Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты



Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты
Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты
Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Владельцы патента RU 2483722:

Автономная Некоммерческая Организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологически активных веществ "БИОАН" (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащих тиазольный цикл. Ингибиторы обладают высокой бактерицидной активностью. 2 табл., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается производных усниновой кислоты, содержащих тиазольный цикл. Указанные соединения могут быть использованы в качестве веществ, активных в отношении Mycobacterium tuberculosis.

Уровень техники

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом - важнейшая социальная задача в России и мире. Ежегодно эти заболевания уносят более 2 миллионов жизней. Улучшение результатов лечения туберкулеза зависит от развития современной фармацевтики, главным в котором является разработка новых технологических подходов к созданию новых лекарственных средств путем воздействия на мишени, важные для жизнедеятельности возбудителя туберкулеза - Mycobacterium tuberculosis. Одной из причин трудности лечения туберкулеза является массовое возникновение множественной лекарственной устойчивости (МЛУ или MDR - Multiple Drug Resistance) у возбудителя туберкулеза, как к традиционным противотуберкулезным лекарствам так называемого первого ряда (особенно к рифампицину и изониазиду), так и к препаратам второго ряда (фторхинолонам и аминогликозидам) (Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Nov; 13(11):1320-30; Chiang CY, Centis R, Migliori GB. Drug-resistant tuberculosis: past, present, future. Respirology. 2010 Apr; 15(3):413-32. Epub, 2010, Mar 19). Среди устойчивых штаммов особенно опасны штаммы с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ или XDR - Extensively Drug-Resistant); они устойчивы к 4-9 препаратам первого и второго ряда. Поэтому преодоление проблем, стоящих перед фтизиатрией в связи с появлением MDR, является задачей первостепенной важности (Tomioka H. Prospects for the development of new antituberculous drugs putting our hopes on new drug targets. Kekkaku. 2010; 85(11):815-22, Shi R, Sugawara I. Development of new anti-tuberculosis drug candidates.Tohoku J Exp Med. 2010; 221(2):97-106; Koul A, Arnoult E, Lounis N, Guillemont J, Andries K The challenge of new drug discovery for tuberculosis. Nature. 2011; 469(7331):483-90; Прозоров А.А., Зайчикова M.B., Даниленко В.Н. Мутанты Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью: история появления, генетические и молекулярные механизмы устойчивости, возникающие проблемы. / Генетика. 2012. Т.48. №1. С.5-20; Butler MS, Cooper MA. Antibiotics in the clinical pipeline in 2011. J Antibiot (Tokyo). 2011 Jun; 64(6):413-25. doi: 10.1038/ja.2011.44. Epub 2011, May 18).

Сформулирована необходимость разработки новых кандидатов в лекарства в первую очередь, полусинтетических, на базе природных веществ новых классов, показавших в предыдущих исследованиях новый механизм действия и прошедших исследования на безопасность для человека. Природная усниновая кислота ранее использовалась в качестве противотуберкулезного препарата, однако, ее недостатками являются относительно низкая эффективность по сравнению с существующими препаратами первого ряда и низкая водорастворимость. Перспективными полусинтетическими производными усниновой кислоты являются соединения, содержащие в своей структуре тиазольный цикл. Известно, что тиазольный цикл входит в структуру многих биологически активных соединений (например, витамин В1) и лекарств с противомикробным действием (норсульфазол, фталазол), а также соединений, обладающих противотуберкулезной активностью (L.G.Dover, G.D.Coxon, J. Med. Chem., 54, 6157 (2011)). Кроме того, предлагаемые полусинтетические производные усниновой кислоты, содержащие тиазольный цикл, более эффективны и обладают бактерицидным действием.

Решаемая проблема. Поиск антибактериальных средств нового механизма действия, в том числе противотуберкулезных, активных в отношении штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.

Соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, являются производными (R)- и (S)-усниновой кислоты, содержащими тиазольный цикл, соединения 2а, b и 3а, b являются новыми, не описанными ранее.

Раскрытие изобретения

Задача изобретения - использование в качестве противотуберкулезных средств впервые синтезированных производных усниновой кислоты, обладающих бактерицидным действием в отношении Mycobacterium tuberculosis.

(S)-Усниновую кислоту 1а выделяли из лишайника Cladonia stellaris, (R)-усниновую кислоту 1b из смеси лишайников рода Usnea по методике [Н.Ф.Салахутдинов, М.П.Половинка, М.Ю.Панченко, Пат. РФ №2317076 C1; Бюл. Изобр. 2008, №5].

Соединения 2а, b могут быть получены взаимодействием соответственно соединений 1а и 1b с двукратным избытком брома в диоксане. Соединения 3а, b могут быть получены взаимодействием соответственно соединений 2а и 2b с тиомочевиной.

Пример 1. Синтез 2-ацетил-6-(2-бромацетил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-онов 2а,b

К 1 ммоль (R)- или (S)-усниновой кислоты (344 мг) добавляли заранее приготовленный комплекс бромдиоксана (2 ммоль брома (0.10 мл) растворяли в 14 мл диоксана), несколько капель HBr и оставили на 7 суток при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе хроматографировали полученный остаток на силикагеле (60-200 µ), элюент - CH2Cl2.

(S)-2-ацетил-6-(2-бромацетил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 2а. Выход 283 мг (67%). Т.пл. 97-100°C. [α]20 D -349 (с 0.5; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.75 (3Н, с, Н-15), 2.08 (3Н, с, Н-10), 2.64 (3Н, с, Н-12), 4.52 (2Н, дд, J=12.4, J=14.0, Н-14), 6.00 (1Н, с, Н-4), 11.17 (1Н, с, ОН-9), 12.68 (1Н, с, ОН-7), 18.81 (1Н, с, ОН-3). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 7.5 (С-10), 27.7 (С-12), 31.9 (С-15), 34.5 (С-14), 61.6 (C-9b), 98.7 (С-4), 99.0 (С-6), 104.3 (C-9a), 105.1 (C-2), 109.6 (C-8), 154.3 (C-5a), 158.4 (C-9), 164.1 (C-7), 178.5 (C-4a), 191.5 (C-3), 192.7(C-13). 197.7 (C-1), 201.7 (C-11). ИК спектр (ν, см-1): 842, 1140, 1292, 1458, 1628, 3013, 3497. Найдено: m/z 421.9976 [M]+ C18H15O7Br. Вычислено: М=421.9996.

(R)-2-ацетил-6-(2-бромацетил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 2b. Т.пл. 98-100°C. [α]D -346 (с 0.5; CHCl3).

Пример 2. Синтез 2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-онов 3а, b

Навески 1 ммоль соединения 2а или 2b (423 мг) и 1.2 ммоль (91 мг) тиомочевины кипятили в 25 мл дистиллированной воды в течение 2.5 часов. Затем экстрагировали охлажденную реакционную смесь хлористым метиленом (×3). Экстракт сушили над MgSO4, концентрировали и хроматографировали на SiO2 (элюент CH2Cl2 + 5% CH3OH).

(S)-2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 3а. Выход 208 мг (52%). Т.пл. 220°C с разложением, [α]25 D -128 (с 0.15; CHCl3). ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J Гц): 1.70 (3Н, с, Н-15), 2.02 (3Н, с, Н-10), 2.58 (3Н, с, Н-12), 6.18 (1Н, с, Н-4), 6.96 (1Н, Н-14), 7.63 (2Н, NH2), 10.24 (1Н, с, ОН-9), 13.30 (1Н, с, ОН-7), 18.78 (1Н, с, ОН-3). ЯМР 13С (DMSO-d6, δ, м.д.): 8.45 (С-10), 27.63 (С-12), 31.73 (С-15), 59.14 (C-9b), 97.63 (С-6), 97.32 (С-4), 101.77 (С-14), 103.25 (C-9a), 105.16 (C-2), 107.22 (C-8), 141.87 (C-13), 150.32 (C-9), 151.21 (C-7), 156.54 (C-5a), 167.81 (C-16), 180.60 (C-4a), 191.34 (C-3), 198.22 (C-l), 201.00 (C-11). ИК спектр (ν, см-1): 540, 831, 950, 1026, 1083, 1178, 1548, 1624, 1679, 3076, 3141, 3224, 3334, 3417. Найдено: m/z 400.0723

[M]+ C19H16N2O6S. Вычислено: М=400.0724.

(R)-2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 3b. Т.пл. 220°C с разложением, [α]25 D -131 (с 0.17; CHCl3).

Пример 3.

Антибактериальная активность веществ 3а и 3b в тест-системе Mycobacterium smegmatis ATCC-607.

Mycobacterium smegmatis - модельная тест-система, используемая на первой стадии скрининга потенциальных противотуберкулезных средств (K.E.A.Lougheed, S.А.Osborne, B.Saxty, et al. Effective inhibitors of the essential kinase PknB and their potential as anti-mycobacterial agents. Tuberculosis (Edinb). 2011 July; 91(4):277-286; S.R.García, C.Ng, Н.Anderson, J.D.Chao, X.Zheng, T.Pfeifer, Y.Av-Gay, M.Roberge, C.J.Thompson. Synergistic Drug Combinations for Tuberculosis Therapy Identified by a Novel High-Throughput Screen. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2011, p.3861-3869, vol.55, No.8).

Определение активности вещества проводилось методом бумажных дисков. Метод заключается в определении величины зоны подавления роста штамма, засеянного газоном на агаризованной среде №36 (Himedia, India), вокруг бумажных дисков, содержащих вещество в различных концентрациях.

Таблица 1
№ вещества Концентрация, nmole/диск Зона ингибирования, мм веществом (размер диска 7 мм)
3а 7.5 8.0
10.0 10.0
20.0 11.0
3b 10.0 8.0
20.0 10.0

Штамм Mycobacterium smegmatis ATCC-607 чувствителен к 7.5 нмоль/диск вещества 3а, к 10 нмоль/диск вещества 3b.

Пример 4.

Определение бактерицидного действия соединения 3а на M. tuberculosis.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) производного усниновой кислоты 3а на M. tuberculosis проведено методом измерения оптической плотности бактериальной суспензии в присутствии тестируемого соединения.

Клетки M. tuberculosis были посеяны на бульон Дюбо. О наличии роста M. tuberculosis судили по увеличению оптической плотности суспензии. Рост в контрольной пробирке отмечался на 13 день исследования. Одновременно начался рост культуры в присутствии 0.2 мкг/мл препарата. Начиная с 13 дня, фиксировался рост М. tuberculosis в пробирках с препаратом в концентрации 1 и 5 мкг/мл. По достижении стационарной фазы роста оптическая плотность контрольной пробирки составила 1.2, а при эскпозиции с соединением 3а в концентрациях 0.2-5 мкг/мл составила 0.9-0.95. При воздействии соединения в концентрациях 25, 50 и 100 мкг/мл роста культуры не было получено на протяжении всего эксперимента (42 дня). Таким образом, минимальная ингибирующая концентрация составила менее 25 мкг/мл.

В системе in vitro определяли минимальную бактерицидную концентрацию (МБК). Определение МБК поводили подсчетом микроколоний после пересева с жидкой среды на чашке Петри с агаризованной средой. С жидкой питательной среды Дюбо с отсутствием роста M. tuberculosis (МБТ) под воздействием препарата пересевали микобактериальную суспензию на агаризованную среду Дюбо и подсчитывали выросшие микроколонии. Также проводили пересев и с пробирок с наличием роста, чтобы определить число живых МБТ в суспензии и определить негативное влияние препарата на культуру МБТ. Пересевали бактериальную суспензию на 20 и 40 сутки эксперимента.

Рост культур после пересева на агар Дюбо

Таблица 2
Концентрация Наличие роста День пересева ОП суспензии Число живых
препарата на жидкой
среде		   в день пересева МБТ (КОЕ/мл)
Контроль без препарата Есть 20 0.49 8.57×107
40 1.20 3.42×108
0,2 мкг/мл Есть 20 0.47 -
40 0.90 1.58×108
5 мкг/мл Есть 20 0.52 8.29×107
40 0.95 1.28×108
25 мкг/мл Нет 20 - Нет роста
40
50 мкг/мл Нет 20 - Нет роста
40
100 мкг/мл Нет 20 - Нет роста
40

При пересеве на свежую агаризованную среду Дюбо культур M. tuberculosis, инкубировавшихся с соединением 3а в течение 20 и 40 суток, МБК составила менее 25 мкг/мл. Таким образом, вещество 3а обладает ярковыраженным бактерицидным действием, что делает его перспективным для использования в качестве антимикобактериального препарата.

Ингибиторы роста Mycobacterium tuberculosis, производные усниновой кислоты, представляющие собой (S)-2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 3a и (R)-2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 3b



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно фтизиатрии и инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается создания лекарственного средства на основе активного вещества рифабутина путем парентерального введения для терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано с целью повышения эффективности лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких.

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R2=атом водорода или метил; R3=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, 3-фенилаллила.

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированной фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезным действием. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ повышения активности стрептомицина на стрептомицино-резистентные микобактерии туберкулеза, заключающийся в том, что детоксикацию и полимеризацию стрептомицина проводят вначале с помощью 0,15±0,05% раствора глутарового альдегида при 38-40°С в течение 2-3 суток, а затем 0,1% раствора этония, или 0,1% раствора алкилдиметилбензила аммония, или 0,1% раствора Биопага-Д при 38-40°С в течение 2-3 суток в отношении 100-150 мг/мл антибиотика.

Изобретение относится к медицине и касается способа скрининга in vitro потенциальных лекарственных средств для лечения туберкулеза путем нарушения биосинтеза арабиногалактана, где указанный способ включает стадию приведения в контакт клеточной культуры Mycobacterium tuberculosis, сверхэкспрессирующей белок, выполняющий превращение декапренил-Р-рибозы в декапренил-Р-арабинозу, и который может кодироваться геном rv3790 или его гомологами, или искусственной открытой рамкой считывания, продукт экспрессии которой идентичен белку Rv3790 или является его гомологом, с потенциальным лекарственным средством, и последующей оценки процента ингибирования, вызываемого потенциальным лекарственным средством, относительно контроля в аналитическом тесте.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственной композиции противотуберкулезных препаратов с фосфолипидной транспортной системой, включающей соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-94%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифамицина, протионамида, рифабутина и рифапентина, и способа ее получения.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу новых химических соединений с практически полезными свойствами, конкретнее к новым производным известного лекарственного препарата - димефосфона.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой пиррольную группу или пиразольную группу, и X представляет собой атом углерода или атом азота; R1 представляет собой карбоксигруппу; R2 независимо представляет собой группу, выбранную из группы-заместителя ; R3 независимо представляет собой фенил(С 1-С6алкил) группу, замещенную фенил(С1 -С6алкил) группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя ); m равно 0, 1, 2 или 3, n равно 0 или 1; каждый из R 4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу или атом галогена; В представляет собой замещенную нафтильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя ), или группу, представленную формулой (II), где В 1, В2 и являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из: 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил] бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты и 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ингибирующую активность в отношении фермента фосфолипазы А 2 4 типа и таким образом обладают подавляющим продукцию простагландинов и/или лейкотриенов действием.

Изобретение относится к соединению формулы I и к его применению для изготовления лекарства для лечения депрессии, тревоги или их обеих: или к его фармацевтически приемлемым солям, где m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; Аr представляет собой: возможно замещенный индолил; возможно замещенный индазолил; азаиндолил; 2,3-дигидро-индолил; 1,3-дигидро-индол-2-он-ил; возможно замещенный бензотиофенил; бензотиазолил; бензизотиазолил; возможно замещенный хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; хинолин-2-он-ил; возможно замещенный нафталинил; возможно замещенный пиридинил; возможно замещенный тиофенил или возможно замещенный фенил; R 1 представляет собой: С1-6алкил; гетеро-С 1-6алкил; гало-С1-6алкил; гало-С2-6 алкенил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкил-С3-6циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилсульфонил; фенил; тетрагидропиранил-С1-6алкил; фенил-С1-3 алкил, где фенильная часть возможно замещена; гетероарил-С 1-3алкил; R2 представляет собой: водород или C1-6алкил; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; С1-6алкокси; гало; гидрокси или оксо; или Ra и Rb вместе образуют C1-2алкилен; при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2, и Аr представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R 1 не является метилом или этилом, и где возможно замещенный означает один - три заместителя, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, пиразолила, -(CH2)q-S(O)rR f; -(СН2)q-С(=O)-NRgR h; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R i или -(CH2)q-C(=O)-Ri ; где q является 0, r представляет собой 0 или 2, каждый R f, Rg и Rh независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Ri независимо представляет собой алкил, и где «гетероарил» означает моноциклический радикал с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий один, два кольцевых гетероатома, выбранных из N или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, «гетероалкил» означает алкильный радикал, включая разветвленный С4-С 7-алкил, где один атом водорода замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ORa, -NRb H, исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород или С1-6алкил, Rb представляет собой C1-6алкил.

Изобретение относится к производному 2-аза-бицикло[3.3.0]октана формулы (I), со стереогенными центрами в (1S,3S,5S)-конфигурации, где А представляет собой тиазолил, который является незамещенным или монозамещенным, где заместитель независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С3-6 циклоалкил и NH2; В представляет собой фенил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С 1-4алкил, трифторметил, NHC(O)СН3 и галоген; и R1 представляет собой группу имидазо[2,1-b]тиазолила или бензоизоксазолила, где названные группы являются независимо друг от друга незамещенными или монозамещенными, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей C 1-4алкил; или R1 представляет собой группу 2,3-дигидробензофуранила; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к (R)-4-(гетероарил)фенилэтильным соединениям формулы (I), где Х представляет собой гетероатом, выбранный из -S или О, Y представляет собой Н или остаток, выбранный из группы, состоящей из - линейного или разветвленного C 1-C4-алкила, галоген-С1-С3 -алкила; Z представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного тетразола и триазола, пиразола, тиазола, изооксазола, изотиазола, тиадиазола и оксадиазола, замещенного одной гидроксильной группой и необязательно дополнительно замещенного линейным С1-С4-алкилом.

Изобретение относится к производным фенилпиррола формулы (I) где A означает =NOR4, O; R4 означает H, C1-C6 алкил; R1 означает C1-C6 алкил, C 1-C6 алкокси, галоген-C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкокси, NH2 , моно-C1-C6 алкиламино, галоген-моно-C 1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, галоген-ди-(C1-C6 алкил)амино; или A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-, 6-членную гетероциклическую ароматическую группу или гетероциклическую группу с частично или полностью восстановленной насыщенностью, которая может быть бензокондесированной, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, O, S, которая может быть замещенной и содержать от 1 или 2 заместителя ; R2 означает фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями , или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома N, которая может быть замещенной 1 или 2 заместителями ; R3 означает OH, C1-C6 алкокси; значения приведены в п.1 формулы, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к фармацевтической пероральной твердой форме, включающей обработанную в расплаве смесь по меньшей мере одного активного ингредиента, который представляет собой твердую дисперсию по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого полимера и солюбилизирующей композиции, включающей по меньшей мере одно токоферилсодержащее соединение и по меньшей мере один пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты или смесь пропиленгликолевых моно- и диэфиров жирной кислоты.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из: 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил] бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты и 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-06-10 2013-06-10T14:52:39
Наверх