Способ лечения заболеваний, связанных с masp-2-зависимой активацией комплемента (варианты)

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способам ингибирования последствий MASP-2-зависимой активации комплемента, и может быть использовано в медицине. В качестве лекарственного средства для ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента применяют агент, включающий антитело или его фрагмент, связывающийся с полноразмерным полипептидом MASP-2, но не связывающийся с MASP-2 N-терминальным фрагментом, состоящим из CUBI-EGF-CUBII доменов, и не связывающийся с MASP-2 С-терминальным фрагментом, состоящим из CCPII-SP доменов. Изобретение позволяет выборочно ингибировать MASP-2-зависимую активацию комплемента, при этом оставляя функционально незатронутым Clq-зависимый классический путь активации комплемента. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 39 ил., 7 табл., 31 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Агент, ингибирующий MASP-2, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства, выборочно ингибирующий MASP-2-зависимую активацию комплемента, при этом оставляя функционально незатронутым Clq-зависимый классический путь активации комплемента, где упомянутый агент включает антитело или его фрагмент, связывающийся с полноразмерным полипептидом MASP-2, представляющим собой последовательность SEQ ID NO:6, но не связывающийся с MASP-2 N-терминальным фрагментом, состоящим из CUBI-EGF-CUBII доменов и не связывающийся с MASP-2 С-терминальным фрагментом, состоящим из CCPII-SP доменов.

2. Агент по п.1, где агент, ингибирующий MASP-2, специфическим образом связывается с полипептидом, включающим в себя последовательность SEQ ID NO:6 с аффинностью, по меньшей мере, в 10 раз большей, чем в случае связывания отличным антигеном в системе комплемента.

3. Агент по п.1, где агент, ингибирующий MASP-2, представляющий собой антитело или его фрагмент, который специфичным образом связывается с отрезком последовательности SEQ ID NO:6, например, в котором антитело или его фрагмент является моноклональным, или поликлональным, или рекомбинантным антителом, или где антитело имеет уменьшенную эффекторную функцию, или где антитело представлено химерным, гуманизированным или человеческим антителом, или где антитело получено в MASP-2 недостаточных трансгенных животных клетках.

4. Способ ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента у млекопитающего объекта, страдающего от опосредованного MASP-2-зависимого комплемента, включающий в себя введение млекопитающему субъекту количества агента, ингибирующего MASP-2, эффективного для селективного подавления MASP-2 зависимой активации комплемента, при этом оставляя функционально незатронутым Clq-зависимый классический путь активации комплемента, где агент, ингибирующий MASP-2, представляет собой антитело или его фрагмент, связывающийся с полноразмерным полипептидом MASP-2, представляющим собой последовательность SEQ ID NO:6, но не связывающийся с MASP-2 N-терминальным фрагментом, состоящим из CUBI-EGF-CUBII доменов, и не связывающийся с MASP-2 С-терминальным фрагментом, состоящим из CCPII-SP доменов.

5. Способ по п.4, где агент, ингибирующий MASP-2 специфическим образом связывается с полипептидом, включающим в себя последовательность SEQ ID NO:6.

6. Способ по п.4, где агент, ингибирующий MASP-2, представляет собой антитело или его фрагмент, который специфическим образом связывается с отрезком последовательности SEQ ID NO:6, например, где антитело или его фрагмент является моноклональным, или где антитело представлено химерным, гуманизированным или человеческим антителом, или где антитело получено в MASP-2 недостаточных трансгенных животных клетках.

7. Способ по п.4, включающий в себя введение млекопитающему объекту объема агента, ингибирующего MASP-2, эффективного для:
(i) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного сосудистой недостаточностью, включающего в себя введение объема агента, ингибирующего MASP-2, эффективного для подавления MASP-2-зависимой активации комплемента, где сосудистая недостаточность предпочтительно относится к группе следующих заболеваний: сердечно-сосудистая недостаточность, цереброваскулярная недостаточность, периферическая (например, скелетно-мышечная) сосудистая недостаточность, реноваскулярная недостаточность, мезентеральная/энтеральная сосудистая недостаточность, реваскуляризация (восстановление сосудов в каком-либо участке ткани или органа) при трансплантации или/и реимплантации, васкулит, болезнь Шенлейн-Геноха (Henoch-Schonlein purpura), нефрит, васкулит, обусловленный системной красной волчанкой, васкулит, обусловленный ревматоидным артритом, иммунокомплексный васкулит, синдром Такаясу (болезнь отсутствия пульса), дилатационная кардиомиопатия, диабетическая ангиопатия, синдром Кавасаки (синдром Т4 - гиперлимфоцитоза, артериит), венозная воздушная эмболия (VDE), и рестеноз (повторное сужение просвета какого-либо органа после его расширения оперативным путем) вследствие введения стента, ротационная атерэктомия, и чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА); или
(ii) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного заболеванием, связанным с ишемически-реперфузионным повреждением, предпочтительно ишемически-реперфузионное повреждение, связанное с репарацией аневризмы порты, экстракорпоральным кровообращением, васкулярным реанастомозом вследствие трансплантации органов или/и реимплантации конечностей/пальцев, ударом, инфарктом миокарда, и гемодинамической реанимацией после шока или/и хирургического вмешательства;
(iii) лечения или/и предупреждения атеросклероза у объекта наблюдения при необходимости, или
(iv) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного заболеванием, вызванным воспалительными гастроинтестинальными нарушениями, предпочтительно гастроинтестинальное нарушение выбрано из группы, состоящей из панкреатита, гранулематозной болезни (болезнь Крона), неспецифического язвенного колита, синдрома раздраженной толстой кишки, и дивертикулита; или
(v) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного легочным заболеванием, предпочтительно легочное заболевание выбрано из группы, состоящей из следующего: синдром острой дыхательной недостаточности, трансфузионно-обусловленное поражение легких (TRALI), острое ишемическое-реперфузионное легочное заболевание, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, некротический неинфекционный гранулематоз (гранулематоз Вегенера), заболевание гломерулярной базальной мембраны (болезнь Гудпасчура), синдром мекониевой аспирации, синдром облитерирующего бронхиолита, идиопатический легочный фиброз, острое повреждение легких вследствие ожога, некардиогенный отек легких, транфузионно-обусловленное угнетенное дыхание и эмфизема; или
(vi) лечения объекта, который прошел, проходит или пройдет процедуру экстракорпоральной реперфузии, предпочтительно процедура экстракорпоральной реперфузии выбрана из группы, состоящей из следующих заболеваний: гемодиализ, плазмаферез, лейкоцитоферез, экстракорпоральный мембранный оксигенатор (ЕСМО), гепарино-индуцированная экстракорпоральная мембранная оксигенация с преципитацией LDL - HELP) и экстракорпоральное кровообращение (СРВ); или
(vii) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного скелетно-мышечным заболеванием, предпочтительно скелетно-мышечное заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: остеоартрит, ревматоидный артрит, болезнь Стилла (форма ревматоидного артрита у детей), подагра, нейрогенная артропатия, псориатический артрит, спондилоартропатия, фрагментарная артропатия, мускульная дистрофия, и системная красная волчанка (SLE); или
(viii) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного почечным заболеванием, предпочтительно почечное заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: мезангиопролиферативный гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (мезангиокапиллярный гломерунефрит), острый постинфекционный гломерунефрит (постстрептококковый гломерунефрит), криоглобунемический гломерулонефрит, люпус-нефрит, нефрит как осложнение при болезни Шенлейн-Геноха и болезнь Берже (IgA нефропатия); или
(ix) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного кожным заболеванием, предпочтительно кожное заболевание выбрано из следующей группы заболеваний: псориаз, аутоиммунный буллезный дерматоз, эозинофильный межклеточный отек, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз, герпес беременных, повреждения в результате термических и химических ожогов; или
(х) лечения объекта, который прошел, проходит или пройдет процедуру по трансплантации органов или тканей, предпочтительно процедура по трансплантации выбрана из группы, состоящей из аллотрансплантации органов, ксенотрансплантации органов, и пересадки тканей: или
(xi) лечения объекта, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного заболеванием, связанным с нарушениями или повреждением нервной системы, предпочтительно нарушение или повреждение нервной системы выбрано из следующей группы заболеваний: рассеянный склероз, прогрессирующая миастения, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфекционный полиневрит (синдром Guillain Barre), посттравматическая реперфузия, перерожденный диск, церебральная травма, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Миллера-Фишера, церебральная травма или/и кровоизлияние, димиелинизация (разрушение миелинового слоя нервных волокон) и менингит, или
(xii) лечения объекта наблюдения, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного заболеванием крови, предпочтительно заболевание крови выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: сепсис, острый сепсис с осложнениями, септический шок, синдром системной воспалительной реакции, синдром острой дыхательной недостаточности как сопутствующее заболевание при сепсисе, синдром системной воспалительной реакции, геморрагический коллапс, гемолитическая анемия, аутоиммунный тромбоцитопенический акроангиотромбоз и синдром гемолитической уремии; или
(xiii) лечения объекта наблюдения, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного урогенитальным заболеванием, предпочтительно урогенитальное заболевание выбрано из группы следующих заболеваний: синдром болезненного мочевого пузыря, гиперактивный мочевой пузырь, абактериальный цистит, интерстициальный цистит, бесплодие, плацентарная дисфункция (недостаточность) и самопроизвольный аборт и преэклампсия (поздний токсикоз беременных); или
(xiv) лечения объекта наблюдения, страдающего от MASP-2-зависимого комплемента, опосредованного диабетом без склонности к ожирению (сахарный диабет 1 степени или инсулинозависимый сахарный диабет) или/и осложнениями вследствие диабета типа 1 или типа 2 (приступ у взрослых), предпочтительно где осложнение, связанное с диабетом типа 1 или типа 2 выбрано из группы, состоящей из ангиопатии, невропатии и ретинопатии; или
(xv) лечения объекта наблюдения, который прошел, проходит или пройдет химиотерапевтическое лечение или/и радиотерапию; или
(xvi) лечения объекта, страдающего от злокачественного развития болезни; или
(xii) лечения объекта, страдающего от эндокринного заболевания, предпочтительно эндокринное заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: тиреоидит Хашимото, стресс, синдром тревожности, гормональные нарушения, затрагивающие регулируемую секрецию пролактина, рост новообразований или другие факторы, провоцируемые инсулинозависимыми состояниями и адренокортикотропным гормоном гипофиза; или
(xiii) лечения объекта, страдающего от комплемента, опосредованного офтальмологическим заболеванием, предпочтительно где офтальмологическое заболевание является возрастной дегенерацией желтого пятна.

8. Композиция для ингибирования MASP-2-зависимой активации комплемента, включающая в себя терапевтически эффективное количество агента, ингибирующего MASP-2, раскрытого в пп.1, 2 или 3 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Способ производства медикамента для использования в ингибировании эффектов MASP-2-зависимой активации комплемента у живого млекопитающего объекта, страдающего от опосредованного MASP-2-зависимого комплемента, включающий в себя комбинирование терапевтически эффективного количества агента, ингибирующего MASP-2, раскрытого в пп.1, 2 или 3, в фармацевтическом носителе.