Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и липосомы, для местного применения в виде пластыря



Владельцы патента RU 2483748:

Клопотенко Леонид Леонидович (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для местного применения. Описана фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая инсулин и связанные с ним липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, в виде пластыря, обладающая быстрым проникновением через кожу, а также способностью снижать уровень глюкозы в крови. Дополнительными преимуществами являются также удобство применения и легкость дозирования. 4 пр.

 

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим инсулин и липосомы в виде пластыря.

В последнее время, благодаря достижениям медицины появился ряд фармацевтических средств, способных частично решить проблемы амбулаторного использования инсулина, такие как неудобство применения и трудность дозирования.

Инсулин является гормоном, вырабатываемым β-клетками поджелудочной железы животных и человека.

Инсулин обладает способностью регулировать обмен углеводов, белков и жирных кислот (в основном в печени, мышцах и жировой ткани) в результате его взаимодействия со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клеток: способствует усвоению углеводов, белков и жирных кислот тканями, стимулирует синтез белков и жирных кислот, подавляет высвобождение последних из жировых депо.

Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета, так как снижает гипергликемию и глюкозурию и связанные с последней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Вследствие нормализации углеводного обмена восстанавливается белковый, а также жировой обмен (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела - ацетон, ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты). Прекращается исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу.

Подбор дозировки инсулина имеет немаловажное значение. Так, при введении слишком больших доз, а также недостаточное поступление с пищей углеводов может вызвать гипогликемическое состояние, с дальнейшим развитием гипогликемической комы с потерей сознания, судорогами и резким упадком сердечной деятельности.

По длительности действия различают следующие группы:

а) препараты инсулина короткого действия

Известен препарат Актрапид НМ Пенфилл™. Генно-инженерный (биосинтетический) инсулин, идентичный инсулину человека. Вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно. Эффект развивается через 30 минут после подкожного введения, достигает максимума через 1-3 часа и продолжается 8 часов. Выпускается в патрончиках Пенфилл по 1,5 и 3 мл (100 МЕ/мл) для индивидуального пользования с инсулиновой шприц-ручкой.

б) препараты инсулина пролонгированного действия

Известен препарат Микстард НМ Пенфилл™. Суспензия генно-инженерного монокомпонентного человеческого инсулина, состоящая из 10-50% растворимого инсулина и 90-50% изофан-протамин инсулина. Вводят подкожно. Эффект развивается через 30 минут, достигает максимума через 2-8 часов и продолжается 24 часа. Выпускается в патрончиках по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл) для шприц-ручек НовоПен. Сочетает свойства препаратов инсулина короткой и средней продолжительности действия (бифазный препарат).

Известны фармацевтические комбинации в виде пластыря, состоящие из инсулина и бетаина, в которых инсулин или аналог инсулина и бетаин образуют структуру, в которой инсулин или аналог инсулина диспергирован и/или растворен в бетаиновой фазе, и/или покрыт оболочкой (RU 2007143510).

Недостатками вышеперечисленных средств является неудобство применения, а также их неспособность самостоятельно проникать через кожу.

В качестве носителей биологически активных веществ через кожу в медицине используются липосомы.

В ассортименте липосомных лекарственных средств имеются мази, кремы и гели для лечения различных заболеваний. Липосомы (греч. lipos жир + soma тело) искусственно создаваемые замкнутые везикулы, состоящие из одной (моноламеллярные) или многих (мультиламеллярные) липидных бимолекулярных мембран. Липосомы обычно получают из фосфолипидов, молекулы которых в водной среде самопроизвольно образуют замкнутые структуры. Лецитины (синоним: фосфатидилхолины, холин-фосфатиды), сложные эфиры аминоспирта холина и диглицеридфосфорных (фосфатидных) кислот, являются важнейшими представителями фосфолипидов. (см. Интернет www.dic.academic.ru).

Известен гель Эссавен™, в состав которого входят: эсцин, «эссенциальные» фосфолипиды и гепарина натриевая соль и применяемый при флебитах, тромобофлебитах и геморое (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - с.461-462).

Из RU 2188004 C2 (ВЕЛФАЙД КОРПОРЭЙШН), 27.08.2002 известно использование в фармацевтической композиции для терапии гидрированного лецитина, примером которого является гидрированный лецитин яичного белка и соевый лецитин (с.4, последний абзац).

Из RU 2302857 C2 (ТРОМСДОРФ ГМБХ УНД КО. КГ АРЦНАЙМИТТЕЛЬ) (описание, с.8 и 9) известна в качестве растворителя для пластырей очищенная вода, а подходящим адгезивом для пластырей являются мономеры или их смеси, такие как метилметакрилат и бутилметакрилат.

Из US 2009/0022784 A1 (KENTARO KOGURE ET AL), 22.01.2009 (формула, пример 1, описание, параграфы, [0003], [0006], [0012], [0072], [0073], [0074], [0086], [0093]), описана фармацевтическая композиция для интердермального введения, включающая инсулин и фармакологически приемлемые носители или эксципиенты, в частности антисептики (консерванты), а также липосомы. Отличием US 2009/0022784 A1 от заявленного изобретения является то, что в заявленном изобретении используются липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином.

Из US 7314859 A известна композиция и способ снижения риска гипогликемии, вызванного инсулином и больного диабетом, проходящего курс инсулиновой терапии, включающий прием пациентом количества глюкагона. Глюкагон находится в липосомальной форме. На с.17 описания US 7314859 A описано введение инсулина трансдермально (топически в виде крема или лосьона). На с.11 US 7314859 A указано, что фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители. Отличием заявленного изобретения от US 7314859 A является то, что композиция, включающая инсулин, дополнительно содержит липосомы.

Из US 7128909 A известно введение инсулина смешиванием с фосфолипидами в форме липосом в легкое.

Из US 20070141136 известна композиция, содержащая липосомальный инсулин и фосфатидилхолин с холестерином.

Известны медицинские салфетки, содержащие дезоксирибонуклеазу и липосомы из влагоустойчивой бумаги и нетканого материала «Спанбонд» для профилактики герпеса (RU 2008140954).

Фармацевтические композиции, содержащие инсулин и связанные с ним липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином для местного применения в виде пластыря, не описаны.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую инсулин и связанные с ним липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином в виде пластыря, обладающую быстрым проникновением через кожу, а также способностью снижать уровень глюкозы в крови.

Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая инсулин и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты в виде пластыря, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в себя связанные с инсулином липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином.

В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция в виде пластыря, которая имеет следующий состав, мас.%:

инсулин 0,004-0,04
липосомы, содержащие гидрированные  
лецитины в комбинации с холестерином 0,01-20,0
метилметакрилат 0,01-1,0
бутилметакрилат 0,01-1,0
консервант 0,05-1,0
вода деминерализованная 66,96-99,916

Пластырная масса необходимое количество

Нетканный материал Спанбонд

Техническим результатом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции на основе инсулина и связанных с ним липосом, содержащих гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, обладающей быстрым проникновением через кожу, а также способностью снижать уровень глюкозы в крови. Дополнительными преимуществами являются также удобство применения и легкость дозирования.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов pH, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения. Быстрое проникновение через кожу обусловлено связыванием инсулина с липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином. Быстрое проникновение через кожу обусловлено связыванием инсулина с липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином. Структуры и механизм образования комплексов липосомы-инсулин почти не описаны. По-видимому, на первой стадии комплекс возникает за счет гидрофобных взаимодействий между гидрофобными «хвостами» лецитина и неполярными остатками или доменами инсулина. Вторая стадия аналогична мицеллообразованию, индуцированному полимером. На этой стадии связывания происходит разворачивание молекулы инсулина, что делает доступным для взаимодействия с лецитином гидрофобных групп инсулина, находящихся внутри нативной глобулы. Таким образом, инсулин постепенно переходит в состояние неупорядоченных клубков. В этом случае для описания комплекса инсулина с липосомами используют модель структуры «жемчужного ожерелья», принятую для синтетических полимеров: гирлянда небольших глобулярных мицелл, декорирующая полипептидную цепь.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Согласно п.10.7.4.3 (3) и 10.7.4.5. (3) Административного регламента для характеристики композиций используется качественный состав (ингредиенты), количественный состав (содержание ингредиентов; в приводимых примерах содержание каждого ингредиента указывается в таком единичном значении, которое находится в пределах указанного в формуле изобретения интервала значений (при выражении количественного содержания в формуле изобретения в процентах (по массе или по объему) суммарное содержание всех ингредиентов, указанных в примере равняется 100%.

ПРИМЕР 1

Фармацевтическая композиция в виде пластыря на основе инсулина и связанные с ним липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, имеет следующий состав:

инсулин 0,04
липосомы, содержащие гидрированные  
лецитины в комбинации с холестерином 20,0
полиакриламид 2,0
консервант 1,0
вода деминерализованная 66,96

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде смешивают инсулин, липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, эмульгатор и консервант. Полученную смесь гомогенизируют и вакуумируют.

ПРИМЕР 2

Фармацевтическая композиция в виде пластыря на основе инсулина и липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, имеет следующий состав:

инсулин 0,04
липосомы, содержащие гидрированные  
лецитины в комбинации с холестерином 20,0
метилметакрилат 1,0
бутилметакрилат 1,0
консервант 1,0
вода деминерализованная 66,96

Пластырная масса необходимое количество

Нетканный материал Спанбонд

Указанную композицию готовят как в ПРИМЕРЕ 1, отличающуюся тем, что вместо полиакриламида используют метилметакрилат и бутилметакрилат. Полученной смесью обрабатывают нетканый материал Спанбонд и затем наносят слой пластырной массы.

ПРИМЕР 3

Исследование фармацевтической композиции с инсулином и липосомами на способность быстрого проникновения в кожу и снижения уровня глюкозы в крови.

С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе инсулина и контрольной композиции, содержащей инсулин без липосом. Испытания проводили на кроликах. Предварительно кроликам вводили внутривенно 5% раствор глюкозы и определяли исходный его уровень методом экспресс-анализа на глюкометре Accuchek, составляющий 0,01 ммоль/л. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Всасываемость определяли по количеству инсулина, оставшегося на коже кролика через 10 минут после нанесения композиций, и выражали в процентах от исходного количества инсулина в композиции.

Результаты исследования: контрольная композиция - 50% оставшегося инсулина, содержание глюкозы в крови 0,09 ммоль/л; композиция по настоящему изобретению - 10% оставшегося инсулина, содержание глюкозы в крови 0,005 ммоль/л. Аналогичные результаты получены при исследовании композиций из примера 2.

Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению обладает способностью быстро проникать в кожу, обеспечивая более быстрое проявление лечебного эффекта, оказываемого активными веществами композиции.

ПРИМЕР 4

Исследование фармацевтической композиции с инсулином и липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, на удобство применения и легкость дозирования.

С этой целью сравнивали способность в удобстве применения и легкость дозирования композиции по настоящему изобретению на основе инсулина и контрольной композиции - Актрапид НМ Пенфилл™. Испытания проводили на кроликах. Предварительно кроликам вводили внутривенно 5% раствор глюкозы и определяли исходный его уровень методом экспресс-анализа на глюкометре Accuchek, составляющий 0,01 ммоль/л. Композицию по настоящему изобретению наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Контрольную композицию - Актрапид НМ Пенфилл™ - вводили подкожно. Измеряли содержание глюкозы в крови через 10 минут, 1 час, 8 часов и 10 часов. Результаты исследования: контрольная композиция - содержание глюкозы в крови: через 10 минут - 0,0094 ммоль/л; через 1 час - 0,005 ммоль/л; через 8 часов - 0,006 ммоль/л; через 10 часов - 0,0098 ммоль/л, композиция по настоящему изобретению - содержание глюкозы в крови: через 10 минут - 0,007 ммоль/л; через 1 час - 0,005 ммоль/л; через 8 часов - 0,005 ммоль/л; через 10 часов - 0,005 ммоль. Как следует из полученных данных по истечении 10 часов после применения контрольной композиции возникает необходимость в повторном использовании препарата, так как уровень глюкозы возвращается к исходному уровню, в то время как при использовании заявленной композиции он остается стабильно низким.

Легкость дозирования оценивали по наличию побочных эффектов, проявившихся в течение месяца использования контрольной композиции и композиции по настоящему изобретению. При использовании композиции по настоящему изобретению в течение месяца побочные эффекты отсутствовали. При использовании контрольной композиции в течение месяца наблюдалась дистрофия подкожной клетчатки и образование инфильтратов.

Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению обладает дополнительным преимуществом в виде удобства применения и легкости, проявляющемся в виде быстрого наступления ожидаемого эффекта, сокращения числа приемов препарата и отсутствии побочных эффектов.

Фармацевтическая композиция для местного применения в виде пластыря, содержащая инсулин и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, отличающаяся тем, что она имеет следующий состав, мас.%:

инсулин 0,004-0,04
липосомы, содержащие гидрированные  
лецитины в комбинации с холестерином 0,01-20,0
метилметакрилат 0,01-1,0
бутилметакрилат 0,01-1,0
консервант 0,05-1,0
вода деминерализованная 66,96-99,916
Пластырная масса необходимое количество
Нетканный материал Спанбонд



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы для лечения или профилактики диабета, которая содержит терапевтически эффективное количество метформина, поливинилпирролидон, кислоту стеариновую и/или ее соль, крахмал, кремния диоксид, отличающаяся тем, что содержит в качестве поливинилпирролидона поливинилпирролидон с молекулярной массой от 1000000 до 1500000 и дополнительно глицерин и/или магния карбонат основной мелкодисперсный.

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R1 представляет собой трифторметил; R 2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR 4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR 8; R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R 4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R 5 и -С(=O)ОСН3; или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR 4R5, -C(O)R7, =O; R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой обладающую гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и (или) антиоксидантной активностью комбинацию бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина в виде динатриевой соли и липоевой кислоты в виде натриевой соли, и координационных соединений, образованных палладием, медью и -L-глутамил-L-цистеинил-глицином, где мольное соотношение бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина динатриевая соль: липоат натрия: палладий: медь находится в диапазоне 100-10000:100-10000:1-10:1-10.
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к противодиабетической композиции. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой пиррольную группу или пиразольную группу, и X представляет собой атом углерода или атом азота; R1 представляет собой карбоксигруппу; R2 независимо представляет собой группу, выбранную из группы-заместителя ; R3 независимо представляет собой фенил(С 1-С6алкил) группу, замещенную фенил(С1 -С6алкил) группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя ); m равно 0, 1, 2 или 3, n равно 0 или 1; каждый из R 4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу или атом галогена; В представляет собой замещенную нафтильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя ), или группу, представленную формулой (II), где В 1, В2 и являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к медицине, конкретно к неврологии и кардиологии, а именно к получению лекарственного средства в виде биологически активного нанопрепарата, обладающего антигипоксической и антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к области молекулярной медицины и фармакологии. .

Изобретение относится к магнитной системе, которая имеет структуру, содержащую магнитные нанометровые частицы формулы , где MII=Fe, Со, Ni, Zn, Mn; MIII =Fe, Cr, или маггемита, которые функционализированы бифункциональными соединениями формулы R1-(CH2)n -R2.(где n=2-20, R1 выбран из: CONHOH, CONHOR, РО(ОН)2, PO(OH)(OR), СООН, COOR, SH, SR; R 2 является внешней группой и выбран из: ОН, NH2 , СООН, COOR; R является алкильной группой или щелочным металлом, выбранным из С1-6-алкила и K, Na или Li соответственно).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и профилактики вирусных и бактериальных инфекций, содержащую в качестве активных ингредиентов: лизоцим, пероксидазу, повиаргол, в качестве противовоспалительных ингредиентов: эсцин и глицирризиновую кислоту или ее соли, в качестве носителей - липосомы на основе высокоактивных гидрированных лецитинов в комбинации с холестерином и фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу получения фунгицидного материала, представляющего собой стабилизированную липосомальную форму сорбиновой кислоты для лечения грибковых заболеваний различной этиологии, а также для защиты продуктов питания от грибковых заражений.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-06-10 2013-06-10T14:52:39
Наверх