Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина
Настоящее изобретение относится к новым соединениям хинолина формулы (I) и к их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотой и к их N-оксидам, где R обозначает полициклическую группу формулы в которой * указывает сайт связывания с хинолинильным радикалом; А обозначает (СН2)а, где а означает 0, 1, 2 или 3; В обозначает (СН2)b, где b означает 0, 1, 2 или 3; X' обозначает (СН2)x, где х означает 0, 1, 2 или 3; Y обозначает (СН2)y, где у означает 0, 1, 2 или 3; при условии, что а+b=1, 2, 3 или 4, х+у=1, 2, 3 или 4, и а+b+х+у=3, 4, 5, 6 или 7; Q обозначает N; R1 обозначает водород, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил- С1-С4-алкил, фенил- С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил, феноксикарбонил или бензилоксикарбонил, где фенильные кольца в последних двух указанных группах не замещены или несут 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, С1-С4-алкила или С1-С4-галогеналкила; R2 обозначает водород; R3 обозначает водород; р=0, 1 или 2; R4, в случае его присутствия, обозначает С1-С4-алкил и связан с X и/или Y, если р=2, два радикала R4, которые связаны со смежными атомами углерода X или Y, вместе могут также обозначать прямой С2-С5-алкилен; q=0; n=0; m=0; X обозначает S(O)2; который расположен в положении 3 хинолина; Ar обозначает радикал Ar1, причем Ar1 представляет собой фенил, причем фенил может быть незамещенным или может нести 1 заместитель Rx, причем Rx обозначает галоген, CN, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галогеналкилтио, NRx1Rx2, причем Rx1 и Rx2 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С6-алкил, или Rx1 и Rx2 вместе с атомом азота образуют N-связанный 5-, 6- или 7-членный насыщенный гетеромоноцикл или N-связанный 7-, 8-, 9- или 10-членный насыщенный гетеробицикл, которые являются незамещенными или которые несут 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из С1-С4-алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), к способу лечения с использованием соединения формулы (I), к применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные хинолина, которые отвечают за модуляцию рецептора серотонина 5-НТ6. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 44 пр.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям хинолина. Эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и являются особенно подходящими для лечения заболеваний, которые развиваются в ответ на модуляцию рецептора 5-HT6 серотонина.
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), моноаминный нейромедиатор и местный гормон, образуется в результате гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Самая высокая концентрация обнаруживается в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, а остальная часть присутствует преимущественно в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5-HT участвует во множестве физиологических и патофизиологических путей. На периферическом уровне он обусловливает сокращение множества гладких мышц и вызывает эндотелий-зависимое сосудорасширение. Считается, что в ЦНС он участвует в осуществлении различных функций, включая регуляцию аппетита, настроения, тревожность, галлюцинации, сон, рвоту и восприятие боли.
Нейроны, которые секретируют 5-HT, называются серотонинэргическими. Функция 5-HT осуществляется после его взаимодействия с определенными (серотонинэргическими) нейронами. До настоящего времени были идентифицированы семь типов 5-HT рецепторов: 5-HT1 (с подтипами 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и 5-HT1F), 5-HT2 (с подтипами 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (с подтипами 5-HT5A и 5-HT5B), 5-HT6 и 5-HT7. Большинство этих рецепторов связаны с G-белками, которые воздействуют на активность аденилатциклазы или фосфолипазы Cγ.
Человеческие 5-HT6 рецепторы положительно связаны с аденилилциклазой. Они распределены в лимбической системе, полосатом теле и коре головного мозга и демонстрируют высокое сродство к нейролептикам.
Ожидается, что модуляция 5-HT6 рецептора подходящими веществами позволит добиться улучшения при некоторых нарушениях, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, учения и научения, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, возрастным снижением когнитивной функции и умеренным ухудшением когнитивной функции, синдром дефицита внимания/гиперактивности, изменения личности, такие как шизофрения, в частности дефициты когнитивной функции, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушения движение или моторные нарушения, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), расстройства пищевого поведения, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, спинная травма или травма головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, наркозависимость и ожирение.
Соединения хинолина, имеющие сродство к 5-HT6 рецептору, были описаны в предшествующем уровне техники, например, в US 2007/0027161, WO 2007/039219, WO 2006/053785, WO 05/026125, WO 05/113539 и WO 03/080580.
Соединения, раскрытые в US 2007/0027161, WO 05/026125 и WO 03/080580, несут в случае необходимости замещенный пиперазин-1-ильный радикал или гомопиперазин-1-ильный радикал в положении 8 хинолина.
Соединения, раскрытые в WO05/113539, несут амино-замещенный пиперидин-1-ильный радикал или пирролидин-1-ильный радикал в положении 8 хинолина.
Соединения, раскрытые в WO05/113539, несут аминометильный или аминоэтильный радикал в положении 8 хинолина.
Однако сохраняется потребность в соединениях, имеющих высокое сродство к 5-HT6 рецептору и которые демонстрировали бы высокую селективность по отношению к этому рецептору. В частности, эти соединения должны иметь низкое сродство к адренергическим рецепторам, таким как α1-адренергический рецептор, рецепторам гистамина, таким как Н1-рецептор, и допаминергическим рецепторам, таким как D2-рецептор, чтобы позволить избежать или уменьшить побочные эффекты, связанные с модуляцией этих рецепторов, такие как постуральная гипотензия, рефлекторная тахикардия, потенцирование гипотензивного эффекта празозина, теразозина, доксазозина и лабеталола или головокружение, связанное с блокадой α1-адренергического рецептора, увеличение массы тела, седативный эффект, сонливость или потенцирование депрессантов центрального действия, связанное с блокадой Н1-рецептора, или экстрапирамидальные нарушения движения, такие как дистония, паркинсонизм, акатизия, поздняя дискинезия или синдром кролика, или эндокринные эффекты, такие как повышение пролактина (галакторея, гинекомастия, менструальные изменения, половая дисфункция у мужчин), связанное с блокадой D2-рецептора.
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые имеют высокое сродство и селективность в отношении 5-HT6 рецептора, что таким образом позволило бы осуществлять лечение нарушений, связанных с или опосредуемых 5-HT6 рецептором.
Соединения должны также иметь хороший фармакологический профиль, например хорошее отношение мозг/плазма, хорошую биодоступность, хорошую метаболическая стабильность или сниженное ингибирование митохондриального дыхания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время обнаружено, что соединения хинолина формулы (I), определенные здесь, их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотой и N-оксиды демонстрируют удивительное и неожиданно высокое селективное связывание с 5-HT6 рецептором. Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
R обозначает группу формулы
в которой * указывает сайт связывания с хинолинильным радикалом;
A обозначает (CH2)a, где a означает 0, 1, 2 или 3;
B обозначает (CH2)b, где b означает 0, 1, 2 или 3;
X' обозначает (CH2)x, где x означает 0, 1, 2 или 3;
Y обозначает (CH2)y, где y означает 0, 1, 2 или 3;
при условии, что а + b = 1, 2, 3 или 4, x + y = 1, 2, 3 или 4 и а + b + x + y = 3, 4, 5, 6 или 7;
Q обозначает N или CH;
R1 обозначает водород, C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкил, C1-C6-галогеналкокси-C1-C4-алкил, С3-С6-циклоалкил, C3-C6-галогенциклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкил, арил-C1-C4-алкил, гетарил-C1-C4-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-галогеналкенил, формил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил, феноксикарбонил или бензилоксикарбонил, где фенильные кольца в последних двух указанных группах незамещены или несут 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C1-C4-алкила или C1-C4-галогеналкила, в частности водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C6-галогеналкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенциклоалкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, арил-C1-C4-алкила, гетарил-C1-C4-алкила, C3-C6-алкенила, C3-C6-галогеналкенила, формила, C1-C4-алкилкарбонила или C1-C4-алкоксикарбонила;
R2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-галогеналкил;
R3 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-галогеналкил;
p = 0, 1 или 2;
q = 0, 1 или 2;
R4, в случае его присутствия, обозначает C1-C4-алкил или C1-C4-галогеналкил и связан с X и/или Y,
или,
если p = 1 или 2, один радикал R4, который связан с атомом углерода X или Y, смежным с атомом азота, вместе с R1 может также обозначать прямой C2-C5-алкилен, который может нести 1 или 2 радикала R6; или,
если p = 2, два радикала R4, которые связаны со смежными атомами углерода X или Y, вместе могут также обозначать прямой C2-C5-алкилен, который может нести 1 или 2 радикала R6;
R5, в случае его присутствия, обозначает C1-C4-алкил или C1-C4-галогеналкил и связан с A и/или B;
R6 обозначает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси или C1-C4-галогеналкокси;
n = 0, 1 или 2;
m = 0, 1, 2 или 3;
Ra, Rb независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, CN, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C(O)Raa, C(O)NRccRbb и NRccRbb; причем Raa обозначает водород, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси или C1-C4-галогеналкокси, и Rcc, Rbb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила;
X обозначает CH2, C(O), S, S(O) или S(O)2; который расположен в положениях 3 или 4 хинолина;
Ar обозначает радикал Ar1, Ar2-Ar3 или Ar2-O-Ar3, причем Ar1, Ar2 и Ar3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из арила или гетарила, причем арил или гетарил могут быть незамещенными или могут нести 1, 2, 3 заместителя Rx, причем Rx обозначает галоген, CN, NO2, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-галогеналкенил, C3-C6-циклоалкил, C3-C6-галогенциклоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-галогеналкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-галогеналкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, C1-C6-галогеналкилсульфонил, C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-галогеналкилкарбонил, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-галогеналкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NRx1Rx2, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C6-алкилен, O-NRx1Rx2, причем Rx1 и Rx2 в последних 4 указанных радикалах независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-алкокси, или Rx1 и Rx2 в последних 4 указанных радикалах вместе с атомом азота образуют N-связанный 5-, 6- или 7-членный насыщенный гетероцикл или N-связанный 7-, 8-, 9- или 10-членный насыщенный гетеробицикл, которые являются незамещенными или которые несут 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-гидроксиалкила и C1-C4-алкокси, и причем 2 радикала Rx, которые связаны со смежными атомами углерода Ar, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое непосредственно может нести радикал Rx;
и к их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотой и N-оксидам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение хинолина формулы (I), и/или по меньшей мере одну физиологически приемлемую соль присоединения с кислотой соединения формулы (I), и/или по меньшей мере один N-оксид соединения формулы (I), в случае необходимости вместе с физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединения хинолина формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей присоединения с кислотой этого и/или по меньшей мере одного N-оксида соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, в случае необходимости вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Соединения согласно настоящему изобретению (то есть соединения хинолина формулы (I), физиологически приемлемые соли присоединения с кислотой соединения формулы (I), N-оксиды соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотой) являются селективными лигандами 5-HT6 рецептора. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению являются особенно подходящими для использования в качестве лекарственного средства, в частности для лечения нарушений центральной нервной системы, заболеваний, связанных с зависимостью, или ожирения, поскольку эти нарушения и заболевания, по всей вероятности, отвечают на действие лигандов 5-HT6 рецептора. Поэтому настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений у млекопитающих, включающему введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной физиологически приемлемой соли присоединения с кислотой соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одного N-оксида соединения формулы (I).
Изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, в частности лекарственного средства для лечения медицинского нарушения, как определено здесь и в формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению соединением согласно настоящему изобретению, включают, например, нарушения и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, учения и научения, в частности, связанный с болезнью Альцгеймера, возрастным снижением когнитивной функции и умеренным ухудшением когнитивной функции, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), изменения личности, такие как шизофрения, в частности дефициты когнитивной функции, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушения движения или моторные нарушения, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), расстройства пищевого поведения, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, спинная травма или травма головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, наркозависимость и ожирение.
Согласно изобретению, по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, то есть соединение хинолина общей формулы (I), имеющей значения, определенные в начале, физиологически приемлемая соль присоединения с кислотой соединения формулы (I), N-оксид соединения формулы (I) или его физиологически приемлемая соль присоединения с кислотой используется для лечения по вышеуказанным показаниям. Если соединения формулы (I) данного строения могут существовать в различных пространственных конфигурациях, например, если они имеют один или более центров асимметрии, полизамещенных колец или двойных связей, или как различные таутомеры, также возможно использовать энантиомерные смеси, в частности рацематы, диастереомерные смеси и таутомерные смеси, предпочтительно, однако, соответствующие по существу чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы (I), и/или их солей, и/или их N-оксидов.
Аналогично возможно использовать физиологически приемлемые соли соединений формулы (I), особенно соли присоединения с кислотой, полученные с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C1-C4-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие пригодные для использования кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
Аналогично возможно использовать N-оксиды соединений формулы (I), если эти соединения содержат основной атом азота, такой как атом азота хинолина.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть мечены путем введения по меньшей мере одного радионуклида, такого как 3H, 11C, 13N, 15O, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 125I и/или 131I. Введение по меньшей мере одного радионуклида может быть осуществлено стандартными способами введения радионуклидов, например по аналогии с описанным в WO2006/053785. Меченные радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться, например, для мечения 5-HT6 рецепторов и для диагностического отображения 5-HT6 рецепторов у млекопитающих, в частности у человека. Меченные радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для диагностического отображения ткани, экспрессирующей 5-HT6 рецепторы у млекопитающих, в частности для диагностического отображения мозга.
Частные варианты меченных радиоактивным изотопом соединений согласно настоящему изобретению касаются соединений формулы I, которые включают по меньшей мере один позитрон-испускающий радионуклид, такой как 11C, 13N, 15O или 18F, в частности радионуклид, выбранный из 11C и 18F. Особо предпочтительными вариантами меченных радиоактивным изотопом соединений согласно настоящему изобретению являются такие, в которых R1 обозначает 11C-метил, или Ar обозначает 18F-замещенный фенил. Меченные радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению, которые включают по меньшей мере один позитрон-испускающий радионуклид, являются особенно пригодными для мечения и диагностического отображения функциональности 5-HT6 рецептора посредством позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Эти соединения также особенно пригодны для диагностического отображения ткани, экспрессирующей 5-HT6 рецепторы у млекопитающих, в частности для диагностического отображения мозга посредством ПЭТ. ПЭТ может быть выполнена, например, по аналогии со способами, описанными в WO2006/053785.
Органические группы, указанные в приведенных выше определениях переменных, являются, как в случае термина «галоген», собирательными терминами для индивидуальных списков индивидуальных членов группы. Префикс Cn-Cm указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.
Термин "галоген" обозначает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в частности фтор, хлор или бром.
Термин "C1-C6-алкил" в рамках изобретения и в алкильных группах C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинила, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, арил-C1-C4-алкила или гетарил-C1-C4-алкила обозначает в каждом случае алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.
Термин "C1-C6-галогеналкил" в рамках изобретения и в галогеналкильных группах C1-C6-галогеналкилтио, C1-C6-галогеналкилсульфинила, C1-C6-галогеналкилсульфонила, C1-C6-галогеналкилкарбонила, C1-C6-галогеналкилкарбониламино обозначает в каждом случае алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, причем атомы водорода этой группы частично или полностью заменены атомами галогена. Предпочтительные галогеналкильные группы выбирают из C1-C4-галогеналкила, особенно предпочтительно из C1-C2-галогеналкила, такого как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин "C1-C4-алкилен" в рамках изобретения обозначает двухвалентную алкандиильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примеры которой включают метилен, 1,1-этилен (1,1-этандиил), 1,2-этилен (1,2-этандиил), 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил, 2,2-пропандиил, 1,3-пропандиил, 1,1-бутандиил, 1,2-бутандиил, 1,3-бутандиил, 1,4-бутандиил, 2,3-бутандиил, 2,2-бутандиил. Термин "прямой C1-C4-алкилен" в рамках изобретения обозначает двухвалентную алкандиильную группу с прямой цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примеры которой включают метилен, 1,2-этилен, 1,3-пропандиил и 1,4-бутандиил.
Термин "C1-C6-алкокси" в рамках изобретения и в алкокси-группах C1-C6-алкокси-C1-C4-алкила обозначает в каждом случае алкокси-группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкокси-группы являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутилокси, 2-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, 1-метилбутилокси, 2-метилбутилокси, 3-метилбутилокси, 2,2-ди-метилпропилокси, 1-этилпропилокси, гексилокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-этилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропилокси, 1,2,2-триметилпропилокси, 1-этил-1-метилпропилокси и 1-этил-2-метилпропилокси.
Термин "C1-C6-галогеналкокси" в рамках изобретения и в галогеналкокси-группах C1-C6-галогеналкокси-C1-C4-алкила обозначает в каждом случае алкокси-группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, причем атомы водорода этой группы частично или полностью заменены атомами галогена, в частности атомами фтора. Предпочтительные галогеналкокси-группы включают C1-C4-галогеналкокси, в частности C1-C2-фторалкокси, такой как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, пентафторэтокси и т.п.
Термин "C1-C6-гидроксиалкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= C1-C4 гидроксиалкил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= C1-C3 гидроксиалкил), в которой один из атомов водорода заменен гидроксильной группой, такую как 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.
Термин "C1-C6-алкокси-C1-C4-алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, в которой один из атомов водорода заменен C1-C6-алкокси-группой, такую как метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-метоксипропил, 2-этоксипропил, 3-метоксипропил или 3-этоксипропил.
Термин "C1-C6-галогеналкокси-C1-C4-алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, в которой один из атомов водорода заменен C1-C6-галогеналкокси-группой.
Термин "C3-C6-циклоалкил" в рамках изобретения и в циклоалкильных группах C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила и C3-C6-галогенциклоалкила обозначает в каждом случае циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов C, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или может нести 1, 2, 3 или 4 C1-C4-алкильных радикала, предпочтительно метильный радикал.
Термин "C3-C6-галогенциклоалкил" в рамках изобретения и в галогенциклоалкильных группах C3-C6-галогенциклоалкил-C1-C4-алкила обозначает в каждом случае циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов C, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, причем по меньшей мере один водород, например 1, 2, 3, 4 или 5 водорода заменены галогеном, в частности фтором. Примеры включают 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3-фторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил, 1,3-дифторциклобутил и т.д,
Термин "C2-C6-алкенил" в рамках изобретения и в алкенильных группах C3-C6-галогеналкенила и арил-C2-C4-алкенила обозначает в каждом случае ненасыщенный углеводородный радикал с одной ненасыщенной связью, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомов, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил), 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил, 2-этилпроп-2-ен-1-ил и т.п.
Термин "арил" в рамках изобретения обозначает в каждом случае карбоциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из фенила и фенила, конденсированного с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным карбоциклическим кольцом, таким как нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил или инданил, при условии, что в конденсированных кольцах арил связан через фенильную часть конденсированных колец.
Термин "гетарил" в рамках изобретения обозначает в каждом случае гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, включающих в качестве кольцевых членов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом, где гетероциклическое кольцо включает в качестве кольцевых членов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
Примеры 5- или 6-членных гетероароматических радикалов включают пиридил, то есть 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, то есть 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, то есть 3- или 4-пиридазинил, тиенил, то есть 2- или 3-тиенил, фурил, то есть 2- или 3-фурил, пирролил, то есть 2- или 3-пирролил, оксазолил, то есть 2-, 3- или 5-оксазолил, изоксазолил, то есть 3-, 4- или 5-изоксазолил, тиазолил, то есть 2-, 3- или 5-тиазолил, изотиазолил, то есть 3-, 4- или 5-изотиазолил, пиразолил, то есть 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, имидазолил, то есть 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, оксадиазолил, например 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-оксадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазол)ил, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, тиадиазолил, например, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазол)ил, триазолил, например 1Н-, 2H- или 3H-1,2,3-триазол-4-ил, 2H-триазол-3-ил, 1Н-, 2H- или 4H-1,2,4-триазолил и тетразолил, то есть 1Н- или 2H-тетразолил.
Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца, конденсированного с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом, включают бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, 1,8-нафтиридил, птеридил, пиридо[3,2-d]пиримидил или пиридоимидазолил и т.п. Эти конденсированные гетарильные радикалы могут быть связаны с остатком молекулы (точнее, с группой X) через любой кольцевой атом 5- или 6-членного гетероароматического кольца или через атом углерода конденсированной фенильной группы.
Примеры колец Ar, в которых 2 радикала Rx, которые связаны со смежными атомами углерода Ar, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, включают 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидробензоксазинил, тетрагидроизохинолинил, бензоморфолинил, хроменил, хроманил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил и инданил.
Термин "насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо" в каждом случае обозначает 3-7-членный циклический радикал, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S. Примеры таких насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец включают насыщенные или ненасыщенные ароматический или неароматические гетероциклические кольца. Примеры поэтому включают, кроме определенных выше 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, азиридил, диазиридинил, оксиранил, азетидинил, азетинил, ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксо-оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и т.п.
N-связанные 5-, 6- или 7-членные насыщенные гетероциклы представляют собой обычно насыщенные гетеромоноцикические радикалы, содержащие один атом азота в качестве кольцевого члена, который присоединен к остатку молекулы, и в случае необходимости один или более, например 1 или 2 других гетероатомов, таких как O, S или N, в качестве кольцевого члена, имеющие в общей сложности 5, 6 или 7 кольцевых атомов. Примерами "N-связанного 5-7-членного насыщенного гетероцикла" являются пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, имидазолидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил или гексагидродиазепин-1-ил, особенно пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил и морфолин-4-ил.
N-связанные 7-10-членные насыщенные гетеробициклы представляют собой обычно насыщенные гетеробициклы, содержащие один атом азота в качестве кольцевого члена, который присоединен к остатку молекулы, и в случае необходимости один или более, например 1 или 2 других гетероатомов, таких как O, S или N в качестве кольцевого члена, имеющие в общей сложности 7, 8, 9 или 10 кольцевых атомов. Примерами N-связанных 7-10-членных насыщенных гетеробициклических радикалов являются радикалы R, в которых Q обозначает N и a+b+x+y = 3, 4, 5 или 6.
Относительно их способности связываться с 5-HT6 рецепторами предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которых переменные Ar, A, X, n, m, R1, R2, R3, R4, Ra и Rb имеют значения, приведенные ниже.
Замечания, сделанные далее относительно предпочтительных аспектов изобретения, например, в отношении предпочтительных значений переменных в соединении (I), предпочтительных соединений (I) и предпочтительных вариантов осуществления способа или применения согласно изобретению, применимы в каждом случае самостоятельно или в комбинациях.
Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные x и y = 0, 1 или 2. Предпочтительно x + y = 1, 2 или 3. В особенности x + y = 1 или 2.
Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные a и b = 0, 1 или 2. Предпочтительно а + b = 1, 2 или 3. В особенности а + b = 1 или 2.
Предпочтительно а + b + x + y = 3, 4, 5 или 6, в частности 3, 4 или 5.
Большее предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные a и b = 0, 1 или 2, x и y = 0, 1 или 2, а + b = 1, 2 или 3, x + y = 1, 2 или 3 и а + b + x + y = 3, 4, 5 или 6, в частности 3, 4 или 5.
Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная Q обозначает N.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I и их солям, где в группе R переменная Q обозначает CH.
Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R1 обозначает водород, C1-C4-алкил, C3-C4-алкенил или циклопропилметил. В особенно предпочтительном варианте осуществления R1 обозначает водород.
Аналогично предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R1 обозначает бензил, бензилоксикарбонил или C1-C4-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил. Эти соединения представляют собой промежуточные соединения, пригодные для получения соединений I, в которых R1 обозначает водород.
Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R2 обозначает водород. Предпочтение также отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R3 обозначает водород. В частности, R2 и R3 оба обозначают водород.
Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная q = 0.
Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная p = 0.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I и их солям, где p = 2 и два радикала R4, которые связаны со смежными атомами углерода X или Y, вместе обозначают прямой C2-C5-алкилен, который является незамещенным или может нести 1 или 2 радикала R6, как определено здесь.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I и их солям, где p = 1 и радикал R1 вместе с радикалом R4, который связан с атомом углерода X или Y, смежным с атомом азота, обозначают прямой C2-C5-алкилен, который является незамещенным или может нести 1 или 2 радикала R6, как определено здесь.
Особое предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные a, b, x, y, p, q, Q, R1, R2 и R3 определены следующим образом:
а = 0, 1 или 2,
b = 0, 1 или 2,
x = 0, 1 или 2,
y = 0, 1 или 2,
при условии, что а + b = 1, 2 или 3, x + y = 1, 2 или 3 и а + b + x + y = 3, 4, 5 или 6, в частности 3, 4 или 5,
p = 0,
q = 0,
Q обозначает N,
R1 обозначает водород, C1-C4-алкил, C3-C4-алкенил или циклопропилметил, в частности водород, или R1 обозначает бензил или бутоксикарбонил,
R2 обозначает водород и
R3 обозначает водород.
Особое предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых группа R обозначает радикал формул с R-1 по R-44:
причем R1 имеет значения, определенные в п.1 формулы изобретения, и * указывает сайт связывания с хинолинильным радикалом.
Большее предпочтение отдают соединениям формулы I, их N-оксидам и их солям, в которых группа R выбрана из радикалов формул с R-1 по R-38 и R-44, в частности из радикалов формул R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 и R-44. Особое предпочтение отдают соединениям формулы I, их N-оксидам и их солям, в которых группа R выбрана из радикалов формул R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 и R-44, причем большее предпочтение отдают соединениям, в которых R выбран из R-11 и R-12. Особое предпочтение также отдают соединениям согласно настоящему изобретению, в которых R обозначает R-44.
В полициклических радикалах R образующий мостиковую связь атом углерода (то есть атомы углерода, несущие R2 и R3, соответственно) может создавать центры хиральности. Изобретение относится к соединениям, в которых R представляет собой смесь энантиомеров, а также к соединениям, в которых R является энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым. Возможные энантиомеры радикалов R, в частности радикалов R-5, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 и R-44, показаны далее:
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, в которых X обозначает SO2.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, в которых X обозначает CH2.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, в которых X является карбонильной группой, то есть X обозначает C(=O).
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения X расположен в положении 3 хинолинила, то есть этот вариант осуществления относится к соединениям следующей формулы Ia:
В другом варианте осуществления изобретения X расположен в положении 4 хинолинила, то есть этот вариант осуществления относится к соединениям следующей формулы Ib:
Среди соединений Ia и Ib предпочтение отдают соединениям, в которых X обозначает SO2.
Среди соединений Ia и Ib предпочтение отдают соединениям Ia, Ib и их солям, в которых в группе R переменные a, b, x, y, p, q, Q, R1, R2 и R3 имеет одно из предпочтительных значений и, в частности, определены следующим образом:
а = 0, 1 или 2,
b = 0, 1 или 2,
x = 0, 1 или 2,
y = 0, 1 или 2,
при условии, что а + b = 1, 2 или 3, x + y = 1, 2 или 3 и а + b + x + y = 3, 4, 5 или 6, в частности 3, 4 или 5,
p = 0,
q = 0,
Q обозначает N,
R1 обозначает водород, C1-C4-алкил, C3-C4-алкенил или циклопропилметил, в частности водород, или R1 обозначает бензил или бутоксикарбонил,
R2 обозначает водород, и
R3 обозначает водород.
Среди соединений Ia и Ib особое предпочтение отдают соединениям Ia и Ib и их солям, в которых X обозначает SO2 и в которых R представляет собой группу формул с R-1 по R-44, в частности группу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 или R-44, и более предпочтительно группу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 или R-44, и наиболее предпочтительно группу R-11 или R-12 или R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше и, в частности, обозначает водород.
Очень предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.a:
в которой n, m, Ar, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь, и в которой R имеет значения, определенные выше, например представляет собой группу формул с R-1 по R-44, в частности группу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 или R-44, и более предпочтительно группу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 или R-44, и наиболее предпочтительно группу R-11 или R-12 или R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше и, в частности, обозначает водород.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.b:
в которой n, m, Ar, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь, и в которой R имеет значения, определенные выше, например представляет собой группу формул с R-1 по R-44, в частности группу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 или R-44, и более предпочтительно группу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 или R-44, и наиболее предпочтительно группу R-11 или R-12 или R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше и, в частности, обозначает водород.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.c:
в которой n, m, Ar, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь, и в которой R имеет значения, определенные выше, например представляет собой группу формул с R-1 по R-41, в частности группу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 или R-44, и более предпочтительно группу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 или R-44, и наиболее предпочтительно группу R-11 или R-12 или R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше и, в частности, обозначает водород.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ib.a:
в которой n, m, Ar, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь, и в которой R имеет значения, определенные выше, например представляет собой группу формул с R-1 по R-41, в частности группу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 или R-44, и более предпочтительно группу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 или R-44, и наиболее предпочтительно группу R-11 или R-12 или R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше и, в частности, обозначает водород.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ib.b:
в которой n, m, Ar, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь, и в которой R имеет значения, определенные выше, например представляет собой группу формул с R-1 по R-41, в частности группу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 или R-44, и более предпочтительно группу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 или R-44, и наиболее предпочтительно группу R-11 или R-12 или R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше и, в частности, обозначает водород.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.c:
в которой n, m, Ar, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь, и в которой R имеет значения, определенные выше, например представляет собой группу формул с R-1 по R-41, в частности группу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 или R-44, и более предпочтительно группу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 или R-44, и наиболее предпочтительно группу R-11 или R-12 или R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше и, в частности, обозначает водород.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.a1:
в которой n, m, Ar, R1, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь. R1 обозначает, в частности, водород.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.a2:
в которой n, m, Ar, R1, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь. R1 обозначает, в частности, водород.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.a2a:
в которой n, m, Ar, R1, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь. R1 обозначает, в частности, водород.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям следующей формулы Ia.a2b:
в которой n, m, Ar, R1, Ra и Rb имеют значения, определенные здесь. R1 обозначает, в частности, водород.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-1, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a3).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R является радикалом R-3, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a4).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R является радикалом R-5, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a5).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-5a, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a5a).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-5b, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a5b).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R является радикалом R-6, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a6).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R является радикалом R-8, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a7).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R является радикалом R-9, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a8).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-10, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a9).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-13, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a10).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-15, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a11).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-15a, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a11a).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-15b, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a11b).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-17, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a12).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-21, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a13).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-22, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a14).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-24, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a15).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-25, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a16).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-25a, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a16a).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-25b, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a16b).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-27, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a17).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-28, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a18).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-29, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a19).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-34, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a20).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-35, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a21).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-36, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a22).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-37, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a23).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-38, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a24).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-16, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a25).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-16a, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a25a).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-16b, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a25b).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-26, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a26).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-26a, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a26a).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-26b, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a26b).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-44, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a27).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-44a, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a27a).
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы Ia.а, как определено выше, в которой R представляет собой радикал R-44b, причем R1 имеет значения, определенные выше, и причем R1 обозначает, в частности, водород (Соединения Ia.a27b).
В формуле I и аналогично в формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27 заместитель Ar предпочтительно представляет собой радикал Ar1, в особенности радикал, выбранный из фенила, нафтила, тиенила, пиридила, пиримидила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила, тиадиазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, бензофуранила, бензотиофенила, бензоксазинила, бензотиазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, бензоморфолинила или инданила, причем циклический радикал Ar1 незамещен или может нести 1, 2 или 3 заместителя Rx, как определено здесь. Аналогично предпочтительными являются соединения формулы I, в которых Ar представляет собой радикал Ar2-Ar3, в котором Ar2 и Ar3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из фенила, тиенила, пиридила, пиримидила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила, тиадиазолила, причем Ar1 и Ar2 незамещены или могут нести 1, 2 или 3 заместителя Rx, как определено здесь. В радикалах Ar2-Ar3 радикал Ar2 предпочтительно выбран из фенила, пиридила и тиенила, и радикал Ar3 предпочтительно представляет собой фенил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил или тиадиазолил, причем Ar1 и Ar2 незамещены или могут нести 1, 2 или 3 заместителя Rx, как определено здесь. Аналогично предпочтительными являются соединения формулы I, в которых Ar представляет собой радикал Ar2-O-Ar3, в котором Ar2 и Ar3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из фенила, тиенила, пиридила, пиримидила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила или тиадиазолила, причем Ar1 и Ar2 незамещены или могут нести 1, 2 или 3 заместителя Rx, как определено здесь. В радикалах Ar2-Ar3 радикал Ar2 предпочтительно выбран из фенила, пиридила и тиенила, и радикал Ar3 предпочтительно представляет собой фенил, причем Ar1 и Ar2 незамещены или могут нести 1, 2 или 3 заместителя Rx, как определено здесь.
В формуле I и аналогично в формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27 заместитель Ar более предпочтительно представляет собой фенил, который является незамещенным или может нести 1, 2 или 3 заместителя Rx, как определено здесь.
Если Rx присутствует, Rx предпочтительно выбран из галогена, CN, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C3-C6-циклоалкила и группы NRx1Rx2. Более предпочтительно Rx выбран из галогена, C1-C4-галогеналкила или C1-C4-галогеналкокси.
В формуле I и аналогично в формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27 переменная m предпочтительно имеет значение 0. Если m отличается от 0, Ra предпочтительно выбран из галогена, CN, C1-C4-алкила, в частности метила, OCH3, CF3, CHF2, OCHF2 и OCF3.
В формуле I и аналогично в формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27 переменная n предпочтительно имеет значение 0. Если m отличается от 0, Rb предпочтительно выбран из галогена, CN, C1-C4-алкила, в частности метила, OCH3, CF3, CHF2, OCHF2 и OCF3.
Примеры предпочтительных соединений формулы I приведены в следующих таблицах 1-32b.
Таблица 1: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-11, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-1-Ia.a-225).
| Таблица A | ||
| Ar | R1 | |
| 1 | фенил | Н |
| 2 | 2-фторфенил | Н |
| 3 | 3-фторфенил | Н |
| 4 | 2,3-дифторфенил | Н |
| 5 | 2,4-дифторфенил | Н |
| 6 | 2,5-дифторфенил | Н |
| 7 | 2,6-дифторфенил | Н |
| 8 | 3,4-дифторфенил | Н |
| 9 | 3,5-дифторфенил | Н |
| 10 | 2-хлорфенил | Н |
| 11 | 3-хлорфенил | Н |
| 12 | 2-толил | Н |
| 13 | 3-толил | Н |
| 14 | 2-изопропилфенил | Н |
| 15 | 3-изопропилфенил | Н |
| 16 | 2-дифторметилфенил | Н |
| 17 | 3-дифторметилфенил | Н |
| 18 | 2-трифторметилфенил | Н |
| 19 | 3-трифторметилфенил | Н |
| 20 | бифенил-2-ил | Н |
| 21 | бифенил-3-ил | Н |
| 22 | 2-метоксифенил | Н |
| 23 | 3-метоксифенил | Н |
| 24 | 2-дифторметоксифенил | Н |
| 25 | 3-дифторметоксифенил | Н |
| 26 | 2-трифторметоксифенил | Н |
| 27 | 3-трифторметоксифенил | Н |
| 28 | 2-феноксифенил | Н |
| 29 | 3-феноксифенил | Н |
| 30 | 4-(оксазол-5-ил)фенил | Н |
| 31 | 3-(пирролидин-1-ил)фенил | Н |
| 32 | 1-нафтил | Н |
| 33 | 2-нафтил | Н |
| 34 | пиридин-2-ил | Н |
| 35 | пиридин-3-ил | Н |
| 36 | пиридин-4-ил | Н |
| 37 | 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил | Н |
| 38 | 6-морфолинилпиридин-3-ил | Н |
| 39 | 6-феноксипиридин-3-ил | Н |
| 40 | тиен-2-ил | Н |
| 41 | 5-метилтиен-2-ил | Н |
| 42 | 5-(пиридин-2-ил)тиен-2-ил | Н |
| 43 | 5-(2-метилтиазол-4-ил)-тиен-2-ил | Н |
| 44 | 5-хлор-3-метил-бензо[b]тиен-2-ил | Н |
| 45 | 2-метилтиазол-5-ил | Н |
| 46 | 2,4-диметилтиазол-5-ил | Н |
| 47 | 4-метилтиазол-2-ил | Н |
| 48 | 5-метилтиазол-2-ил | Н |
| 49 | 3,5-диметилизоксазол-4-ил | Н |
| 50 | 1-метилимидазол-4-ил | Н |
| 51 | бензотиазол-7-ил | Н |
| 52 | 4-метилбензоморфолин-8-ил | Н |
| 53 | хинолин-8-ил | Н |
| 54 | изохинолин-4-ил | Н |
| 55 | 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил | Н |
| 56 | 4-фторфенил | Н |
| 57 | 4-дифторметилфенил | Н |
| 58 | 4-трифторметилфенил | Н |
| 59 | 4-дифторметоксифенил | Н |
| 60 | 4-трифторметоксифенил | Н |
| 61 | 4-метоксифенил | Н |
| 62 | 4-(оксазол-2-ил)фенил | Н |
| 63 | 4-(оксазол-4-ил)фенил | Н |
| 64 | 3-(оксазол-2-ил)фенил | Н |
| 65 | 3-(оксазол-5-ил)фенил | Н |
| 66 | 3-(оксазол-4-ил)фенил | Н |
| 67 | 3-(пиперазин-1-ил)фенил | Н |
| 68 | 3-(морфолин-4-ил)фенил | Н |
| 69 | 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил | Н |
| 70 | 2-цианофенил | Н |
| 71 | 3-цианофенил | Н |
| 72 | 4-цианофенил | Н |
| 73 | 6-метилпиридин-3-ил | Н |
| 74 | 6-трифторметилпиридин-3-ил | Н |
| 75 | 3-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил | Н |
| 76 | фенил | н-пропил |
| 77 | 2-фторфенил | н-пропил |
| 78 | 3-фторфенил | н-пропил |
| 79 | 2,3-дифторфенил | н-пропил |
| 80 | 2,4-дифторфенил | н-пропил |
| 81 | 2,5-дифторфенил | н-пропил |
| 82 | 2,6-дифторфенил | н-пропил |
| 83 | 3,4-дифторфенил | н-пропил |
| 84 | 3,5-дифторфенил | н-пропил |
| 85 | 2-хлорфенил | н-пропил |
| 86 | 3-хлорфенил | н-пропил |
| 87 | 2-толил | н-пропил |
| 88 | 3-толил | н-пропил |
| 89 | 2-изопропилфенил | н-пропил |
| 90 | 3-изопропилфенил | н-пропил |
| 91 | 2-дифторметилфенил | н-пропил |
| 92 | 3-дифторметилфенил | н-пропил |
| 93 | 2-трифторметилфенил | н-пропил |
| 94 | 3-трифторметилфенил | н-пропил |
| 95 | бифенил-2-ил | н-пропил |
| 96 | бифенил-3-ил | н-пропил |
| 97 | 2-метоксифенил | н-пропил |
| 98 | 3-метоксифенил | н-пропил |
| 99 | 2-дифторметоксифенил | н-пропил |
| 100 | 3-дифторметоксифенил | н-пропил |
| 101 | 2-трифторметоксифенил | н-пропил |
| 102 | 3-трифторметоксифенил | н-пропил |
| 103 | 2-феноксифенил | н-пропил |
| 104 | 3-феноксифенил | н-пропил |
| 105 | 4-(оксазол-5-ил)фенил | н-пропил |
| 106 | 3-(пирролидин-1-ил)фенил | н-пропил |
| 107 | 1-нафтил | н-пропил |
| 108 | 2-нафтил | н-пропил |
| 109 | пиридин-2-ил | н-пропил |
| 110 | пиридин-3-ил | н-пропил |
| 111 | пиридин-4-ил | н-пропил |
| 112 | 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил | н-пропил |
| 113 | 6-морфолинилпиридин-3-ил | н-пропил |
| 114 | 6-феноксипиридин-3-ил | н-пропил |
| 115 | тиен-2-ил | н-пропил |
| 116 | 5-метилтиен-2-ил | н-пропил |
| 117 | 5-(пиридин-2-ил)тиен-2-ил | н-пропил |
| 118 | 5-(2-метилтиазол-4-ил)-тиен-2-ил | н-пропил |
| 119 | 5-хлор-3-метил-бензо[b]тиен-2-ил | н-пропил |
| 120 | 2-метилтиазол-5-ил | н-пропил |
| 121 | 2,4-диметилтиазол-5-ил | н-пропил |
| 122 | 4-метилтиазол-2-ил | н-пропил |
| 123 | 5-метилтиазол-2-ил | н-пропил |
| 124 | 3,5-диметилизоксазол-4-ил | н-пропил |
| 125 | 1-метилимидазол-4-ил | н-пропил |
| 126 | бензотиазол-7-ил | н-пропил |
| 127 | 4-метилбензоморфолин-8-ил | н-пропил |
| 128 | хинолин-8-ил | н-пропил |
| 129 | изохинолин-4-ил | н-пропил |
| 130 | 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил | н-пропил |
| 131 | 4-фторфенил | н-пропил |
| 132 | 4-дифторметилфенил | н-пропил |
| 133 | 4-трифторметилфенил | н-пропил |
| 134 | 4-дифторметоксифенил | н-пропил |
| 135 | 4-трифторметоксифенил | н-пропил |
| 136 | 4-метоксифенил | н-пропил |
| 137 | 4-(оксазол-2-ил)фенил | н-пропил |
| 138 | 4-(оксазол-4-ил)фенил | н-пропил |
| 139 | 3-(оксазол-2-ил)фенил | н-пропил |
| 140 | 3-(оксазол-5-ил)фенил | н-пропил |
| 141 | 3-(оксазол-4-ил)фенил | н-пропил |
| 142 | 3-(пиперазин-1-ил)фенил | н-пропил |
| 143 | 3-(морфолин-4-ил)фенил | н-пропил |
| 144 | 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил | н-пропил |
| 145 | 2-цианофенил | н-пропил |
| 146 | 3-цианофенил | н-пропил |
| 147 | 4-цианофенил | н-пропил |
| 148 | 6-метилпиридин-3-ил | н-пропил |
| 149 | 6-трифторметилпиридин-3-ил | н-пропил |
| 150 | 3-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил | н-пропил |
| 151 | фенил | Метил |
| 152 | 2-фторфенил | Метил |
| 153 | 3-фторфенил | Метил |
| 154 | 2,3-дифторфенил | Метил |
| 155 | 2,4-дифторфенил | Метил |
| 156 | 2,5-дифторфенил | Метил |
| 157 | 2,6-дифторфенил | Метил |
| 158 | 3,4-дифторфенил | Метил |
| 159 | 3,5-дифторфенил | Метил |
| 160 | 2-хлорфенил | Метил |
| 161 | 3-хлорфенил | Метил |
| 162 | 2-толил | Метил |
| 163 | 3-толил | Метил |
| 164 | 2-изопропилфенил | Метил |
| 165 | 3-изопропилфенил | Метил |
| 166 | 2-дифторметилфенил | Метил |
| 167 | 3-дифторметилфенил | Метил |
| 168 | 2-трифторметилфенил | Метил |
| 169 | 3-трифторметилфенил | Метил |
| 170 | бифенил-2-ил | Метил |
| 171 | бифенил-3-ил | Метил |
| 172 | 2-метоксифенил | Метил |
| 173 | 3-метоксифенил | Метил |
| 174 | 2-дифторметоксифенил | Метил |
| 175 | 3-дифторметоксифенил | Метил |
| 176 | 2-трифторметоксифенил | Метил |
| 177 | 3-трифторметоксифенил | Метил |
| 178 | 2-феноксифенил | Метил |
| 179 | 3-феноксифенил | Метил |
| 180 | 4-(оксазол-5-ил)фенил | Метил |
| 181 | 3-(пирролидин-1-ил)фенил | Метил |
| 182 | 1-нафтил | Метил |
| 183 | 2-нафтил | Метил |
| 184 | пиридин-2-ил | Метил |
| 185 | пиридин-3-ил | Метил |
| 186 | пиридин-4-ил | Метил |
| 187 | 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил | Метил |
| 188 | 6-морфолинилпиридин-3-ил | Метил |
| 189 | 6-феноксипиридин-3-ил | Метил |
| 190 | тиен-2-ил | Метил |
| 191 | 5-метилтиен-2-ил | Метил |
| 192 | 5-(пиридин-2-ил)тиен-2-ил | Метил |
| 193 | 5-(2-метилтиазол-4-ил)-тиен-2-ил | Метил |
| 194 | 5-хлор-3-метил-бензо[b]тиен-2-ил | метил |
| 195 | 2-метилтиазол-5-ил | Метил |
| 196 | 2,4-диметилтиазол-5-ил | Метил |
| 197 | 4-метилтиазол-2-ил | Метил |
| 198 | 5-метилтиазол-2-ил | Метил |
| 199 | 3,5-диметилизоксазол-4-ил | Метил |
| 200 | 1-метилимидазол-4-ил | Метил |
| 201 | бензотиазол-7-ил | Метил |
| 202 | 4-метилбензоморфолин-8-ил | Метил |
| 203 | хинолин-8-ил | Метил |
| 204 | изохинолин-4-ил | Метил |
| 205 | 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил | Метил |
| 206 | 4-фторфенил | Метил |
| 207 | 4-дифторметилфенил | Метил |
| 208 | 4-трифторметилфенил | Метил |
| 209 | 4-дифторметоксифенил | Метил |
| 210 | 4-трифторметоксифенил | Метил |
| 211 | 4-метоксифенил | Метил |
| 212 | 4-(оксазол-2-ил)фенил | Метил |
| 213 | 4-(оксазол-4-ил)фенил | Метил |
| 214 | 3-(оксазол-2-ил)фенил | Метил |
| 215 | 3-(оксазол-5-ил)фенил | Метил |
| 216 | 3-(оксазол-4-ил)фенил | Метил |
| 217 | 3-(пиперазин-1-ил)фенил | Метил |
| 218 | 3-(морфолин-4-ил)фенил | Метил |
| 219 | 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил | Метил |
| 220 | 2-цианофенил | Метил |
| 221 | 3-цианофенил | Метил |
| 222 | 4-цианофенил | Метил |
| 223 | 6-метилпиридин-3-ил | Метил |
| 224 | 6-трифторметилпиридин-3-ил | Метил |
| 225 | 3-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил | метил |
Таблица 2: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-226 - Ia.a-450).
Таблица 2a: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-226a - Ia.a-450a).
Таблица 2b: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-226b - Ia.a-450b).
Таблица 3: Соединения формулы I.b.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-11, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ib.a-1 - Ib.a-225).
Таблица 4: Соединения формулы I.b.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ib.a-226 - Ib.a1-450).
Таблица 4a: Соединения формулы I.b.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ib.a-226a - Ib.a1-450a).
Таблица 4b: Соединения формулы I.b.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ib.a-226b - Ib.a1-450b).
Таблица 5: Соединения формулы I.a.b, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-11, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.b-1 - Ia.b-225).
Таблица 6: Соединения формулы I.a.b, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.b-226 - Ia.b-450).
Таблица 6a: Соединения формулы I.a.b, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.b-226a - Ia.b-450a).
Таблица 6b: Соединения формулы I.a.b, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.b-226b - Ia.b-450b).
Таблица 7: Соединения формулы I.a.c, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-11, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.c-1 - Ia.c-225).
Таблица 8: Соединения формулы I.a.c, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.c-226 - Ia.c-450).
Таблица 8a: Соединения формулы I.a.c, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.c-226a - Ia.c-450a).
Таблица 8b: Соединения формулы I.a.c, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-12b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.c-226b - Ia.c-450b).
Таблица 9: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-1, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-451 - Ia.a-675).
Таблица 10: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-3, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-676 - Ia.a-900).
Таблица 11: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-5, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-901 - Ia.a-1125).
Таблица 11a: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-5a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-901a - Ia.a-1125a).
Таблица 11b: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-5b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-901b - Ia.a-1125b).
Таблица 12: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-8, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-1126 - Ia.a-1350).
Таблица 13: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-9, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-1351 - Ia.a-1575).
Таблица 14: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-10, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-1576 - Ia.a-1800).
Таблица 15: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-13, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-1801 - Ia.a-2025).
Таблица 16: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-15, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-2026 - Ia.a-2250).
Таблица 16a: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-15a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-2026a - Ia.a-2250a).
Таблица 16b: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-15b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-2026b - Ia.a-2250b).
Таблица 17: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-17, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-2251 - Ia.a-2475).
Таблица 18: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-21, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-2476 - Ia.a-2700).
Таблица 19: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-22, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-2701 - Ia.a-2925).
Таблица 20: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-24, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-2926 - Ia.a-3150).
Таблица 21: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-25, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-3151 - Ia.a-3375).
Таблица 21a: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-25a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-3151 - Ia.a-3375a).
Таблица 21b: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-25b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-3151b - Ia.a-3375b).
Таблица 22: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-27, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-3376 - Ia.a-3600).
Таблица 23: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-28, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-3601 - Ia.a-3825).
Таблица 24: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-29, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-3826 - Ia.a-4050).
Таблица 25: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-34, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-4051 - Ia.a-4275).
Таблица 26: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-35, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-4276 - Ia.a-4500).
Таблица 27: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-36, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-4501 - Ia.a-4725).
Таблица 28: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-37, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-4726 - Ia.a-4950).
Таблица 29: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-38, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-4951 - Ia.a-5175).
Таблица 30: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-16, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5176 - Ia.a-5400).
Таблица 30a: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-16a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5176a - Ia.a-5400a).
Таблица 30b: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-16b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5176b - Ia.a-5400b).
Таблица 31: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-26, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5401 - Ia.a-5625).
Таблица 31a: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-26a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5401 - Ia.a-5625a).
Таблица 31b: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-26b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5401b - Ia.a-5625b).
Таблица 32: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-44, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5626 - Ia.a-5850).
Таблица 32a: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-44a, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5626a - Ia.a-5850a).
Таблица 32b: Соединения формулы I.a.a, в которой m и n = 0, и R обозначает группу формулы R-44b, причем заместители Ar и R1 имеют значения, приведенные в одном из рядов 1-225 таблицы А (соединения Ia.a-5626b - Ia.a-5850b).
Соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут быть получены, как показано в путях синтеза, приведенных ниже.
1. Общие пути синтеза
Соединения формулы I, в которой Q обозначает N, могут быть получены, например, исходя из подходящих 8-галогензамещенных соединений хинолина формулы II и полициклических аминов III катализируемой основанием реакцией сочетания, как показано на схеме 1.
Схема 1:
На схеме 1 переменные R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X, Y, Ra, Rb, Ar, m и n имеют значения, определенные здесь. R1a имеет одно из значений, данных для R1, предпочтительно отличное от водорода, или обозначает подходящую N-защитную группу, например бутилоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), трифенилметил (Trt), нитробензолсульфенил (Nps), аллил или бензил. Hal обозначает галоген, в частности Br или I.
Согласно схеме 1 полициклическое соединение амина III вводят в реакцию в присутствии основания с соединением галогенхинолина согласно стандартным процессам, например процессам, описанным в WO2005/113539 или US 2007/0027161, или без основания в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), как описано в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1329. Реакция соединения II и III может также быть проведена в присутствии Pd(0)-соединения по аналогии со способами, описанными в WO2002/059107, в частности, на странице 112, WO03/03197, US 2007/0027161 и Organic Letters, 2003, 5, 897-900.
Подходящие основания включают карбонаты щелочного металла, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, алкоголяты щелочного металла, такие как метилат натрия, этилат натрия, пропилат натрия, н-бутилат натрия, трет-бутилат натрия, метилат лития, этилат лития, пропилат лития, н-бутилат лития, трет-бутилат лития, метилат калия, этилат калия, пропилат калия, н-бутилат калия, трет-бутилат калия, гидриды щелочного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия. Количество основания предпочтительно составляет по меньшей мере 0,9 моль на моль амина, в частности по меньшей мере 1,0 моль на моль амина, например от 1,1 до 10 моль на моль амина III.
В предпочтительном варианте осуществления реакцию сочетания II и III проводят в присутствии каталитически эффективного количества соединения палладия (0) или соединения палладия, которое способно образовывать соединение палладия (0) в условиях реакции, например дихлорида палладия, ацетата палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (= Pd2(DBA)3), предпочтительно в комбинации с фосфиновыми лигандами, например триарилфосфинами, такими как трифенилфосфин, триалкилфосфинами, такими как три-н-бутилфосфин, три-трет-бутилфосфин, и циклоалкилфосфинами, такими как трициклогексилфосфин, и особенно с лигандами хелатов фосфина, такими как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан. Каталитически эффективное количество предпочтительно составляет от 1 до 500 ммоль, в частности, от 10 до 300 ммоль на моль соединения II.
Вообще, реакцию сочетания II и III проводят в инертном растворителе. Подходящие инертные растворители включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол, бутилбензол, трет-бутилбензол, хлорбензол, дихлорбензолы, анизол, простые алифатические или алициклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диоксан, алифатические или алициклические сульфоны и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., N,N-диалкиламиды алифатических C1-C3-карбоновых кислот и N-алкиллактамы, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-метилпиперидон и N-этилпирролидон.
Соединения формулы I, в которой R1 обозначает водород, могут быть получены из соединений формулы I' расщеплением N-R1a-связи, если R1 обозначает подходящую защитную группу.
Если в полученном хинолиновом соединении I' радикал R1a не является желаемым радикалом R1, а его предшественником, соединение может быть модифицировано, как показано ниже, с получением желаемого заместителя R1. Предшественник представляет собой радикал, который может быть легко удален и заменен желаемой группой R1 или который может быть модифицирован с образованием R1. Предшественник может также быть N-защитной группой (PG), такой как бутилоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), трифенилметил (Trt), нитробензолсульфенил (Nps), аллил и бензил.
Если R1a обозначает аллил, аллильная группа может быть расщеплена с получением соединения формулы I, в которой R1 обозначает водород. Расщепление аллильной группы осуществляют, например, вводя соединение I', где R1a = аллил, в реакцию с захватывающим аллил агентом, таким как меркаптобензойная кислота или 1,3-диметилбарбитуровая кислота, в присутствии каталитического количества соединения палладия (0) или соединений палладия, которые способны образовывать соединение палладия (0) в условиях реакции, например дихлорида палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), предпочтительно в комбинации с фосфиновыми лигандами, например, триарилфосфинами, такими как трифенилфосфин, триалкилфосфинами, такими как трибутилфосфин, и циклоалкилфосфинами, такими как трициклогексилфосфин, и особенно с лигандами хелатов фосфина, такими как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, используя способы, известные специалисту (относительно отщепления N-аллила в присутствии меркаптобензойной кислоты см. WO94/24088; относительно отщепления в присутствии 1,3-диметилбарбитуровой кислоты см. J. Chem. Soc. 2001, 123 (28), рр. 6801-6808 и J. Org. Chem. 2002, 67 (11) рр. 3718-3723). Альтернативно, отщепление N-аллила может также быть осуществлено путем введения в реакцию соединения I', где R1a обозначает аллил в присутствии соединений родия, таких как трис(трифенилфосфин)хлорродий (I), по аналогии со способами, описанными в J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104 и Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 - 3391).
Если R1a обозначает бензил, этот заместитель может также быть отщеплен с получением соединения I, в котором R1 обозначает Н. Условия реакции для отщепления известны из уровня техники. Как правило, бензильную группу удаляют реакцией гидрирования в присутствии подходящего катализатора на основе Pd, такого как Pd на угле или гидроксид палладия.
R1a может также быть отщепляемой кислотой защитной группой. Защитная группа может быть удалена с получением соединения I, в котором R1a обозначает водород. Подходящие защитные группы известны из уровня техники и, например, могут быть выбраны из трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), трифенилметила (Trt) и нитробензолсульфенила (Nps). Предпочтительной защитной группой является Вос. Защитные группы могут быть удалены известными способами, такими как обработка защищенного амина кислотой, например галогеноводородной кислотой, такой как HCl или HBr, муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой, или гидрированием, в случае необходимости в присутствии катализатора на основе Pd.
Полученное соединение I, в котором R1 обозначает Н, может затем быть введено в реакцию известным образом, в смысле алкилирования, с соединением R1b-X, в котором R1b имеет одно из значений, приведенных для R1, которое отличается от водорода. В этом соединении R1b предпочтительно обозначает C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил, арил-C1-C4-алкил, гетарил-C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкил и X обозначает нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, например галоген, трифторметилсульфонат, алкилсульфонат, арилсульфонат, алкилсульфат и т.п. Условия реакции, которые требуются для алкилирования, раскрыты, например в Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446, а также 2002, 12(5), pp. 1917-1919.
Алкилирование может также быть осуществлено, в смысле восстановительного аминирования, введением соединения I, в котором R1 = Н, в реакцию с подходящим кетоном или альдегидом в присутствии восстановителя, например в присутствии боргидрида, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Специалисту известны условия реакции, которые требуются для восстановительного аминирования, например, из Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 и 12(7) pp. 1269-1273.
В случае, если R1 обозначает водород, соединение I также может быть введено в реакцию с ацилгалогенидом с получением соединения формулы I, в которой R1 обозначает формил или C1-C3-алкилкарбонил. Карбонильная группа в этих соединениях может быть восстановлена дибораном с получением соединений общей формулы I, в которой R1 обозначает C2-C4-алкил. Карбонильная группа может также быть введена в реакцию с фторирующим агентом с получением соединения I, в котором R1 обозначает 1,1-дифторалкил. Ацилирование и восстановление могут быть осуществлены стандартными методами, которые обсуждаются в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 и 373 (ацилирование) и p. 1099 f. и в литературе, процитированной в этой публикации (относительно ацилирования см. также Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, и относительно восстановления см. также J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525).
Соединения формулы I, в которой Q обозначает CH, могут быть получены, например, исходя из подходящих 8-галогензамещенных соединений хинолина формулы II и полициклических аминов IIIa Pd-катализируемой реакцией перекрестного сочетания, как изображено на схеме 2.
Схема 2:
На схеме 2 переменные R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X, Y, Ra, Rb, Ar, m и n имеют значения, определенные здесь. R1a имеет одно из значений, приведенных для R1, предпочтительно отличное от водорода, или обозначает подходящую N-защитную группу, например бутилоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), трифенилметил (Trt), нитробензолсульфенил (Nps), аллил или бензил. Hal и Hal' обозначают галоген, в частности Br или I. Согласно схеме 2 соединение галогена IIIa превращают в цинкорганическое соединение IIIb согласно стандартным процессам, например процессом, описанным в Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392. Цинкорганическое соединение затем вводят в реакцию Pd(0)-опосредуемого перекрестного сочетания типа Negeshi с подходящим соединением 8-галогенхинолина II, получая 8-замещенное соединение I' по аналогии со способом, описанным в Synlett 1998, 4, 379- 380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530. Альтернативно, промежуточное цинкорганическое соединение IIIb может быть трансметаллизировано, например с CuCn*2LiCl и затем введено в реакцию с соединением 8-галогенхинолина формулы II.
Соединения 8-галогенхинолина формулы II являются коммерчески доступными или они могут быть получены согласно обычным методикам органического синтеза, которые известны специалисту в данной области, например, по аналогии со способом, описанным в WO2003/080580. Соединения формулы II, в которой X обозначает S(O)2, могут быть получены, например, исходя из соединений 8-нитрохинолина формулы XII, как изображено на схеме 3.
Схема 3:
Коммерчески доступные нитрохинолины, такие как IV, могут быть преобразованы в 3-йодзамещенные производные обработкой йодирующим реагентом, таким как N-йодсукцинимид, в растворителе, таком как уксусная кислота, с получением соединения 3- или 4-йодхинолина V. 3- И 4-изомеры могут быть отделены на на этой стадии или более поздней стадии. Соединение V затем вводят в реакцию с солью щелочного металла сульфиновой кислоты Ar-S(O)OH, например натриевой солью Ar-S(O)2Na, в присутствии соли меди (I), такой как трифлат меди (I), в полярном растворителе, таком как N,N-диметилацетамид (DMA) или DMF, с получением соединения хинолина VI. Восстановление нитрогруппы VI дает аминосоединение VII. Восстановление может быть осуществлено различными способами, включая восстановление "неводородным" восстановителем, таким как SnCl2, или методами каталитического гидрирования, известными специалисту. Аминогруппу VII затем превращают в йод реакцией Sandmeyer, используя источник нитрозония (например, NaNO2, nBuNO2) и йодид (например, CuI или nBu4NI) в подходящем растворителе, таком как вода или CH3CN.
Соединения формулы III коммерчески доступны или известны из уровня техники или могут быть получены из соответствующих полициклических аминов, имеющих свободные NH-группы, селективным присоединением/удалением защитных групп к желаемым NH-группам согласно стандартным методам NH-защиты, как описано в P. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp. 185-243 и приведенных там ссылках. Соединения формулы III, например, описаны в Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(22), 5493-5508, WO2001/081347, WO2008/060767, WO2008/041090, WO2007/100990 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(11), 2891-2894.
Если не указано иное, вышеописанные реакции обычно осуществляют в растворителе при температурах от температуры окружающей среды до температуры кипения используемого растворителя. Альтернативно, энергия активации, которая требуется для реакции, может быть введена в реакционную смесь с использованием микроволновых реакторов, чем-то, имеющим доказанную ценность, в частности, в случае реакций, катализируемых переходными металлами (относительно реакций с использованием микроволновых реакторов см. Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. и также, в целом, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.
Соли присоединения с кислотой соединений I получают обычным образом, смешивая свободное основание с соответствующей кислотой, при необходимости в растворе в органическом растворителе, например ацетонитриле, низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, сложном эфире, таком как этилацетат, их смесях, а также их смесях с водой.
Соединение по изобретению может быть агонистом 5-HT6 рецептора, включая частичную агонистическую активность, или антагониста 5-HT6 рецептора, включая обратную агонистическую активность.
Соединения формулы I согласно настоящему изобретению имеют удивительно высокое сродство к 5-HT6 рецепторам. Высокое сродство соединений согласно изобретению к 5-HT6 рецепторам отражено в очень низкой константе связывания с рецептором in vitro (значения Ki(5-HT6)), как правило, менее 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно менее 10 нМ и, в частности, менее 5 нМ. Смещение 3H-LSD может, например, использоваться в исследовании связывания с рецептором для определения связывающего сродства с 5-HT6 рецепторами.
Кроме того, соединения формулы I являются высокоселективными лигандами 5-HT6 рецептора, которые, в силу их низкого сродства к другим рецепторам, таким как рецепторы допамина, адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, рецепторы гистамина, рецепторы опиатов, в частности рецепторы допамина D2, α1-адренергические и рецепторы гистамина Н1, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее селективные 5-HT6 лиганды.
Например, 5-HT6/D2, 5-HT6/α1-адренергические или 5-HT6/H1-селективность соединений согласно настоящему изобретению, то есть отношения Ki(D2)/Ki(5-HT6), Ki(α1-адренергический)/Ki(5-HT6) или Ki(Н1)/Ki(5-HT6) констант связывания с рецептором, составляют, как правило, по меньшей мере 25, предпочтительно по меньшей мере 50, еще лучше по меньшей мере 100.
Смещение [3H]SCH23390 или [125I]спиперона может использоваться, например, для проведения исследований связывания с рецепторами D1, D2 и D4.
Кроме того, соединения формулы I в силу их структурных особенностей могут демонстрировать увеличенное проникновение в головной мозг по сравнению с другими известными лигандами 5-HT6 рецептора.
В силу их профиля связывания эти соединения могут использоваться для лечения заболеваний, которые отвечают на лиганды 5-HT6 рецептора (или которые могут быть подвергнуты лечению лигандом 5-HT6 рецептора), то есть они эффективны для лечения тех медицинских нарушений или заболеваний, в которых влияние на (модуляция) 5-HT6 рецепторы приводит к улучшению клинической картины или к излечению заболевания. Примерами этих заболеваний являются нарушения или заболевания центральной нервной системы.
Нарушения или заболевания центральной нервной системы понимают как означающие нарушения, которые затрагивают спинной мозг и, в особенности, головной мозг. В рамках изобретения термин "нарушение" обозначает расстройства и/или аномалии, которые, как правило, расценивают как являющиеся патологическими состояниями или функциями и которые могут проявляться непосредственно в форме специфических признаков, симптомов и/или дисфункций. Хотя лечение согласно изобретению может быть направлено на индивидуальные нарушения, то есть аномалии или патологические состояния, оно также возможно для нескольких аномалий, которые могут быть этиологически связаны друг с другом, объединенных по картине, то есть синдромов, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии с изобретением.
Нарушения, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии с изобретением, представляют собой, в частности, нарушения, которые отвечают на модуляцию 5-HT6 рецептора. Они включают когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, учения и научения, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, возрастным снижением когнитивной функции и умеренным ухудшением когнитивной функции, синдром дефицита внимания/гиперактивности, изменения личности, такие как шизофрения, в частности дефициты когнитивной функции, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушения движение или моторные нарушения, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), расстройства пищевого поведения, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, спинная травма или травма головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, наркозависимость и ожирение.
Заболевания, связанные с зависимостью, включают психические нарушения и поведенческие расстройства, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как фармацевтические препараты или наркотики, а также другие заболевания, связанные с зависимостью, такие как склонность к играм (нарушения контроля импульсов, неклассифицированные в других местах). Примеры веществ, вызывающих зависимость: опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с канальными комплексами ГАМК-хлорид, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, например, бензодиазепины; ЛСД; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат, и другие стимуляторы, включая кофеин. Веществами, вызывающими зависимость, на которые особенно нацелено настоящее изобретение, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.
Относительно лечения заболеваний, связанных с зависимостью, особое предпочтение отдают соединениям формулы I согласно изобретению, которые непосредственно не обладают никаким психотропным эффектом. Это может также наблюдаться в тесте с использованием крыс, которые, после введения им соединений, которые могут использоваться в соответствии с изобретением, сами уменьшают потребление психотропных веществ, например кокаина.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, соединения согласно изобретению являются подходящими для лечения нарушений, причины которых могут по меньшей мере частично быть приписаны аномальной активности 5-HT6 рецепторов.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, лечение направлено, в частности, на те нарушения, на которые можно влиять, в рамках целесообразного лекарственного лечения, связыванием предпочтительно экзогенно вводимых партнеров связывания (лигандов) с 5-HT6 рецепторами.
Заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению соединениями согласно изобретению, часто характеризуются прогрессивным развитием, то есть вышеописанным изменением состояний в течение времени; как правило, серьезность возрастает, и состояния могут переходить друг в друга, или могут возникнуть другие состояния в дополнение к уже имеющимся.
Соединения формулы I могут использоваться для лечения большого числа признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с нарушениями центральной нервной системы, и, в частности, вышеуказанных состояний. Эти признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, нарушенное отношение к действительности, недостаток понимания и способности соответствовать общепринятым социальным нормам или требованиям, изменения темперамента, изменения индивидуальных побудительных причин, таких как голод, сон, жажда и т.д., и настроения, нарушения способности наблюдать и комбинировать, изменения личности, в частности, эмоциональной лабильности, галлюцинации, расстройства эго, рассеянность, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложное восприятие, бредовые идеи, повторы в речи, недостаток синкинезии, семенящая походка, согнутое положение корпуса и конечностей, тремор, бедность мимики, монотонная речь, депрессии, апатия, снижение спонтанности и решительности, ухудшение способности к ассоциации, тревожность, нервное возбуждение, заикание, социальная фобия, панические расстройства, абстиненция в сочетании с зависимостью, экспансивные синдромы, состояния возбуждения и смятения, дисфория, дискинетические синдромы и тик, например, хорея Гентингтона и синдром Жиль-де-ля-Туретта, синдромы головокружения, например, периферическое позиционное, вращательное и колебательное головокружение, депрессия, истерия, ипохондрия и т.п.
В рамках изобретения лечение также включает превентивное лечение (профилактику), в частности профилактику рецидива или фазовую профилактику, а также лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может ориентироваться на симптоматику, например, как подавление симптомов. Оно может проводиться за короткий период, ориентироваться на среднюю продолжительность или может представлять собой долговременное лечение, например, в рамках контекста поддерживающей терапии.
Соединения согласно изобретению являются предпочтительно пригодными для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно для лечения когнитивных дисфункций, и в частности, для лечения когнитивных дисфункций, связанных с шизофренией или с болезнью Альцгеймера.
Согласно другому аспекту изобретения соединения формулы (I) являются особенно подходящими для лечения заболеваний, связанных с зависимостью, вызванных, например, злоупотреблением психотропными веществами, такими как фармацевтические препараты, наркотики, никотин или алкоголь, включая связанные с этим психические нарушения и поведенческие расстройства.
Согласно другому аспекту изобретения соединения формулы (I) являются особенно подходящими для лечения нарушений пищевого поведения, таких как ожирение, а также связанных с ними заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания пищеварительного тракта, респираторные заболевания, рак или диабет типа 2.
В рамках контекста лечения применение согласно изобретению описанных соединений включает способ. В этом способе эффективное количество одного или более соединений, как правило, составленных в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводят подлежащему лечению лицу, предпочтительно млекопитающему, в частности человеку, продуктивному животному или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме оно должно иметь место, зависит от индивидуального случая и должно быть объектом медицинского исследования (диагностики), в котором следует учитывать признаки, симптомы и/или дисфункции, которые присутствуют, риски развития специфических признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.
Как правило, лечение осуществляют посредством единственного или повторяющегося ежедневного введения подлежащему лечению лицу, в случае необходимости, вместе или с чередованием с другими активными соединениями или содержащими активные соединения препаратами, таким образом, что суточная доза составляет предпочтительно от приблизительно 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от приблизительно 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения.
Изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения лица, предпочтительно млекопитающего, в частности человека, продуктивного животного или домашнего животного. Таким образом, соединения формулы I обычно вводят в форме фармацевтических композиций, которые включают фармацевтически приемлемый эксципиент вместе с по меньшей мере одним соединением согласно изобретению и, в случае необходимости, другими активными соединениями. Эти композиции могут, например, вводиться перорально, ректально, чрескожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.
Примерами подходящих фармацевтических составов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности пленочные таблетки, таблетки для рассасывания, саше, облатки, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии типа "масло в воде", суспензии, например лосьоны, препараты для инъекций и препараты для инфузий, и глазные и ушные капли. Имплантируемые устройства для высвобождения могут также использоваться для введения ингибиторов согласно изобретению. Кроме того, также возможно использовать липосомы или микросферы.
При получении композиций соединения согласно изобретению в случае необходимости смешивают или разбавляют с одним или более эксципиентами. Эксципиенты могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими материалами, которые служат основами, носителями или средой для активного соединения.
Подходящие эксципиенты перечислены в специализированных медицинских монографиях. Кроме того, составы могут включать фармацевтически приемлемые носители или обычные вспомогательные вещества, такие как глиданты; смачивающие вещества; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; средства против раздражения; хелатирующие агенты; средства для создания покрытий; стабилизаторы эмульсий; пленкообразователи; гелеобразователи; маскирующие запах средства; корректоры вкуса; смолу; гидроколлоиды; растворители; солюбилизаторы; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; пигменты; четвертичные аммониевые основания; пережиривающие добавки; сырье для мазей, кремов или масел; кремнийорганические производные; вспомогательные средства для контроля распределения по поверхности; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозитория; вспомогательные средства для таблетирования, такие как связующие, наполнители, глиданты, дезинтеграторы или покрытия; пропелленты; осушители; замутняющие компоненты; загущающие агенты; воски; мягчители и белые минеральные масла. Состав в этом отношении основан на знаниях специалиста, как описано, например, в Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Энциклопедия вспомогательных веществ для фармацевтической, косметической и смежных областей], 4-ое издание, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Следующие примеры служат для пояснения настоящего изобретения, не ограничивая его объем.
Соединения либо охарактеризовывали с помощью протонного ЯМР в d6-диметилсульфоксиде или d-хлороформе на приборе для ЯМР на 500 МГц или на 400 МГц (Bruker AVANCE), или масс-спектрометрией, обычно с помощью ВЭЖХ-MS в быстром градиенте на C18-материале (способ ионизации с электрораспылением (ESI)), или по точке плавления.
Спектральные свойства ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm). Относительная область сдвигов в спектре 1H ЯМР соответствует числу атомов водорода для частного функционального типа в молекуле. Природу сдвига, что касается мультиплетности, обозначают как синглет (s), уширенный синглет (s ушир.), дублет (d), уширенный дублет (d ушир.), триплет (t), уширенный триплет (t ушир.), квартет (q), квинтет (квинт.) и мультиплет (m).
8-Нитро-3-(фенилсульфонил)хинолин был приобретен у Insight Chemical Solutions и также получен с использованием процедуры, описанной в заявке на патент WO2003/80580.
3-йод-8-нитрохинолин был приобретен у Insight Chemical Solutions и также получен с использованием процедуры, описанной в заявке на патент WO2003/080580.
(3aS,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-этилкарбоксилат был получен с использованием процедур, описанных в WO2008060767, WO2008041090, WO2007100990 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(11), 2891-2894.
(3aS,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-трет-бутилкарбоксилат коммерчески доступен от Focus Synthesis and Enамин.
Трет-бутиловый эфир (1R,5S)-3,6-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-6-карбоновой кислоты был получен из фенилового эфира (1S,5S)-3,6-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-карбоновой кислоты защитой свободного амина ди-трет-бутил-дикарбонатом и последующим удалением бензилокси-карбонильной группы. Фениловый эфир (1S,5S)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-карбоновой кислоты синтезировали согласно Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(22), 5493-5508 и WO 2001081347, но он также доступен коммерчески от Asta Tech.
Трет-бутиловый эфир (1S,5R)-3,6-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-6-карбоновой кислоты был получен из фенилового эфира (1R,5R)-3,6-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-карбоновой кислоты, как описано для трет-бутилового эфира (1R,5S)-3,6-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-6-карбоновой кислоты.
I. Получение соединений
ПРИМЕР 1: 8-(Гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолин гидрохлорид
1.1 3-(Фенилсульфонил)хинолин-8-амин
К раствору 8-нитро-3-(фенилсульфонил)хинолина (3,70 г, 11,77 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) при 80°C добавляли частями за 5 минут железный порошок (3,29 г, 58,86 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение еще 30 минут. Затем ее охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Твердое вещество промывали уксусной кислотой и собранные фильтраты концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали раствором гидроксида аммония (25%), водой и затем высушивали над MgSO4. Органический слой фильтровали и затем упаривали, получая целевое соединение (3,20 г, 96%) в форме твердого вещества желтого цвета.
MS (ESI+) m/z = 285,1 [M+H]+
1.2 8-Йод-3-(фенилсульфонил)хинолин
8-Йод-3-(фенилсульфонил)хинолин получали из 3-(фенилсульфонил)хинолин-8-амина в соответствии с процедурой, ранее описанной в заявке на патент WO2003080580.
MS (ESI+) m/z = 395,9 [M+H]+
1.3 5-(3-(Фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[2,3-c]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат
Раствор трет-бутилата натрия (70 мг, 0,71 ммоль) и гексагидропирроло-[2,3-c]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилата (537 мг, 2,53 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота. К нему добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (25 мг, 0,05 ммоль), Pd2(DBA)3 (12 мг, 0,02 ммоль) и 8-йод-3-(фенилсульфонил)хинолин (200 мг, 0,51 ммоль), с последующим добавлением дополнительных 2 мл диоксана. Смесь затем нагревали при 40°C в течение 12 часов, после чего разделяли между CH2Cl2 и водой. Смесь фильтровали через Целит и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали дважды CH2Cl2 и объединенные экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой материал, который очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение (92 мг, 38%) в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 480,1 (M+H)+
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (м.д.) ротомеры 1,38 (д, 9H), 1,82 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,82 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,53 (с, 2H), 7,65 (м, 5H), 8,09 (д, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,10 (ушир.с, 1H).
1.4 8-(Гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолин гидрохлорид
Раствор 5-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[2,3-c]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилата (92 мг, 0,19 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) обрабатывали соляной кислотой (4M в диоксане, 2 мл) при 0°C и затем перемешивали при 50°C в течение 16 часов. После концентрации продукт промывали EtOAc и высушивали в вакууме, получая целевое соединение (80 мг, 100% в форме твердого вещества белого цвета.
MS (ESI+) m/z = 380,1 (M+H)+
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (м.д.) 1,95 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 3,97 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,65 (м, 5H), 8,10 (д, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,22 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 2: 6-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-3-бензилкарбоксилат
Раствор трет-бутилата натрия (49 мг, 0,51 ммоль) и (1S,5S)-бензил-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-3-карбоксилата (98 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали в атмосфере азота. К нему добавляли три-трет-бутилфосфин (25 мг, 0,05 ммоль), ацетат палладия (II) (6,9 мг, 0,03 ммоль) и 8-йод-3-(фенилсульфонил)хинолин (80 мг, 0,202 ммоль). Смесь затем нагревали при 60°C в течение 2 часов, после чего разделяли между CH2Cl2 и водой. Смесь фильтровали через Целит и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали дважды CH2Cl2 и объединенные экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой материал, который очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение.
MS (ESI+) m/z = 500,2 (M+H)+
ПРИМЕР 3: 2-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат
Раствор трет-бутилата натрия (49 мг, 0,51 ммоль) и (1S,5S)-бензил-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-3-карбоксилата (98 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали в атмосфере азота. К этому раствору добавляли три-трет-бутилфосфин (25 мг, 0,05 ммоль), ацетат палладия (II) (6,9 мг, 0,03 ммоль) и 8-йод-3-(фенилсульфонил)хинолин (80 мг, 0,202 ммоль). Смесь затем нагревали при 60°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь затем разделяли между CH2Cl2 и водой. Смесь фильтровали через Целит и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали дважды CH2Cl2 и объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой материал, который очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение.
MS (ESI+) m/z = 494,5 (M+H)+
ПРИМЕР 4: 3-(Фенилсульфонил)-8-(1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2 (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 2-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат. 25 мг (51%) целевого соединения получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
MS (ESI+) m/z = 394,1 (M+H)+
ПРИМЕР 5: (1R,5S)-3-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали (1R,5S)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилат.
MS (ESI+) m/z = 465,1 (M+H)+
ПРИМЕР 6: 8-((1S,5S)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-3-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали (1R,5S)-3-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилат.
MS (ESI+) m/z = 365,1 (M+H)+
ПРИМЕР 7: (3aS,6aS)-1-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-этилкарбоксилат
Раствор 8-фтор-3-(фенилсульфонил)хинолина (100 мг, 0,348 ммоль), (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-этилкарбоксилата (2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)сукцината (944 мг, 1,74 ммоль) и K2CO3 (577 мг) в DMF (3 мл) перемешивали в атмосфере азота и нагревали при 100°C в течение 7 часов. Охлажденную смесь разбавляли 10 мл насыщенного NaCl и полученный осадок собирали и высушивали, получая целевое соединение.
MS (ESI+) m/z = 454,1 (M+H)+
ПРИМЕР 8: 5-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали 3-(4-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолин и гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат. 250 мг (69%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 498,2 (M+H)+
ПРИМЕР 9: 5-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1,5-нафтиридин-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали октагидро-1,5-нафтиридин-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат. 120 мг (9%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 508,2 (M+H)+
ПРИМЕР 10: 1-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)декагидро-1,5-нафтиридин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 5-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1,5-нафтиридин-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат. 1 мг (8%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 408,2 (M+H)+
ПРИМЕР 11: 2-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат и 3-(4-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолин. 130 мг (55%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 512,2 (M+H)+
ПРИМЕР 12: 8-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)-3-(фенилсульфонил)-хинолин
Раствор (3aS,6aS)-1-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-этилкарбоксилата (60 мг, 0,133 ммоль) и триметилсилил-йодида (160 мг, 0,797 ммоль) в хлороформе (1 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Добавляли метанол (4 мг) и раствор разделяли между этилацетатом и водным раствором NaOH (1M). Органический экстракт высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая 11 мг (22%) целевого соединения в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 380,1 (M+H)+
ПРИМЕР 13: 3-(4-фторфенилсульфонил)-8-(1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 2-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат. 81 мг (77%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 412,2 (M+H)+
ПРИМЕР 14: 3-(4-фторфенилсульфонил)-8-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 5-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил) гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат. 121 мг (92%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 398,1 (M+H)+
ПРИМЕР 15: 5-(3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат и 8-йод-3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин. 140 мг (79%) целевого соединения получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
MS (ESI+) m/z = 564,2 (M+H)+
ПРИМЕР 16: 8-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)-3-(3-(трифторметокси)-фенилсульфонил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 5-(3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат. 79 мг (74%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 464,1 (M+H)+
ПРИМЕР 17: 5-(3-(3-(5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой 1,3, за исключением того, что использовали гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат и 3-(3-бромфенилсульфонил)-8-йодхинолин. 18 мг (12%) целевого соединения получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
MS (ESI+) m/z = 690,3 (M+H)+
ПРИМЕР 18: 8-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)-3-(3-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенилсульфонил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 5-(3-(3-(5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат. 9 мг (58%) Целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 490,1 (M+H)+
ПРИМЕР 19: 2-(3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат и 8-йод-3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин. 130 мг (54%) целевого соединения получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
MS (ESI+) m/z = 578,2 (M+H)+
ПРИМЕР 20: 8-(1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 2-(3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-5(6H)-трет-бутилкарбоксилат. 67 мг (63%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 478,1 (M+H)+
ПРИМЕР 21: 5-(3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат и 8-йод-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин. 133 мг (56%) целевого соединения получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
MS (ESI+) m/z = 548,2 (M+H)+
ПРИМЕР 22: 8-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали 5-(3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-трет-бутилкарбоксилат. 17 мг (17%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 448,1 (M+H)+
ПРИМЕР 23: (3aR,6aS)-5-(3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.3, за исключением того, что использовали (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат и 8-йод-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин. 107 мг (60%) целевого соединения получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
MS (ESI+) m/z = 548,2 (M+H)+
ПРИМЕР 24: 8-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин
Целевое соединение получали по аналогии с процедурой Примера 1.4, за исключением того, что использовали (3aR,6aS)-5-(3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-трет-бутилкарбоксилат. 103 мг (97%) целевого соединения получали в форме светло-желтого масла.
MS (ESI+) m/z = 448,1 (M+H)+
ПРИМЕР 25: (3aS,6aS)-этил-1-(3-(3-Фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат
25.1 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-нитрохинолин
15 г 3-йод-8-нитрохинолина (50 ммоль), 0,476 г CuJ (2,5 ммоль) и 21,22 г K3PO4 (100 ммоль) суспендировали в 150 мл этиленгликоля. Добавляли 9,61 г 3-фторбензолтиол, и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов, с последующим перемешиванием в течение 14 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разделяли между 150 мл дихлорметана и 150 мл воды, и, после перемешивания в течение 15 минут, органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали еще раз дихлорметаном, объединенные органические слои промывали водой и перемешивали с 5 г активированного угля в течение 15 мин. Фильтрат добавляли к суспензии 54,1 г (87 ммоль) гексагидрата соли магния моноперокси-фталевой кислоты в 300 мл смеси дихлорметан/метанол при 10-25°C в течение 30 мин. После перемешивания в течение 16 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь охлаждали, и медленно добавляли 250 мл водного раствора пиросульфита натрия. Органическую фазу и осадок разделяли и промывали 250 мл водного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 минут осадок фильтровали, промывали водой и простым эфиром и высушивали под вакуумом, получая 11,7 г продукта.
MS (ESI+) m/z = 333,0 [M+H]+
25.2 3-(3-Фторфенилсульфонил)хинолин-8-амин
10,13 г 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-нитрохинолина (30,5 ммоль) суспендировали в 150 мл уксусной кислоты и нагревали до 110°C. 8,51 г железного порошка (152 ммоль) добавляли небольшими частями при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. К объединенным органическим слоям добавляли воду, и рН доводили до щелочного значения водным раствором гидроксида аммония при быстром перемешивании. Органический слой отделяли, экстрагировали дважды с водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворители выпаривали, получая 9,2 г продукта.
MS (ESI+) m/z = 303,0 [M+H]+
25.3 3-(3-Фторфенилсульфонил)-8-йод-хинолин
9,214 г 3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-амина (30,5 ммоль) растворяли в 50 мл трифторуксусной кислоты. Смесь концентрировали, получая трифторацетатную соль, которую затем растворяли в ацетонитриле. 4,71 г н-бутилнитрита (45,7 ммоль) в 150 мл ацетонитрила охлаждали до 0°C и раствор трифторацетатной соли 3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-амина в ацетонитриле (растворенной в 100 мл ацетонитрила) добавляли по каплям при температуре от 0 до +5°C. После перемешивания в течение 10 минут добавляли частями 22,52 г тетра-н-бутиламмониййодида и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при ~0°C. После выпаривания растворителей остаток растворяли в дихлорметане и промывали дважды 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу упаривали досуха и остаток обрабатывали изопропанолом. Осадок фильтровали, промывали небольшими количествами изопропанола и н-гептана и высушивали в вакууме, получая продукт. Дополнительное количество продукта получали упариванием фильтрата досуха и очисткой остаточного материала хроматографией на силикагеле (элюент: н-Гептан/Этилацетат), получая в сумме 6,4 г продукта.
MS (ESI+) m/z = 413,9 [M+H]+
25.4 (3aS,6aS)-этил-1-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил) гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат
0,255 г 3-(3-Фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина (0,617 ммоль), 0,114 г (3aS,6aS)-этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилата (0,617 ммоль), 0,404 г карбоната цезия (1,234 ммоль), 0,014 г ацетата палладия (0,062 ммоль) и 0,029 г X-Phos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 0,062 ммоль) в 5 мл толуола перемешивали при 90°C в течение 8 ч. Реакционную смесь непосредственно очищали хроматографией на силикагеле (элюент толуол/метанол 10/1 + 2,5% триэтиламина). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель выпаривали, получая 0,271 г желаемого продукта, который использовали в примере 26 без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z = 470,1 [M+H]+
ПРИМЕР 26: 3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил-хинолин гидрохлорид
Раствор 0,264 г (3aS,6aS)-1-(3-(3-фтор-фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-этилкарбоксилата (0,562 ммоль) и 0,338 г триметилсилил йодида (1,687 ммоль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в хлороформе (5 мл) в течение 1,5 часа и дополнительно при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество триметилсилил йодида и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Затем 0,27 г метанола (8,43 ммоль) добавляли при перемешивании и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, остаточный материал обрабатывали водой, и рН доводили до щелочного значения концентрированным водным раствором аммиака. Водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном и объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле и препаративной ВЭЖХ. Гидрохлорид получали, добавляя 2 н. HCl в простом диэтиловом эфире к раствору свободного основания в смеси тетрагидрофуран/простой диэтиловый эфир. Таким образом образовывался осадок, который фильтровали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая 10 мг продукта.
MS (ESI+) m/z = 398,1 [M+H]+
ПРИМЕР 27: (1S,5R)-3-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилат
0,153 г (1S,5R)-3-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилата получали по аналогии со способом Примера 25.4 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина и (1S,5R)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилата.
MS (ESI+) m/z = 484,2 [M+H]+
ПРИМЕР 28: 8-(1R,5R)-3,6-диаза-бицикло[3,2,0]гепт-3-ил-3-(3-фторбензол-сульфонил)-хинолин гидрохлорид
0,150 г (1S,5R)-3-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилат из Примера 27 растворяли в 5 мл этанола. Добавляли 5 мл 5 н. HCl в изопропаноле и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в небольших количествах этанола и осаждали добавлением простого диэтилового эфира. Перекристаллизацией из смеси этанол/изопропанол (2:1) получали 0,0275 г продукта.
MS (ESI+) m/z = 384,1 [M+H]+
ПРИМЕР 29: 3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-хинолин гидрохлорид
0,088 г 5-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ий хлорида получали по аналогии со способами Примеров 27 и 28 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с 1-(трет-бутоксикарбонил)-октагидропирроло[2,3-c]пиррол-5-ий хлоридом и последующим удалением защитной группы от производного трет-бутил-оксикарбонила с помощью HCl в изопропаноле.
MS (ESI+) m/z = 398,1 [M+H]+
ПРИМЕР 30: 3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(3aR,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-ил-хинолин гидрохлорид
0,145 г 3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(3aR,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-ил-хинолин гидрохлорида получали по аналогии со способами Примеров 27 и 28 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с коммерчески доступным трет-бутиловым эфиром (3aR,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты и последующим удалением защитной группы от производного трет-бутил-оксикарбонила с помощью HCl в изопропаноле.
MS (ESI+) m/z = 398,1 [M+H]+
ПРИМЕР 31: 6-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-ий хлорид
0,073 г 6-(3-(3-Фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-ий хлорида получали по аналогии со способами Примеров 27 и 28 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с коммерчески доступным трет-бутиловым эфиром октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты и последующим удалением защитной группы от производного трет-бутил-оксикарбонила с помощью HCl в изопропаноле.
MS (ESI+) m/z = 412,2 [M+H]+
ПРИМЕР 32: (1S,5S)-3-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3-аза-6-азониабицикло[3,2,0]гептан гидрохлорид
0,081 г (1S,5S)-3-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3-аза-6-азониабицикло[3,2,0]гептан гидрохлорида получали по аналогии со способами Примеров 27 и 28 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с (1R,5S)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилатом и последующим удалением защитной группы от производного трет-бутил-оксикарбонила с помощью HCl в изопропаноле.
MS (ESI+) m/z = 384,1 [M+H]+
ПРИМЕР 33: 5-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ий хлорид
0,072 г 5-(3-(3-Фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ий хлорида получали по аналогии со способами Примеров 27 и 28 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с коммерчески доступным гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-трет-бутилкарбоксилатом и последующим удалением защитной группы от производного трет-бутил-оксикарбонила с помощью HCl в изопропаноле.
MS (ESI+) m/z = 412,2 [M+H]+
ПРИМЕР 34: 8-(5-бензил-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин
34.1 5-Бензилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-трет-бутилкарбоксилат
0,777 г Бензилбромида (4,54 ммоль) добавляли по каплям к смеси 1,028 г коммерчески доступного гексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-трет-бутилкарбоксилата (4,54 ммоль), 1,883 г карбоната калия (13,62 ммоль) и отмеренного на кончике лопатки 18-crown-6 в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 1,413 г продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MS (ESI+) m/z = 317,2 [M+H]+
34.2 5-Бензилоктагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2,5-диий хлорид
1,355 г 5-бензилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-трет-бутилкарбоксилата (4,28 ммоль) растворяли в 10 мл этанола. К раствору добавляли 20 мл 5 н. HCl в изопропаноле, и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. После добавления простого диэтилового эфира продукт осаждался. Продукт отфильтровывали и, после дополнительной промывки простым диэтиловым эфиром, продукт высушивали. Дополнительное количество продукта получали концентрацией фильтратов и кристаллизацией из простого диэтилового эфира. Объединенное количество продукта составило 1,07 г.
MS (ESI+) m/z = 217,2 [M+H]+
34.3 8-(5-бензил-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин
0,367 г 8-(5-бензил-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолина получали по аналогии со способом Примера 27 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с 5-бензилоктагидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2,5-диий хлоридом.
MS (ESI+) m/z = 502,2 [M+H]+
ПРИМЕР 35: 3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(октагидро-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил)-хинолин гидрохлорид
Суспензию 0,05 г Pd/C (10%) в 1 мл воды добавляли к раствору 0,331 г 8-(5-бензил-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолина (0,66 ммоль) в 10 мл этанола. Смесь нагревали до 80°C. Затем добавляли 0,41 г формиата аммония (6,61 ммоль) в 2 мл воды. После 1 часа при 80°C добавляли дополнительный катализатор и формиат аммония. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при 80°C. Затем катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/метанол 10/1 + 2,5% триэтиламина, Analogix SF 15/24g). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и гидрохлорид получали добавлением HCl в простом диэтиловом эфире. Получали 0,018 г продукта.
MS (ESI+) m/z = 412,2 [M+H]+
ПРИМЕР 36: 8-((3aS,6aS)-1-бензилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин
0,157 г 8-((3aS,6aS)-1-бензилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолина получали по аналогии со способом Примера 27 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с (3aS,6aS)-1-бензилоктагидропирроло[3,4-b]пирролом.
MS (ESI+) m/z = 488,2 [M+H]+
ПРИМЕР 37: 3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-((3aR,6aS)-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-хинолин гидрохлорид
0,05 г 3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-((3aR,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-хинолин гидрохлорид (0,117 ммоль) растворяли в метаноле. Добавляли 1 эквивалент гидроксида натрия в метаноле и смесь концентрировали. Остаток растворяли в 5 мл дихлорметана и затем добавляли 0,007 г уксусной кислоты (0,117 ммоль), 8,7 мкл водного раствора формальдегида (0,117 ммоль) и 0,025 г триацетоксиборгидрида натрия (0,117 ммоль). После завершения реакции добавляли дихлорметан. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия, и водный слой повторно экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране и гидрохлорид получали добавлением HCl в простом диэтиловом эфире. После фильтрации продукт промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме (получали 0,033 г продукта).
MS (ESI+) m/z = 412,2 [M+H]+
ПРИМЕР 38: 5-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ий хлорид
0,045 г 5-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ий хлорида получали по аналогии со способами Примеров 27 и 28 реакцией сочетания 3-(3-фторфенилсульфонил)-8-йодхинолина с коммерчески доступным трет-бутиловым эфиром (3aR,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты и последующим удалением защитной группы от производного трет-бутил-оксикарбонила с помощью HCl в изопропаноле.
MS (ESI+) m/z = 398,2 [M+H]+
Соединения примеров 39-44 получали по аналогии со способами Примеров 1-38.
ПРИМЕР 39: 3-(4-фторфенилсульфонил)-8-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)хинолин
MS (ESI+) m/z = 398,2 [M+H]+
ПРИМЕР 40: 8-(5-бензилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)-3-(фенилсульфонил)-хинолин
MS (ESI+) m/z = 470,2 [M+H]+
ПРИМЕР 41: 8-(5-метил-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолин
MS (ESI+) m/z = 408,2 [M+H]+
ПРИМЕР 42: 2-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)додекагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол
MS (ESI+) m/z = 448,1 [M+H]+
ПРИМЕР 43: 8-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолин
MS (ESI+) m/z = 380,1 [M+H]+
ПРИМЕР 44: 8-(1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин.
MS (ESI+) m/z = 462,2 [M+H]+
II. Биологические исследования
Смещение меченых лигандов, связывающихся со следующими клонированными человеческими рецепторами
1. Получение мембран путем обработки ультразвуком и дифференциальным центрифугированием
Клетки стабильных клональных клеточных линий, экспрессирующих соответствующий рецептор (5-HT6, α1-адренергический, допамина D2 или гистамина Н1 рецепторы), промывали PBS (w/o Ca++, Mg++) и собирали в PBS с 0,02% EDTA. Клетки собирали центрифугированием при 500 g в течение 10 мин при 4°C, промывали PBS и центрифугировали (500 g, 10 мин, 4°C). Осадки сохраняли при -80°C до использования. Для мембранного препарата оттаявший осадок клеток повторно суспендировали в ледяном сахарозном буфере (0,25 М сахарозы, 10 мМ Hepes (pH 7,4), 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) в ДМСО, 5 мкг/мл Пепстатина-A, 3 мМ EDTA, 0,025% бацитрацина) и гомогенизировали ультразвуковым дезинтегратором Branson Sonifier W-250 (Параметры настройки: Таймер 4; Выходной Контроль 3; константа рабочего цикла; 2-3 цикла). Разрушение клетки проверяли при помощи микроскопа. Оставшиеся неповрежденные клетки осаждали при 1,000 g в течение 10 мин при 4°C. Супернатант сахарозного буфера затем центрифугировали при 60000 g в течение 1 часа при 4°C (Beckman Ultrazentrifuge XL 80). Осадок повторно суспендировали в 30 мл ледяного буфера Tris (20 мМ TRIS (pH 7,4), 5 мкг/мл Пепстатина A, (0,1 мМ PMSF, 3 мМ EDTA), отмеривая через серологическую пипетку на 10 мл, и центрифугировали в течение 1 часа при 4°C при 60000 g. Финальное суспендирование осуществляли в небольшом объеме ледяного буфера Tris (см. выше) через серологическую пипетку, после чего осуществляли обработку ультразвуком с использованием ультразвукового дезинтегратора Branson Sonifier W-250 (Параметры настройки: Таймер 1; Выходной Контроль 3; константа рабочего цикла; 1 цикл). Определяли концентрацию белка (BCA-Kit; Pierce) и аликвоты сохраняли при -80°C или в жидком азоте для длительного хранения.
2. Эксперименты по связыванию с рецепторами
Все эксперименты по связыванию с рецепторами проводили в соответствующем тестовом буфере в общем объеме 200 мкл в присутствии различных концентраций тестируемого соединения (от 10-5 M до 10-9 M, десятикратные серии разведений, определения в двух экземплярах). Тесты завершали фильтрацией предварительно смоченных полиэтиленимином (PEI 0,1% или 0,3%) планшетах Packard Unifilter Plates (GF/C или GF/B) с использованием коллектора Tomtec MachIII для 96-луночных планшетов. После высушивания планшетов в течение 2 часов при 55°C в сушильном шкафу (BetaPlate Scint; PerkinElmer) добавляли сцинтилляционный коктейль. Радиоактивность измеряли в Microbeta Trilux через два часа после добавления сцинтилляционной смеси. Данные, полученные подсчетом жидкостной сцинтилляции, анализировали итеративным анализом нелинейной регрессии с использованием Statistical Analysis System (SAS): программы, подобной "LIGAND", как описано Munson и Rodbard (Analytical Biochemistry 107, 220-239 (1980).
a) Тест связывания с 5-HT6 рецептором
Клетки HEK293, стабильно экспрессирующие h-5-HT6 рецептор (NCBI референсная последовательность XM 001435), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глутамина. Мембранный препарат получали, как описано в разделе 1. Для этих мембран KD 1,95 нМ для [3H]-LSD (Lysergic Acid Diethylamide; Amersham, TRK1038) определяли посредством экспериментов по насыщению связывания. В день теста мембраны оттаивали, разбавляли в тестовом буфере (50 мМ Tris-HCI, 5 мМ CaCl2, 0,1% аскорбиновой кислоты, 10 мкМ паргилина, pH 7,4) в концентрации 8 мкг белка/тест и гомогенизировали мягким перемешиванием в вортексе. Для исследований ингибирования 1 нМ диэтиламида [3H]-лизергиновой кислоты инкубировали в присутствии различных концентраций тестируемого соединения в тестовом буфере. Неспецифическое связывание определяли с 1 мкМ метиотепина. Реакцию связывания проводили в течение 3,5 часов при температуре окружающей среды. В ходе инкубации планшеты встряхивали на планшетном шейкере при 100 об/мин и завершали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/C (0,1% PEI) с последующими 2 циклами промывки ледяной смесью 50 мМ Tris-HCl, 5 мМ CaCl2.
a) Тест связывания с рецептором допамина D2
Клетки HEK293, стабильно экспрессирующие рецептор допамина D2 (NCBI референсная последовательность NM_000795), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глутамина. Мембранный препарат получали, как описано в разделе 1. Для этих мембран KD 0,22 нМ для [125I]-йодспиперон (PerkinElmer Life Sciences, NEX284) определяли посредством экспериментов по насыщению связывания. В день теста мембраны оттаивали, разбавляли в тестовом буфере (50 мМ Tris-HCl, 120 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 5 мМ KCl, 1,5 мМ CaCl2, pH 7,4) в концентрации 15 мкг белка/тест и гомогенизировали мягким перемешиванием в вортексе. Для исследований ингибирования 0,01 нМ [125I]-йодспиперона (PerkinElmer Life Sciences, NEX284) инкубировали в присутствии различных концентраций тестируемого соединения в тестовом буфере. Неспецифическое связывание определяли с 1 мкМ галоперидола. Реакцию связывания проводили в течение 1 ч при температуре окружающей среды и завершали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/В (0,1% PEI) с последующими 6 циклами промывки ледяным раствором 7% полиэтиленгликоля.
b) Тест связывания с α1-адренергическим рецептором
Клетки CHO-K1, стабильно экспрессирующие α1-адренергический рецептор (NCBI референсная последовательность NM_033303), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глутамина. Мембранный препарат получали, как описано в разделе 1. Для этих мембран KD 0,12 нМ для [3H]-празозина (PerkinElmer Life Sciences, NET823) определяли посредством экспериментов по насыщению связывания. В день теста мембраны оттаивали, разбавляли в тестовом буфере (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4) в концентрации 4 мкг белка/тест и гомогенизировали мягким перемешиванием в вортексе. Для исследований ингибирования 0,01 нМ [3H]-празозина (PerkinElmer Life Sciences, NET823) инкубировали в присутствии различных концентраций тестируемого соединения в тестовом буфере. Неспецифическое связывание определяли с 1 мкМ фентоламина. Реакцию связывания проводили в течение 1 ч при температуре окружающей среды и завершали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/С (0,1% PEI) с последующими 3 циклами промывки ледяным тестовым буфером.
c) Тест связывания с рецептором Н1
Клетки CHO-K1, стабильно экспрессирующие рецептор гистамина Н1 (Euroscreen-ES-390-C, NCBI референсная последовательность NM_000861), культивировали в среде RPMI1640, дополненной 25 мМ HEPES, 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой и 1-2 мМ глутамина. Мембранный препарат получали, как описано в разделе 1. Для этих мембран KD 0,83 нМ для [3H]-пириламина (PerkinElmer Life Sciences, NET594) определяли посредством экспериментов по насыщению связывания. В день теста мембраны оттаивали, разбавляли в тестовом буфере (50 мМ Na2HPO4, 50 мМ KH2PO4, pH 7,4) в концентрации 6 мкг белка/тест и гомогенизировали мягким перемешиванием в вортексе. Для исследований ингибирования 1 нМ [3H]-пириламина (PerkinElmer Life Sciences, NET594) инкубировали в присутствии различных концентраций тестируемого соединения в тестовом буфере. Неспецифическое связывание определяли с 1 мкМ пириламина. Реакцию связывания проводили в течение 50 минут при температуре окружающей среды и завершали фильтрацией на планшетах Packard Unifilter GF/С (0,3% PEI) с последующими 2 циклами промывки ледяным тестовым буфером.
3. Анализ данных
Данные, полученные подсчетом жидкостной сцинтилляции, анализировали итеративным анализом нелинейной регрессии с использованием Statistical Analysis System (SAS): программы, подобной "LIGAND", как описано Munson и Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239). Построение осуществляли согласно формулам, описанным Feldman (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Значения IC50, нН и Ki выражали в виде средних геометрических значений. Для рецепторов с низким сродством к тестируемому соединению, где самая высокая проверенная концентрация соединения ингибировала менее 30% специфического связывания меченого лиганда, значения Ki определяли согласно уравнению Cheng и Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) и выражали как более чем (>).
Результаты исследований связывания с рецепторами выражают в виде констант связывания с рецепторами Ki(5-HT6), Ki(D2), Ki(α1-адренергический) и Ki(H1), соответственно, как описано выше, и они приведены в таблице I.
В этих тестах соединения согласно изобретению показывают очень хорошие сродства к 5-HT6 рецепторам (Ki < 250 нМ или < 50 нМ или < 20 нМ или < 10 нМ и часто < 5 нМ или < 1 нМ). Кроме того, эти соединения селективно связываются с 5-HT6 рецептором по сравнению со сродством рецепторам D2, α1-адренергическим или Н1. Эти соединения показывают небольшое сродство к к рецепторам D2, α1-адренергическим или Н1 (Ki > 250 нМ или > 1000 нМ и часто > 10000 нМ).
| Таблица I | |
| Пример | Ki(5-HT6) |
| 1 | +++ |
| 2 | + |
| 3 | + |
| 4 | +++ |
| 10 | + |
| 12 | +++ |
| 13 | +++ |
| 14 | +++ |
| 15 | ++ |
| 16 | +++ |
| 18 | +++ |
| 19 | ++ |
| 20 | +++ |
| 22 | +++ |
| 24 | +++ |
| 26 | +++ |
| 28 | +++ |
| 29 | +++ |
| 30 | +++ |
| 31 | +++ |
| 32 | +++ |
| 39 | +++ |
| 40 | +++ |
| 41 | ++ |
| 42 | + |
| 43 | +++ |
| 44 | +++ |
В таблице I "n.d". означает не определено; "+++" означает Ki < 10 нМ; "++" означает Ki < 50 нМ; "+" означает Ki <250 нМ; "-" означает Ki > 250 нМ; "--" означает Ki > 1000 нМ; "---" означает Ki > 10000 нМ.
1. Соединения хинолина формулы (I)
в которой
R обозначает полициклическую группу формулы
в которой * указывает сайт связывания с хинолинильным радикалом;
А обозначает (СН2)а, где а означает 0, 1, 2 или 3;
В обозначает (СН2)b, где b означает 0, 1, 2 или 3;
X' обозначает (СН2)x, где х означает 0, 1, 2 или 3;
Y обозначает (СН2)y, где у означает 0, 1, 2 или 3;
при условии, что а+b=1, 2, 3 или 4, х+у=1, 2, 3 или 4, и а+b+х+у=3, 4, 5, 6 или 7;
Q обозначает N;
R1 обозначает водород, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил, феноксикарбонил или бензилоксикарбонил, где фенильные кольца в последних двух указанных группах незамещены или несут 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, С1-С4-алкила или С1-С4-галогеналкила;
R2 обозначает водород;
R3 обозначает водород;
р=0, 1 или 2;
R4, в случае его присутствия, обозначает С1-С4-алкил и связан с X и/или Y, если р=2, два радикала R4, которые связаны со смежными атомами углерода X или Y, вместе могут также обозначать прямой С2-С5-алкилен;
q=0;
n=0;
m=0;
X обозначает S(O)2; который расположен в положении 3 хинолина;
Ar обозначает радикал Ar1, причем Ar1 представляет собой фенил, причем фенил может быть незамещенным или может нести 1 заместитель Rx, причем
Rx обозначает галоген, CN, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галогеналкилтио, NRx1Rx2, причем Rx1 и Rx2 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С6-алкил, или Rx1 и Rx2 вместе с атомом азота образуют N-связанный 5-, 6- или 7-членный насыщенный гетеромоноцикл или N-связанный 7-, 8-, 9- или 10-членный насыщенный гетеробицикл, которые являются незамещенными или которые несут 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из С1-С4-алкила;
и их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотой и N-оксиды.
2. Соединения по п.1, в которых в группе R переменные х и у=0, 1 или 2, при условии, что х+у=1, 2 или 3.
3. Соединения по п.1, в которых в группе R переменные а и b=0, 1 или 2, при условии, что а+b=1, 2 или 3.
4. Соединения по п.1, в которых в группе R переменная р=0.
5. Соединения по п.1, в которых R1 обозначает водород.
6. Соединения по п.1, в которых группа R представляет собой радикал формул с R-1 по R-44:
в которых R1 имеет значения, определенные в п.1, и * указывает сайт связывания с хинолинильным радикалом.
7. Соединения по п.6, в которых группа R выбрана из радикалов формул R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 и R-44.
8. Соединение по п.6, где группа R представляет радикал R-16.
9. Соединение по п.1 формулы 1a.a
в которой n=0, m=0, где R представляет собой радикал R-16 как определено в п.8, и в которой R1 обозначает водород.
10. Соединение по п.9, где R представляет собой радикал R-16,
в которой R1 обозначает водород.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранных из группы, состоящей из
8-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолина
6-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-3-бензилкарбоксилата
2-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-трет-бутилкарбоксилата
3-(фенилсульфонил)-8-(1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н,3аН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)-ил)хинолина
(1R,5S)-3-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилата
8-((1S,5S)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-3-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолина
(3а8,6aS)-1-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-этилкарбоксилата
5-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилата
5-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилата
1-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)декагидро-1,5-нафтиридина
2-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-5(6Н)-трет-бутилкарбоксилата
8-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)-3-(фенилсульфонил)-хинолина
3-(4-фторфенилсульфонил)-8-(1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н,3аН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)-ил)хинолина
3-(4-фторфенилсульфонил)-8-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)хинолина
5-(3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-трет-бутилкарбоксилата
8-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(3-(трифторметокси)-фенилсульфонил)хинолина
5-(3-(3-(5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-трет-бутилкарбоксилата
8-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(3-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)фенилсульфонил)хинолина
2-(3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-трет-бутилкарбоксилата
8-(1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н,3аН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)хинолина
5-(3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилата
8-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолина
(3aR,6aS)-5-(3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-трет-бутилкарбоксилата
8-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолина
(3aS,6aS)-этил-1-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилата
3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил-хинолина
(1S,5R)-3-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-трет-бутилкарбоксилата
8-(1R,5R)-3,6-диаза-бицикло[3,2,0]гепт-3-ил-3-(3-фторбензол-сульфонил)-хинолина
3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5 -ил)-хинолина
3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил-хинолина
6-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1Н-пирроло [3,4-b] пиридин-1-ия
(1S,5S)-3-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)-3-аза-6-азониабицикло[3,2,0]гептана
5-(3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ия
8-(5-бензил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н,3аН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолина
3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-(октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-хинолина
8-((3aS,6aS)-1-бензилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолина
3-(3-фтор-бензолсульфонил)-8-((3aR,6aS)-5-метил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-хинолина
5-(3-(4-фторфенилсульфонил)хинолин-8-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ия
3-(4-фторфенилсульфонил)-8-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)хинолина
8-(5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(фенилсульфонил)-хинолина
8-(5-метил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н,3аН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолина
2-(3-(фенилсульфонил)хинолин-8-ил)додекагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола
8-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(фенилсульфонил)хинолина
8-(1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н,3аН,4Н,5Н,6Н,7Н,7аН)-ил)-3-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)хинолина и его фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой и N-оксидов.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами селективного связывания с рецептором 5-НТ6, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-11, необязательно вместе с, по меньшей мере, одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
13. Способ лечения медицинского нарушения, выбранного из заболеваний центральной нервной системы, заболеваний, связанных с зависимостью, или ожирения, включающий введение пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-11.
14. Способ по п.13, в котором медицинское нарушение представляет собой заболевание центральной нервной системы.
15. Способ по п.13 для лечения когнитивных дисфункций.
16. Способ по п.13 для лечения когнитивных дисфункций, связанных с болезнью Альцгеймера.
17. Способ по п.13 для лечения когнитивных дисфункций, связанных с шизофренией.
18. Способ по п.13, в котором медицинское нарушение представляет собой заболевание, связанное с зависимостью.
19. Способ по п.13, в котором медицинское нарушение представляет собой ожирение.
20. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения фармацевтической композиции, обладающей свойствами селективного связывания с рецептором 5-НТ6.
21. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения фармацевтической композиции для лечения медицинского нарушения, где медицинским нарушением является заболевание, выбранное из заболеваний центральной нервной системы, заболеваний, связанных с зависимостью, или ожирением.
22. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами селективного связывания с рецептором 5-НТ6.
23. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в качестве лекарственного средства для лечения медицинского нарушения, где медицинским нарушением является заболевание, выбранное из заболеваний центральной нервной системы, заболеваний, связанных с зависимостью или ожирением.
