Производные тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина, способ их получения и применение их в медицине

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям

где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R1 представляет собой трифторметил; R2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR8; R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R5 и -С(=O)ОСН3; или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR4R5, -C(O)R7, =O; R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу. Изобретение также относится к способам их получения, фармацевтической композиции, имеющей ингибирующую активность в отношении дипептидилпептидазы IV, содержащей указанные производные. Технический результат: получены новые соединения и композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения диабета типа 2 или гипергликемии. 13 н. и 4 з.п. ф-лы, 44 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли:

где Ar представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена;
R1 представляет собой трифторметил;
R2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и
-OC(O)OR8;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R5 и -C(=O)OCH3;
или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR4R5, -C(O)R7, =O;
R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и
R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

2. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1, где соединения выбраны из группы, состоящей из:














и .

3. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1, где соединения выбраны из группы, состоящей из:














и .

4. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1 или 2, где соли представляют собой соли, образованные соединениями и кислотами, выбранными из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно соль представляет собой гидрохлорид.

5. Соединения, имеющие формулу (IA), в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений согласно п.1, имеющих формулу (I):

где Ar представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена;
R1 представляет собой трифторметил;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; и
Х представляет собой галоген.

6. Соединения, имеющие формулу (IB), в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений согласно п.1, имеющих формулу (I),

где R1 представляет собой трифторметил;
R2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR8;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где каждый из алкила или фенила возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R5 и -С(=O)ОСН3;
или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR4R5, -C(O)R7, =O;
R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и
R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

7. Способ получения соединений согласно п.5, имеющих формулу (IA), включающий следующие стадии:

проведение реакции ангидрида кислоты с пиразин-2-метиламином (IA_1) с получением амида (IA_2),

конденсацию амида (IA_2) с получением производного имидазол[1,5-α]пиразина (IA_3);

восстановление производного имидазол[1,5-α]пиразина (IA_3) с получением замещенного R1 и R3 производного тетрагидроимидазо[1,5-α] пиразина (IA_4);

проведение реакции замещенного R1 и R3 производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IA_4) с карбоновой кислотой (IA_5) в присутствии реагента конденсации с получением продукта конденсации (IA_6),

галогенирование продукта конденсации (IA_6) с получением соединения формулы (IA); где Ar, R1, R3 и Х представляют собой такие, как определено в п.5.

8. Способ получения соединений по п.6, имеющих формулу (IB), включающий следующие стадии:

восстановление замещенного R1 производного имидазол[1,5-α]пиразина (IB-1) и защита аминогруппы полученного в результате восстановленного продукта с получением защищенного по аминогруппе, замещенного R1 производного имидазол[1,5-α]пиразина (IB-2),

галогенирование защищенного по аминогруппе, замещенного R1 производного имидазол[1,5-α]пиразина (IB-2) с получением галогенированного соединения (IB-3);

преобразование галогенированного соединения (IB-3) в замещенное эфиром производное тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-4);

гидролиз замещенного эфиром производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-4) с получением соединения карбоновой кислоты (IB-5);

преобразование соединения карбоновой кислоты (IB-5) с получением соединения (IB-6),

преобразование соединения (IB-6) с получением замещенного кетоном производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-7),

удаление защиты с замещенного кетоном производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-7) с получением соединения формулы (IB), где R1, R2 и R3 представляют собой такие, как определено в п.6, Х представляет собой галоген.

9. Способ получения соединений по п.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IA) по п.5 с октакарбонилом дикобальта и хлорацетатом в растворителе метаноле на масляной бане в атмосфере монооксида углерода и последующий гидролиз образовавшегося продукта в присутствии основания при комнатной температуре и подкисление его с получением карбоновой кислоты (IA_7);

взаимодействие образующейся карбоновой кислоты (IA_7) с амином, где указанный амин представляет собой NHR4R5 в присутствии реагента конденсации при комнатной температуре, с последующим удалением защиты с аминогруппы в присутствии кислоты с получением соединения формулы (I),
где Ar, R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой такие, как определено в п.1, Х представляет собой галоген.

10. Способ получения соединений по п.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IA) по п.5 с октакарбонилом дикобальта и хлорацетатом в растворителе метаноле на масляной бане в атмосфере монооксида углерода и последующий гидролиз образовавшегося продукта в присутствии основания при комнатной температуре и подкисления его с получением карбоновой кислоты (IA_7);

взаимодействие образующейся карбоновой кислоты (IA_7) со спиртом, выбранным из группы, состоящей из этанола, бензилового спирта, изопропанола и третбутанола, в присутствии реагента конденсации при комнатной температуре, с последующим удалением защиты с аминогруппы в присутствии кислоты с получением соединения формулы (I),
где Ar, R1, R2 и R3 представляют собой такие, как определено в п.1, Х представляет собой галоген.

11. Способ получения соединений по пп.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IA) по п.5 с октакарбонилом дикобальта и хлорацетатом в растворителе метаноле на масляной бане в атмосфере монооксида углерода и последующий гидролиз образовавшегося продукта в присутствии основания при комнатной температуре и подкисления его с получением карбоновой кислоты (IA_7);

взаимодействие образующейся карбоновой кислоты (IA_7) с 1-галогенированным карбонатом, выбранным из группы, состоящей из 1-хлорэтилэтилкарбоната, 1-хлорэтилизопропилкарбоната и 1-хлорэтилциклогексилкарбоната, с последующим удалением защиты с аминогруппы в присутствии кислоты с получением соединения формулы (I),
где Ar, R1, R2 и R3 представляют собой такие, как определено в п.1, Х представляет собой галоген.

12. Способ получения соединений по пп.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IB) по п.6 с карбоновой кислотой в присутствии реагента конденсации бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфония хлорида с получением продукта конденсации и дальнейшее удаление защиты с аминогруппы с получением соединения формулы (I),
где Ar, R1, R2 и R3 представляют собой такие, как определено в п.1.

13. Способ получения по п.9 или 12, также включающий стадию проведения реакции полученных в результате соединений, имеющих формулу (I), с кислотами с получением солей присоединения кислоты, где кислоты выбраны из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты и трифторуксусной кислоты, где предпочтительно соль представляет собой соль соляной кислоты.

14. Фармацевтическая композиция, имеющая ингибирующую активность в отношении дипептидилпептидазы IV, содержащая соединение или его соль по любому из пп.1-4 в терапевтически эффективной дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

15. Применение соединений или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа 2 или гипергликемии.

16. Способ ингибирования каталитической активности дипептидилпептидазы IV, характеризующийся тем, что дипептидилпептидазу IV приводят в контакт с соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями по любому из пп.1-4.

17. Применение фармацевтической композиции по п.14 для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа 2 или гипергликемии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным азоиндолизинов или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении Mek-киназы. .

Изобретение относится к соединениям, в которых R представляет собой смесь энантиомеров, а также к соединениям, в которых R является энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым.

Изобретение относится к макроциклическим соединениям, имеющим ингибиторную активность по отношению к серин-протеазе NS3 из HCV. .

Изобретение относится к соединению формулы I и к его применению для изготовления лекарства для лечения депрессии, тревоги или их обеих: или к его фармацевтически приемлемым солям, где m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; Аr представляет собой: возможно замещенный индолил; возможно замещенный индазолил; азаиндолил; 2,3-дигидро-индолил; 1,3-дигидро-индол-2-он-ил; возможно замещенный бензотиофенил; бензотиазолил; бензизотиазолил; возможно замещенный хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; хинолин-2-он-ил; возможно замещенный нафталинил; возможно замещенный пиридинил; возможно замещенный тиофенил или возможно замещенный фенил; R 1 представляет собой: С1-6алкил; гетеро-С 1-6алкил; гало-С1-6алкил; гало-С2-6 алкенил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкил-С3-6циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилсульфонил; фенил; тетрагидропиранил-С1-6алкил; фенил-С1-3 алкил, где фенильная часть возможно замещена; гетероарил-С 1-3алкил; R2 представляет собой: водород или C1-6алкил; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; С1-6алкокси; гало; гидрокси или оксо; или Ra и Rb вместе образуют C1-2алкилен; при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2, и Аr представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R 1 не является метилом или этилом, и где возможно замещенный означает один - три заместителя, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, пиразолила, -(CH2)q-S(O)rR f; -(СН2)q-С(=O)-NRgR h; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R i или -(CH2)q-C(=O)-Ri ; где q является 0, r представляет собой 0 или 2, каждый R f, Rg и Rh независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Ri независимо представляет собой алкил, и где «гетероарил» означает моноциклический радикал с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий один, два кольцевых гетероатома, выбранных из N или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, «гетероалкил» означает алкильный радикал, включая разветвленный С4-С 7-алкил, где один атом водорода замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ORa, -NRb H, исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород или С1-6алкил, Rb представляет собой C1-6алкил.

Изобретение относится к получению новых производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы общей формулы, указанной ниже.

Изобретение относится к новым производным имидазо[4,5-b]пиразина общей формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой или арил, незамещенный или замещенный одной из групп: галоген, гидроксил, С1-6 алкил, С1-6алкоксил, NH2, NHC1-6 алкил, NH(C1-6алкил)2, NHC1-6 алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, -C(O)NH 2, -С(O)ОС1-6алкил, -С(O)NHC1-6алкил, циано, карбокси, гетероарил и гетероциклоалкил; или гетероарил, незамещенный или замещенный одной из групп: C1-6алкокси, гидрокси, -С1-6алкил, NH2 и NHC1-6 алкил; гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одной группой =O; и R2 представляет собой Н; незамещенный С 3-4алкил; С1-4алкил, замещенный С5-6 циклоалкилом, незамещенным или замещенным одной группой, выбранной из амино, гидроксила, C1-6алкокси, или гетероциклоалкилом, незамещенным или замещенным 1-2 группами, выбранными из =O, С 1-6алкила; или С5-6циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из гидроксила, С1-6алкоксила, С 1-6алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, CONH2; или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где арил представляет собой ароматическую структуру, состоящую из 6-10 атомов углерода, включающую одно кольцо или два конденсированных кольца; где гетероарил представляет собой 5-10-членную арильную кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; где гетероциклоалкил представляет собой 5-9-членный неароматический циклоалкил, в котором 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; при условии, что соединение не представляет собой 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он.

Изобретение относится к новым галогенизированным пиразоло[1,5-а]-пиримидинам общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим аффинностью в отношении 1-, 2 субъединиц рецептора ГАМКА.

Изобретение относится к новым производным пиримидина или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора PLK1 киназы. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 0, 1, 2; n равен 0, 1, 2, 3; каждый p, s, t равен 0 или 1; X представляет собой CHR8, где R8 представляет собой водород; представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, R9 представляет собой независимо водород или C1-6-алкил, или где R9 вместе с одним из R2 или R20 образует прямую связь; R1 представляет собой водород; R 2 и R20 выбирают из: галогена, циано, полигалоген-С 1-6-алкила, C1-6-алкила, морфолинила, C 1-6-алкилокси, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена гидрокси, NR21R22 , где R21 и R22 выбирают, каждый независимо, из водорода, C1-6-алкилкарбонила; или R2 и R20 вместе с фенильным циклом, к которому они присоединены, образуют нафталинильную группу; или один из R2 или R20 имеет значения, указанные выше, а другой из R 2 или R20 вместе с R9 образует прямую связь; R3 представляет собой водород; R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, С 2-6-алкенил или C1-6-алкилокси; или R6 представляет собой водород; когда p равен 1, тогда R7 представляет собой водород; Z представляет собой один из радикалов, представленных в формуле изобретения.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения ангиопатии при экспериментальном аллоксановом диабете.

Изобретение относится к агонистам рецептора нейропептида-2 формулы (I): а также к их фармацевтически приемлемым солям, производным и фрагментам, в которых заместители имеют значения, указанные в описании.
Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, кардиологии и эндокринологии, и касается коррекции уровня микровезикул в крови при абдоминальном ожирении.

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и пищевой промышленности и касается лекарственного средства, пищевого продукта или напитка для улучшения функции поджелудочной железы, включающих в качестве активного соединения 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, и способа улучшения функции поджелудочной железы.
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к дифференцировке клеток, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и пищевой промышленности и касается лекарственного средства, пищевого продукта или напитка для улучшения функции поджелудочной железы, включающих в качестве активного соединения 4-метилхолест-7-ен-3-ол, 4-метилэргост-7-ен-3-ол или 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол, и способа улучшения функции поджелудочной железы.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета, ассоциированных с ним состояний и осложнений. .
Изобретение относится к медицине, а именно к панкреатологии, реаниматологии, и может быть использовано для лечения острого деструктивного панкреатита в раннем периоде.

Изобретение относится к медицине, к способам лечения нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) с целью предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой обладающую гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и (или) антиоксидантной активностью комбинацию бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина в виде динатриевой соли и липоевой кислоты в виде натриевой соли, и координационных соединений, образованных палладием, медью и -L-глутамил-L-цистеинил-глицином, где мольное соотношение бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина динатриевая соль: липоат натрия: палладий: медь находится в диапазоне 100-10000:100-10000:1-10:1-10.
Наверх