5,50-5,92 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,15-7,33 (м, 4H), 10,17 (ушир., 1H), 12,53 (ушир.с, 1H).
Соединение 6	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1-22-1,25 (м, 3H), 2,50-3,25 (м, 14H), 4,14-4,18 (м, 2H), 5,59-6,14 (м, 2H), 7,18-7,51 (м, 5H), 7,68-7,79 (м, 1H), 10,10 (ушир.с, 1H).
Соединение 7	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,02-3,22 (м, 14H), 5,65-6,04 (м, 2H), 7,14-7,68 (м, 6H).
Соединение 8	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,09-2,20 (м, 6H), 2,30-3,12 (м, 8H), 5,72-6,06 (м, 1H), 7,12-7,33 (м, 4H), 7,98-8,14 (м, 1H).

Соединение 9	MS (EI): m/z 371 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,30-3,51 (м, 18H), 4,69-4,83 (ушир., 1H), 5,57-6,00 (м, 1H), 7,14-7,34 (м, 4H), 7,79-7,83 (м, 1H), 8,39-8,72 (м, 1H), 9,99-10,05 (м, 1H).
Соединение 10	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,52-3,25 (м, 10H), 3,69-4,28 (м, 2H), 5,97-6,44 (м, 1H), 7,29-7,44 (м, 4H), 7,57-7,59 (м, 1H), 10,34 (ушир.с, 1H).
Соединение 11	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,08-2,19 (м, 6H), 2,22-3,40 (м, 8H), 6,02-6,35 (м, 2H), 7,14-7,42 (м, 5H), 7,85-8,05 (м, 1H).
Соединение 12	MS (EI): m/z 371 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,03 (с, 6H), 2,13-2,35 (м, 4H), 2,50-3,22 (м, 6H), 3,42-3,46 (м, 2H), 4,65 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,01-6,04 (м, 1H), 7,15-7,32 (м, 4H), 7,62 (с, 1H), 8,03-8,06 (м, 1H).
Соединение 13	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,24-1,27 (м, 3H), 2,66-3,39 (м, 10H), 4,16-4,21 (м, 2H), 5,13-5,20 (м, 2H), 6,02-6,05 (м, 1H), 6,60-7,81 (м, 7H), 10,12-10,53 (м, 1H).
Соединение 14	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,20-2,25 (м, 6H), 2,41-2,68 (м, 4H), 5,11-5,17 (м, 2H), 6,01-6,09 (м, 1H), 6,46-6,53 (м, 1H), 6,80-7,72 (м, 6H).
Соединение 15	Т.пл. 154-156°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,32-2,35 (м, 8H), 2,83-3,20 (м, 6H), 6,05 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,15-7,36 (м, 5H).

Соединение 16	Т.пл. 160-163°C. MS (EI): m/z 328 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,46-3,09 (м, 14H), 5,52-5,55 (м, 1H), 7,14-7,29 (м, 5H).
Соединение 17	Т.пл. 218°С (разл.). MS (EI): m/z 342 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,36-3,70 (м, 16H), 5,88-5,92 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,15-7,34 (м, 4H), 10,18 (ушир., 1H), 12,55 (ушир.с, 1H).
Соединение 18	Т.пл. 242°С (разл.). MS (EI): m/z 342 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,71-2,74 (м, 8H), 3,00-3,22 (м, 6H), 3,76 (с, 2H), 5,53 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,14-7,29 (м, 4H), 10,31 (ушир.с, 1H), 12,56 (ушир.с, 1H).
Соединение 19	Т.пл. 182-184°C. MS (EI): m/z 344 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,12 (с, 6H), 2,35-2,39 (м, 4H), 3,55 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,03-6,06 (м, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 7,09-7,11 (м, 1H), 7,19-7,32 (м, 3H).
Соединение 20	Т.пл. 188-190°C. MS (EI): m/z 344 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,19 (с, 6H), 2,46-2,68 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,85 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,89-6,98 (м, 2H), 7,13-7,15 (м, 2H), 7,52-7,53 (м, 1H).

Соединение 21	MS (EI): m/z 400 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,11-1,15 (м, 3H), 1,49-1,52 (м, 6H), 2,63-3,27 (м, 10H), 4,05-4,10 (м, 2H), 5,08-5,15 (м, 2H), 5,80-6,03 (м, 1H), 6,80-7,61 (м, 5H), 10,33-10,52 (м, 1H).
Соединение 22	MS (EI): m/z 372 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,44-1,46 (м, 6H), 2,22-2,67 (м, 10H), 5,06-5,12 (м, 2H), 5,82-6,06 (м, 1H), 6,78-7,53 (м, 5H).
Соединение 23	MS (EI): m/z 370 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,48-1,52 (м, 6H), 2,05-3,08 (м, 14H), 5,56-5,96 (м, 1H), 6,98-6,77 (м, 1H), 7,11-7,29 (м, 4H).
Соединение 24	MS (EI): m/z 412 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,14-1,19 (м, 3H), 1,59-1,62 (м, 6H), 2,50-3,39 (м, 10H), 3,66-3,72 (м, 1H), 4,07-4,11 (м, 2H), 4,23-4,26 (м, 1H), 5,93-6,34 (м, 1H), 7,20-7,43 (м, 5H), 9,87-9,93 (м, 1H).
Соединение 25	Т.пл. 218°С (разл.). MS (EI): m/z 357 [M+]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,38 (с, 6H), 2,36-2,42 (м, 2H), 2,91-2,95 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,01 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,81-6,82 (м, 1H), 7,06-7,37 (м, 4H).
Соединение 26	Т.пл. 225-227°C. MS (EI) : m/z 370 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,15-1,19 (м, 4H), 2,39-2,59 (м, 8H), 3,54 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,03-6,07 (м, 1H), 6,77-6,69 (м, 1H), 7,09-7,32 (м, 4H).

Соединение 27	Т.пл. 203-205°C. MS (EI) :m/z 370 [M++1]. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,6-1,69 (м, 4H), 2,49-2,71 (м, 8H), 3,60 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,84-5,88 (м, 1H), 6,89-7,16 (м, 4H), 7,52-7,54 (м, 1H).
Соединение 28	Т.пл. 168-170°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,12 (с, 6H), 2,34-2,39 (м, 4H), 3,54 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,07 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,07-7,19 (м, 4H), 7,39-7,41 (м, 1H).
Соединение 29	Т.пл. 176-179°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,17 (с, 6H), 2,40-2,46 (м, 4H), 3,50 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 5,88-5,91 (м, 1H), 6,84-6,86 (м, 1H), 7,08-7,17 (м, 3H), 7,49-7,50 (м, 1H).
Соединение 30	Т.пл. 179-180°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,35-2,39 (м, 4H), 2,45-2,50 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,04-6,07 (м, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 7,09-7,32 (м, 4H).
Соединение 31	Т.пл. 181-182°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,39 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,50-2,67 (м, 4H), 3,52 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,85 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,89-7,15 (м, 4H), 7,52-7,53 (м, 1H).
Соединение 32	Т.пл. 172-174°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,30-2,40 (м, 8H), 3,52-3,58 (м, 6H), 5,05 (с, 2H), 6,05-6,07 (м, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 7,10-7,32 (м, 4H).

Соединение 33	Т.пл. 193-194°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,37-2,70 (м, 8H), 3,53-3,57 (м, 6H), 5,12 (с, 2H), 5,86 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,89-7,16 (м, 4H), 7,52-7,53 (м, 1H).
Соединение 34	Т.пл. 138-140°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,35-1,50 (м, 6H), 2,38-2,50 (м, 8Н), 3,55 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 6,01-6,05 (м, 1H), 6,77-6,79 (м, 1H), 7,09-7,32 (м, 4H).
Соединение 35	Т.пл. 180-181°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,36-1,49 (м, 6H), 2,37-2,69 (м, 8H), 3,52 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,84 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,89-7,15 (м, 4H), 7,52-7,53 (м, 1H).
Соединение 36	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,70-1,80 (м, 6H), 2,13-2,16 (м, 2H), 2,41-2,71 (м, 10H), 5,04 (с, 2H), 6,03 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 7,08-7,32 (м, 4H).
Соединение 37	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,65-1,78 (м, 6H), 2,20-2,22 (м, 2H), 2,49-2,71 (м, 10H), 5,11 (с, 2H), 5,85-5,88 (м, 1H), 6,88-7,09 (м, 4H), 7,52-7,53 (м, 1H).
Соединение 38	Т.пл. 200-202°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,43-2,50 (м, 2H), 2,80 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,90-2,94 (м, 2H), 3,41 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,03 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,79-6,81 (м, 1H), 7,04-7,35 (м, 4H).

Соединение 39	Т.пл. 256-258°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,50-2,79 (м, 6H), 3,50 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,85-5,88 (м, 1H), 6,88-7,18 (м, 4H), 7,52-7,54 (м, 1H).
Соединение 40	Т.пл. 92-94°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,10 (с, 3H), 2,36-2,50 (м, 4H), 3,47 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,07 (т, J=7,1 Гц, 1H), 6,77-6,79 (м, 1H), 7,10-7,33 (м, 9H).
Соединение 41	Т.пл. 98-99°C. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,19 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 4H), 3,52-3,54 (м, 4H), 5,11 (с, 2H), 5,86 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,88-6,99 (м, 2H), 7,14-7,31 (м, 7H), 7,51-7,52 (м, 1H).
Соединение 42	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,38-2,45 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,08 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18-7,7,26 (м, 3H), 7,27-7,26 (м, 5H).
Соединение 43	Т.пл. 221°С (разл.). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,62-2,76 (м, 4H), 3,50 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 5,88 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,18-7,36 (м, 5H), 7,51 (д, J=5,0 Гц, 1H).

Соединение 44	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,48-1,53 (м, 4H), 1,63-1,68 (м, 1H), 1,85-1,87 (м, 1H), 2,49-2,52 (м, 2H), 2,93-2,96 (м, 2H), 3,29-3,31 (м, 1H), 3,47 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,04 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,34 (д, J=5,2 Гц, 1H).
Соединение 45	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,31-1,33 (м, 2H), 1,44-1,45 (м, 2H), 1,58-1,60 (м, 2H), 1,71-1,74 (м, 2H), 2,64-2,73 (м, 4H), 3,04-3,07 (м, 1H), 3,48 (с, 2H), 5,12 (м, 2H), 5,86 (т, J=7,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,52 (д, J=5,2 Гц, 1H).
Соединение 46	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,14 (д, J=6,2 Гц, 1H), 2,38-2,45 (м, 2H), 2,89 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,01-3,08 (м, 1H), 3,36 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,04 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,02-7,14 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,35 (д, J=5,1 Гц, 1H).
Соединение 47	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,05 (д, J=6,2 Гц, 6H), 2,63-2,98 (м, 5H), 3,49 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,85 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,12-7,19 (м, 2H), 7,55 (д, J=5,0 Гц, 1H).

Соединение 48	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,35-2,44 (м, 10H), 2,72-2,75 (м, 2H), 2,80-2,81 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 5,96 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,31 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H).
Соединение 49	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,20 (с, 6H), 2,47-4,52 (м, 4H), 2,64-2,69 (м, 2H), 2,76-2,79 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 5,84 (т, J=7,1 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,51 (д, J=5,1 Гц, 1H).
Соединение 50	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,99 (с, 3H), 2,17-2,41 (м, 12H), 3,57 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,04 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,77 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,10-7,12 (м, 1H), 7,20-7,22 (м, 2H), 7,31-7,32 (м, 1H).
Соединение 51	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,15 (с, 3H), 2,30-2,49 (м, 10H), 2,65-2,66 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,82-5,85 (м, 1H), 6,89 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,52 (д, J=4,6 Гц, 1H).,
Соединение 52	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,70-1,83 (м, 4H), 2,22-2,30 (м, 2H), 2,41-2,50 (м, 2H), 2,75-2,80 (м, 2H), 2,84-3,00 (м, 6H), 5,02 (с, 2H), 5,94 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,33 (д, J=5,0 Гц, 1H).

Соединение 53	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,62-1,75 (м, 4H), 2,50-2,80 (м, 12H), 5,10 (с, 2H), 5,86 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,52 (д, J=5,0 Гц, 1H).
Соединение 54	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,39-2,55 (м, 8H), 3,06-3,12 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,08 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,73-6,79 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16-7,24 (м, 4H), 7,32 (д, J=5,2 Гц, 1H).
Соединение 55	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,50-2,76 (м, 8H), 3,08-3,14 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,88 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 6,90-6,92 (м, 3H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13-7,25 (м, 4H), 7,54 (д, J=5,0 Гц, 1H).
Соединение 56	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,50-2,91 (м, 12H), 3,16-3,21 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,02-6,08 (м, 1H), 7,08-7,22 (м, 4H), 7,41-7,47 (м, 1Н), 10,02 (ушир.с, 1H), 12,13 (с, 1H).
Соединение 57	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,50-2,54 (м, 2H), 2,62-2,77 (м, 10H), 3,18-3,26 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 5,86 (т, J=7,0 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,05-7,20 (м, 3H), 7,53 (д, J=5,0 Гц, 1H), 10,25 (ушир.с, 1H), 12,12 (с, 1H).

Соединение 58	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,75-1,86 (м, 4H), 2,20-2,315 (м, 2H), 2,42-2,50 (м, 2H), 2,70-2,81 (м, 2H), 2,93-3,00 (м, 6H), 5,14 (с, 2H), 5,98 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,02-7,21 (м, 4H), 7,41 (д, J=5,0 Гц, 1H).
Соединение 59	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,63-1,75 (м, 4Н), 2,45-2,70 (м, 6H), 2,72-2,78 (м, 4H), 5,22 (с, 2H), 5,91 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 7,04-7,22 (м, 3H), 7,49 (д, J=5,0 Гц, 1H).
Соединение 60	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,71-1,82 (м, 2H), 2,16-2,25 (м, 8H), 2,39 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,42-2,55 (м, 2H), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2H), 5,04 (с, 2H), 6,03 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,07-7,13 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=5,0 Гц, 1H).
Соединение 61	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,73-1,80 (м, 2H), 2,14-2,23 (м, 8H), 2,41-2,50 (м, 2H), 2,52-2,56 (м, 2H), 2,67 (т, J=7,2 Гц, 2H), 5,11 (с, 2H), 5,84 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07-7,10 (м, 2H), 7,52 (д, J=5,0 Гц, 1H).
Соединение 62	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,28-2,30 (м, 4H), 2,41-2,45 (м, 3Н), 2,55-2,58 (м, 2H), 2,63-2,66 (м, 3H), 3,58 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,09 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,12 (т, J=4,2 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,32 (д, J=5,1 Гц, 1H).

Соединение 63	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,31-2,38 (м, 4H), 2,65-2,72 (м, 8H), 3,53 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,88-5,60 (м, 1H), 6,89-6,91 (м, 1H), 6,97-6,98 (м, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,52-7,53 (м, 1H).
Соединение 64	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,07 (с, 6H), 2,11-2,42 (м, 4H), 2,50-3,22 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 5,99 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,1 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H).
Соединение 65	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,75 (с, 6H), 2,85-3,01 (м, 4H), 3,25-3,52 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 5,58-5,67 (м, 1H), 6,80-6,83 (м, 1H), 7,0-7,25 (м, 3H), 7,42-7,61 (м, 1H), 10,19 (ушир.с, 1H), 12,31 (с, 1H).
Соединение 66	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,41-1,55 (м, 8H), 1,69-1,74 (м, 2H), 1,91-1,95 (м, 2H), 2,37-2,39 (м, 4H), 2,58-2,68 (м, 4H), 2,88-2,90 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,03 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19-7,21 (м, 2H), 7,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,23 (ушир.с, 2H).
Соединение 67	1H-ЯМР (D2O) δ: 1,41-2,01 (м, 8H), 2,31-2,33 (м, 2H), 2,82-3,25 (м, 8H), 3,40-3,69 (м, 7H), 5,09 (с, 2H), 5,75-5,79 (м, 1H), 6,79-6,81 (м, 1H), 7,02-7,03 (м, 1H), 7,11-7,19 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 8,63 (ушир.с, 2H).

Соединение 68	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,32-2,68 (м, 12H), 5,03-5,14 (м, 2H), 5,78-6,03 (м, 1H), 6,76-7,82 (м, 5H).
Соединение 69	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,46 (с, 6H), 1,61-1,69 (м, 4H), 2,22-3,19 (м, 12H), 5,56-5,94 (м, 1H), 6,66-6,78 (м, 1H), 7,10-7,29 (м, 4H).
Соединение 70	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,82-2,00 (м, 4H), 2,58-2,66 (м, 2H), 3,12-3,18 (м, 4H), 3,15-3,23 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 6,01 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,58 (м, 2H), 7,36 (д, J=5,2 Гц, 1H).
Соединение 71	1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,82-2,02 (м, 4H), 2,93-3,04 (м, 4H), 3,29-3,38 (м, 2H), 3,52-3,55 (м, 4H), 5,15 (с, 2H), 5,82 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,60 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H), 12,33 (с, 1Н).

Пример 56

Эксперимент для определения связывания человеческого гистаминового H1 рецептора in vitro

Плазмиду, содержащую рекомбинантный человеческий рецептор гистамина H1 (изготовитель компания Invitrogen), трансфицировали в HEK293A клетки с использованием липофектамина 2000 (Invitrogen). Клетки, стабильно экспрессирующие человеческий гистаминовый H1 рецептор, скринировали с использованием генетицина (Invitrogen). Клетки продолжали культивировать с использованием модифицированной Дульбекко среды Игла, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку, 0,1 ммоль/л MEM раствора заменимых аминокислот, 2 ммоль/л L-глутамина и 0,7 мг/мл генетицина, в 5% CO₂ инкубаторе при 37°C. Клетки, стабильно экспрессирующие человеческий гистаминовый H1 рецептор, подготавливали с использованием 50 ммоль/л Трис-HCl (pH 7,5) (далее указан как буфер), содержащий 0,1% бычьего сывороточного альбумина, до получения концентрации 3×10⁶ клеток/мл, с получением препарата образца клеток. Пятьдесят микролитров буфера, 50 мкл раствора испытываемого вещества при различных концентрациях и 50 мкл раствора [³H]пириламина (конечная концентрация: 3 нмоль/л) добавляли к каждой лунке 96-луночного планшета и перемешивали, затем добавляли 100 мкл препарата образца клеток (при концентрации 3×10⁵ клеток/лунка) для инициирования реакции.

Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут и затем фильтровали на фильтровальной пластине UniFilter GF/C (Packard) при погружении в 0,5% полиэтиленимин с использованием харвестера клеток (IH-110, INNOTECH CORPORATION) для остановки реакции и планшет промывали буфером. После промывки планшет сушили достаточным образом и добавляли 20 мкл сцинтилляционной жидкости (MaxiLight, изготовитель Hidex) и определяли количество импульсов в минуту (cpm) с использованием счетчика для микропланшетов с различными метками (Plate Chameleo II, Hidex). Неспецифическое связывание определяли в cpm в случае, когда добавляли 30 мкмоль/л пириламина. Эксперименты осуществляли при n=3 и повторяли, по меньшей мере, 3 раза.

Один пример результатов представлен в Таблице 9. Соединения по настоящему изобретению показали очень высокий уровень активности в эксперименте связывания человеческого гистаминового H1 рецептора in vitro.

Таблица 9
Соединение №	ИК50 (нмоль/л)
Соединение 3	22,2
Соединение 9	55,7
Соединение 13	32,4
Соединение 19	56,9
Соединение 21	74,7
Соединение 22	60,0
Соединение 23	74,6
Соединение 24	13,2
Соединение 26	19,2
Соединение 27	70,2
Соединение 28	43,4
Соединение 29	70,7
Соединение 30	57,6
Соединение 34	31,4
Соединение 40	19,1
Соединение 42	99,8
Соединение 50	89,1
Соединение 54	10,9
Соединение 55	19,6
Соединение 56	29,0
Соединение 57	56,3
Соединение 58	23,0
Соединение 59	36,0
Соединение 62	60,5
Соединение 64	8,56
Соединение 65	14,0
Соединение 66	31,2
Соединение 68	45,2
Соединение 69	53,8
Соединение 70	14,3
Соединение 71	63,4

Пример 57

Гистамин-индуцированная реакция сосудистой гиперпроницаемости у крысы (in vivo антигистаминное действие)

Крысу SD (SPF), мужскую особь, с массой тела 180 г предварительно кормили в течение одной недели или больше, обеспечивая ей доступ к твердому корму и водопроводной воде ad libitum, в условиях температуры 22°C, влажности 55% и искусственного освещения в течение 12 часов в сутки (период освещения с 8 часов утра до 8 часов вечера), и крыса голодала в течение ночи, чтобы ее можно было использовать в эксперименте. Использовали гистамин•дигидрохлорид (далее указан как гистамин) и синий Эванса путем растворения каждого в физиологическом солевом растворе при использовании. Испытываемое вещество растворяли в воде для инъекций или суспендировали в 0,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозе и крысе перорально вводили раствор или суспензию (объем дозы: 5 мл/кг массы тела). Через 1 час после введения вводили физиологический солевой раствор и раствор гистамина путем внутрикожной инъекции в двух местах (20 мкг/0,05 мл/введение), при этом каждое место введения было в области спины крысы, и на этом участке волосы сбривали при помощи электрической машинки для стрижки волос под эфирной анестезией. Физиологический солевой раствор, содержащий 0,5% Эванса синего, вводили путем инъекции в хвостовую вену крысы (1 мл/200 г массы тела) непосредственно перед внутрикожной инъекцией гистамина.

Через 30 минут животное обезглавливали и выпускали кровь и кожу удаляли для измерения количества просочившегося пигмента в окрашенной синим части. Измерение количества просочившегося пигмента осуществляли следующим образом. Вырезали в двух местах кожу на участке, где просочился пигмент, помещали в пробирку, добавляли 1 мл 2 моль/л водного раствора гидроксида калия и пробирку оставляли в течение ночи при 37°C для растворения. Затем к раствору добавляли 6 мл 1:3 смешанного раствора 0,67 моль/л фосфорной кислоты и ацетона и смесь интенсивно встряхивали в течение 10 минут. Затем смесь фильтровали и измеряли поглощающую способность фильтрата при 620 нм. Поглощающую способность, полученную для двух мест введения физиологического солевого раствора, в виде контрольного значения, использовали для компенсации. Количество просочившегося пигмента рассчитывали из калибровочной кривой Эванса синего при 620 нм.

Один пример результатов представлен в Таблице 10. Соединение настоящего изобретения показало очень сильную антагонистическую активность в гистамин-индуцированной реакции сосудистой гиперпроницаемости у крысы.

Таблица 10
Соединение №	ED50 (мг/кг)
Соединение 16	0,299
Соединение 18	0,063
Соединение 19	0,24
Соединение 20	0,45
Соединение 22	Приблизительно 1
Соединение 24	Приблизительно 1
Соединение 25	5,70
Соединение 26	0,156
Соединение 27	0,226
Соединение 28	<0,1
Соединение 29	<0,1
Соединение 30	Приблизительно 0,3
Соединение 31	Приблизительно 1
Соединение 33	Приблизительно 0,3
Соединение 34	Приблизительно 0,3
Соединение 35	Приблизительно 0,1
Соединение 43	1,31
Соединение 50	1,34
Соединение 57	Приблизительно 0,1
Соединение 58	Приблизительно 0,1
Соединение 59	Приблизительно 0,3
Соединение 70	0,42
Соединение 71	0,83
Кетотифен	0,54

Пример 58

Степень занятости церебрального H1 рецептора мыши (ex vivo)

Мышь ICR, мужскую особь, возраста 6 недель предварительно кормили в течение одной недели или больше, обеспечивая ей доступ к твердому корму и водопроводной воде ad libitum, в условиях температуры 22°C, влажности 55% и искусственного освещения в течение 12 часов в сутки, и мышь голодала в течение ночи, чтобы ее можно было использовать в эксперименте. Испытываемое вещество растворяли в воде для инъекций или суспендировали в 0,5% растворе карбоксиметилцеллюлозы и мыши перорально вводили раствор или суспензию (объем дозы: 0,1 мл/10 г массы тела). Через 1 час после перорального введения животное обезглавливали и весь головной мозг, за исключением мозжечка и продолговатого мозга, быстро вырезали. Вырезанную ткань головного мозга гомогенизировали с использованием Polytron (Kinematica) в 50 ммоль/л охлажденного льдом фосфатно-буферного солевого раствора (pH 7,4, 100 мг/1,9 мл).

В пробирку для реакции (TPX-Tube) добавляли 180 мкл гомогената головного мозга и 10 мкл раствора ³H-пириламина (конечная концентрация: 2 нмоль/л) и 10 мкл раствора немеченого пириламина (конечная концентрация: 200 мкмоль/л) или 50 ммоль/л фосфатно-буферного солевого раствора и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 45 минут и затем добавляли 2,0 мл охлажденного льдом 50 ммоль/л фосфатно-буферного солевого раствора для остановки реакции. Реакционную смесь фильтровали с использованием GF/B фильтра (ADVANTEC) и фильтрат помещали в пробирку и сушили в течение ночи при температуре 60 градусов. После сушки к продукту добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости (AL-1, на основе толуола, DOJINDO LABORATORIES) и определяли число распадов в минуту (dpm) при помощи сцинтилляционного счетчика (Packard, U.S.A., TRI-CARB 2700TR) (5 минут/пробирка).

Один пример результатов представлен в Таблице 11. В этом эксперименте требуется высокая концентрация соединения по настоящему изобретению для занятия рецептора в головном мозге, и это указывает на низкий уровень переноса в головной мозг. Из представленных результатов видно, что соединения по настоящему изобретению показали периферийно-селективное антигистаминное действие, не подвергаясь переносу в головной мозг, таким образом, соединения могут облегчать побочные эффекты на центральную нервную систему, такие как сонливость.

Таблица 11
Соединение №	ID50 (мг/кг)
Соединение 16	45,8
Соединение 18	2,1
Соединение 19	6,08
Соединение 20	109,3
Соединение 22	18,7
Соединение 24	174,0
Соединение 25	>200
Соединение 26	80,9
Соединение 27	>200
Соединение 28	5,85
Соединение 29	23,7
Соединение 30	95,0
Соединение 31	>200
Соединение 33	21,1
Соединение 34	34,8
Соединение 35	65,7
Соединение 43	>80
Соединение 50	>80
Соединение 57	>80
Соединение 58	110,2
Соединение 59	>200
Соединение 70	51,4
Соединение 71	>80
Кетотифен	0,51

Исходя из результатов Примеров 57 и 58, приведенных выше, значения, полученные путем деления ID₅₀ (Таблица 11) испытания связывания церебрального рецептора на ED₅₀ (Таблица 10) испытания гистамин-индуцированной реакции сосудистой гиперпроницаемости, представлены в Таблице 12. Чем больше значение ID₅₀ (Таблица 11) испытания связывания церебрального рецептора, тем меньше перенос в головной мозг, т.е. меньше побочных эффектов на центральную нервную систему, таких как сонливость; и чем меньше значение ED₅₀ (Таблица 10) в гистамин-индуцированной реакции сосудистой гиперпроницаемости, тем сильнее антигистаминное действие. Поэтому значение, рассчитанное как ID₅₀/ED₅₀, может служить в качестве индекса, показывающего, что чем больше рассчитанное значение, тем сильнее антигистаминное действие и тем меньше побочных эффектов на центральную нервную систему, таких как сонливость. Как показано в Таблице 12, соединение по настоящему изобретению демонстрирует высокое значение показателя, рассчитанного как ID₅₀/ED₅₀, по сравнению с уже существующим антигистаминным средством кетотифеном. Поэтому можно сказать, что соединение по настоящему изобретению обладает желаемыми свойствами в виде фармацевтической композиции, в частности, в качестве активного ингредиента для антигистаминного средства, которое обладает сильным антигистаминным действием и меньшими побочными эффектами на центральную нервную систему, такими как сонливость.

Таблица 12
Соединение №	ID50 (мг/кг)/ED50 (мг/кг)
Соединение 16	153,2
Соединение 18	33,3
Соединение 19	25,3
Соединение 20	242,9
Соединение 22	18,7
Соединение 24	174,0
Соединение 25	>35,1
Соединение 26	518,6
Соединение 27	>885
Соединение 28	>58,5
Соединение 29	>237
Соединение 30	316,7
Соединение 31	>200
Соединение 33	70,3
Соединение 34	116,0
Соединение 35	657,0
Соединение 43	>61,1
Соединение 50	>59,7
Соединение 57	>800
Соединение 58	110,2
Соединение 59	>666,7
Соединение 70	122,4
Соединение 71	>96,4
Кетотифен	0,9

Промышленная применимость

Аминопропилиденовое производное по настоящему изобретению обладает высокой способностью связывания гистаминового H1 рецептора, как показано в Таблице 9, и показало сильную антагонистическую активность в отношении гистаминового рецептора в гистамин-индуцированной реакции сосудистой гиперпроницаемости у крысы, как показано в Таблице 10. Кроме того, из Таблицы 11 видно, что аминопропилиденовое производное демонстрирует низкий перенос в головной мозг, даже в испытании связывания с церебральным рецептором, где мыши перорально вводили соединение, таким образом, аминопропилиденовое производное по настоящему изобретению является предпочтительным с точки зрения уменьшения побочных эффектов на центральную нервную систему, таких как сонливость. Из приведенных в Таблице 12 значений для совместной оценки антагонистической активности в отношении гистаминового рецептора и переноса в головной мозг видно, что аминопропилиденовое производное по настоящему изобретению является сильным антагонистом гистаминового рецептора и обладает меньшими побочными эффектами на центральную нервную систему, такими как сонливость; поэтому аминопропилиденовое производное обладает свойствами, подходящими для активного ингредиента фармацевтической композиции, являясь желательным антигистамином, таким образом, аминопропилиденовое производное является чрезвычайно полезным.

1. Аминопропилиденовое производное или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, где аминопропилиденовое производное представлено следующей общей формулой (I):

где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой водород или заместитель, выбранный из следующих (а)-(с), при условии, что случай, когда оба представляют собой водород, исключается:
(a) карбонил, замещенный гидрокси, алкокси или гидроксиалкиламино,
(b) карбонилалкил, замещенный гидрокси или алкокси, и
(c) акриловая кислота, включая ее алкиловый эфир,
R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой водород, алкил, который может быть замещен фенилом, или циклоалкил, или
R₃ и R₄, которые вместе образуют гетероциклическое кольцо с атомом азота, связанным с ними, представляют собой пирролидино, пиперидино, который может быть замещен оксо или пиперидино, пиперазинил, замещенный алкилом или фенилом, морфолино или тиоморфолино,
А означает оксо или отсутствует, В представляет собой углерод или кислород, один из X и Y представляет собой углерод, а другой представляет собой серу, часть, представленная прерывистой линией, представляет собой простую связь или двойную связь, и волнистая линия представляет собой цис-форму и/или транс-форму.

2. Аминопропилиденовое производное или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.1, где А отсутствует.

3. Аминопропилиденовое производное или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.2, где В представляет собой кислород.

4. Аминопропилиденовое производное или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.3, где R₂ представляет собой водород.

5. Аминопропилиденовое производное или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.4, где X представляет собой углерод и Y представляет собой серу.

6. Аминопропилиденовое производное или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.5, где R₁ представляет собой карбонилалкил, замещенный гидрокси.

7. Аминопропилиденовое производное или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.1, где аминопропилиденовое производное, представленное общей формулой (I), представляет собой соединение, выбранное из (Е)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3 -тиабензо[f]азулен-6-ил} уксусной кислоты,
(Z)-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты,
(Е)-[4-(3-этилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты,
(Z)-[4-(3-этилметиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты,
(Е)-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты,
(Z)-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты,
(Z)-[4-(3-бензиламинопропилиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты и
(Е)-{4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусной кислоты.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении гистаминового рецептора, включающая, по меньшей мере, одно из аминопропилиденовых производных, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, определенных в любом из пп.1-7, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

9. Антигистамин, включающий, по меньшей мере, одно из аминопропилиденовых производных, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, определенных в любом из пп.1-7.

10. Применение аминопропилиденовых производных или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, определенных в любом из пп.1-7, в получении лекарственного средства для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из бронхиальной астмы, аллергического ринита, поллиноза, аллергической сыпи и атопического дерматита.