Новые способы

Предложены применения аклидиния для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики респираторного заболевания или состояния у пациента посредством ингаляции, при этом у указанных пациентов не наблюдаются системные антимускариновые действия, где пациент страдает от состояния или чувствителен к нему, которое может обостряться при действии системной антимускариновой активности (варианты) и соответствующий способ лечения или профилактики. Показано, что изобретение обеспечивает терапевтическое местное действие аклидиния в легких, при этом не оказывает значимого системного антимускаринового действия, поскольку быстро гидролизуется в плазме крови, и его основные метаболиты полностью лишены родства с мускариновыми рецепторами. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Область изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые способы антихолинергического лечения, прежде всего лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), не вызывающие побочных действий, свойственных классу антимускариновых соединений.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Аклидиний (3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан) является эффективным антагонистом мускариновых рецепторов и описан, например, в заявках WO 01/04118, WO 05/115467, WO 05/115466, WO 05/115462, содержание которых включено в данное описание в виде ссылок. Аклидиний является бронхолитическим средством пролонгированного действия, предназначенным для ингаляционного введения при лечении респираторных заболеваний, прежде всего астмы и ХОЗЛ, указанное лекарственное средство в настоящее время находится на стадии клинических испытаний.

Антагонисты мускариновых рецепторов, которые выпускаются в виде коммерческих препаратов, включают тиотропий ((1α,2β,4β,7β)-7-[(2-гидрокси-2,2-дитиенилацетокси]-9,9-диметил-3-окса-9-азонийтрицикло[3,3,1,0^2,4]нонан), ипратропий ([8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азонийбицикло[3,2,1]окт-3-ил]-3-гидрокси-2-фенилпропаноат) и гликопирролят ((1,1-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиррол-3-ил)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетат).

Ацетилхолин является нейромедиатором, связанным с парасимпатической иннервацией в организме, а также с передачей импульсов в головном мозге. Ацетилхолин принимает участие в контроле функционирования сердца, кровеносных сосудов, дыхательных путей, органов мочевого и пищеварительного трактов. Он также принимает участие в процессах памяти, обучении и концентрации внимания. Антимускариновые соединения ингибируют действие ацетилхолина на мускариновые рецепторы, которые, как известно, являются наиболее распространенным типом холинергических рецепторов в организме. Соединения, которые ингибируют активность ацетилхолина в мускариновых рецепторах М3 дыхательных путей, можно использовать для лечения респираторных заболеваний, так как они ингибируют опосредованное мускарином сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, что приводит к бронходилатации, а также снижает секрецию слизи в легких.

Однако одна из проблем применения антимускариновых соединений при лечении респираторных заболеваний заключается в риске побочных эффектов, связанных с системной супрессией холинергической активности. Указанные побочные эффекты могут включать, например, сухость во рту, раздражение в горле, нарушенное потоотделение, увеличенный размер зрачка, ухудшение остроты зрения, повышенное глазное давление, повышенная частота сердечных сокращений, боль в грудной клетке, сниженная перистальтика желудка, запор, затрудненное начало и продолжение мочеиспускания, потеря контроля мочевого пузыря вследствие недержания при переполнении. Антихолинергическая активность может также влиять на центральную нервную систему, как, например, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, возбужденное состояние, тревога, делирий, нарушение внимания, нарушение памяти, головокружение, сонливость, угнетение дыхания. Было установлено, что ингибиторы холинэстеразы, которые подавляют распад ацетилхолина, оказывают благоприятное действие при лечении болезни Альцгеймера и деменции, и таким образом лечащий врач по возможности предпочитает не использовать антихолинергические средства при лечении таких пациентов. Ацетилхолин играет сложную роль в развитии болезни Паркинсона у пациентов. Предполагается, что ацетилхолин играет роль в ускорении высвобождения дофамина при действии на мускариновые рецепторы М4 и М5 в мозговой ткани, и в связи с этим ингибиторы холинэстеразы иногда выписывали пациентам с диагнозом болезни Паркинсона, прежде всего, еще перед появлением леводопы антихолинергические средства использовали для лечения симптомов болезни Паркинсона, которые действуют, по-видимому, за счет подавления дофаминовой ингибирующей активности мускариновых рецепторов M1.

Пациенты старшего возраста в большей степени ощущают нежелательные антихоинергические действия, так как в их организме наблюдается сниженное продуцирование ацетилхолина. Клетки во многих отделах организма (таких как пищеварительный тракт) у пациентов старшего возраста могут содержать сниженное количество ацетилхолиновых рецепторов. Таким образом, действие продуцируемого ацетилхолина снижается, а действие антихолинергических средств соответственно повышается. Более того, у пациентов старшего возраста снижается функция почек и/или печени и также наблюдается предрасположенность к увеличению концентрации многих антихолинергических средств в сыворотке. Как указано ниже, ряд стандартных лекарственных средств обладает антихолинергическим действием, и, таким образом, пациенты, которым вводят различные лекарственные средства, проявляющие антихолинергические побочные действия, подвергаются повышенному риску. Люди старшего возраста в большей степени подвергаются побочным действиям, так как трудности мочеиспускания, связанные с антихолинергической активностью, могут вызывать обострения в связи с увеличенной предстательной железой или ее непроходимостью. В целом, антихолинергические побочные действия относятся к большинству обычных связанных с лекарственными препаратами отрицательных воздействий, которые испытывают люди старшего возраста.

Современные коммерческие антимускариновые средства можно считать непригодными для введения пациентам, чувствительным к состояниям, которые могут обостряться при системном антихолинергическом действии. Уровни системной антихолинергической активности, которые легко переносят молодые здоровые люди, являются неприемлемыми для таких пациентов. Состояния, которые могут обостряться при системном антихолинергическом действии, включают шизофрению, глаукому, сухость глаз, увеличенную предстательную железу или ее непроходимость, сужение или непроходимость тонкой кишки, увеличение ободочной кишки, хронический запор, расширение нижнего отдела пищевода, заболевание сердца (прежде всего состояния, которые осложняются тахикардией, например рестеноз или бляшки в коронарных артериях, предрасположенность к аритмии, повреждения в результате предшествующих сердечных приступов и застойная сердечная недостаточность), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция и тяжелая псевдопаралитическая миастения. Антимускариновые агенты также представляют риск, если их вводят совместно с лекарственными препаратами, которые проявляют антихолинергическое действие, например атипичные нейролептики или трициклические антидепрессанты. Антигистамины, прежде всего первого поколения, успокаивающие антигистамины, такие как дифенилгидрамин, могут связываться с мускариновыми рецепторами и дополнительно с гистаминовыми рецепторами типа I, и таким образом могут проявлять антихолинергическое действие. В экстремальных случаях антихолинергические средства могут индуцировать антихолинергический делирий, т.е. состояние, представляющее опасность для жизни и которое характеризуется следующими симптомами: жар, сухая кожа, сухие слизистые оболочки, расширенные зрачки, отсутствие кишечных шумов и тахикардия. Наконец, системные активные антимускариновые агенты могут влиять на действие других лекарственных средств, предназначенных для усиления действия ацетилхолина, например ингибиторы холинэстеразы и холинергические агонисты.

Соответственно, существует необходимость в разработке способов антимускаринового лечения, прежде всего респираторных заболеваний, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), и при указанном лечении пациенты не должны подвергаться отрицательному действию, свойственному классу системных активных антимускариновых соединений.

Краткое изложение сущности изобретения

Неожиданно было установлено, что аклидиний можно применять при лечении респираторных заболеваний, не подвергая пациентов риску развития отрицательного действия, свойственного системным активным антимускариновым соединениям. Несмотря на то что аклидиний содержит сложноэфирный остаток, аналогичный, например, тиотропию (2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси), неожиданно было установлено, что аклидиний при введении ингаляцией подвергается деградации в плазме в большей степени с образованием его неактивных кислотных или спиртовых метаболитов. Следовательно, соединение практически не оказывает системное действие. В связи с быстрым метаболизмом аклидиния значительно снижается вероятность развития нежелательных системных антихолинергических действий. Аклидиний, тем не менее, характеризуется значительной продолжительностью действия на рецептор и может обеспечивать продолжительный благоприятный эффект при антимускариновом лечении легких и дыхательных путей.

Соответственно, в первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение аклидиния для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики респираторных заболеваний и состояний у пациентов ингаляцией, при этом у указанного пациента не наблюдается системное антимускариновое действие.

Обычно респираторное заболевание означает заболевание, которое поддается лечению, снижается интенсивность его симптомов, или такое заболевание подавляется при действии антагониста мускариновых рецепторов. Более предпочтительно, что респираторное заболевание или состояние выбирают из острого или хронического бронхита, эмфиземы, прежде всего астмы и ХОЗЛ, наиболее предпочтительно астмы и ХОЗЛ.

В типичном случае пациент страдает от состояний (или чувствителен к ним), которые могут обостряться при действии системной антимускариновой активности. Более предпочтительно пациент страдает от одного или более состояний (или чувствителен к ним), выбранных из следующих состояний:

a) шизофрения, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, тревога, делирий, нарушение внимания, нарушение памяти, угнетение дыхания,

b) глаукома, сухость в глазах, увеличенный размер зрачка, ухудшение остроты зрения, повышенное глазное давление,

c) увеличенная предстательная железа или ее непроходимость, затрудненное мочеиспускание, недержание мочевого пузыря при переполнении,

d) сужение или непроходимость тонкой кишки, увеличенная ободочная кишка, хронический запор, расширение нижнего отдела пищевода, сниженная перистальтика желудка, запор,

e) сухость во рту, раздражение в горле, нарушенное потоотделение,

f) сердечно-сосудистые заболевания (включая любой рестеноз, артериосклероз, предшествующие инсульт или сердечный приступ, застойную сердечную недостаточность), аритмия, тахикардия,

g) болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция и/или

h) тяжелая псевдопаралитическия миастения.

Обычно пациентами являются мужчины. Кроме того, возраст пациентов обычно составляет более шестидесяти лет.

В другом варианте лекарственное средство предназначено для введения пациентам, которые водят машину или работают с оборудованием в течение курса лечения.

В еще одном варианте пациентам вводят второе лекарственное средство, которое является системным активным антихолинергическим агентом или агентом, который может вызывать или обострять состояния, перечисленные выше. Обычно второе лекарственное средство выбирают из нейролептиков, трициклических антидепрессантов и антигистаминов.

В другом варианте пациентам вводят лекарственное средство, которое предназначено для усиления ацетилхолиновой функции, например, ингибитор холинэстеразы или холинергический агонист, например, агенты, перечисленные ниже.

Обычно, аклидиний представлен в форме соли аниона X, где Х означает фармацевтически приемлемый анион одно- или полиосновной кислоты. Более предпочтительно, Х обозначает анион неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, или органической кислоты, такой как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота и малеиновая кислота. Предпочтительно аклидиний представлен в форме бромида аклидиния.

Обычно аклидиний представляет собой сухой порошок, пригодный для ингаляции.

Обычно лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из моно-, ди- или полисахаридов и альдитов. Предпочтительным носителем является лактоза.

Обычно системное антимускариновое действие, которое следует исключить, выбирают из сухости во рту, раздражения в горле, нарушения потоотделения, увеличенного размера зрачка, ухудшения остроты зрения, повышенного глазного давления, повышенной частоты сердечных сокращений, боли в грудной клетке, затрудненного мочеиспускания, увеличенной предстательной железы или ее непроходимости, сниженной перистальтики желудка, запора, нарушения концентрации внимания, спутанности сознания, возбужденного состояния, делирия, недостаточности внимания, нарушения памяти и угнетения дыхания.

Обычно пациенту для лечения респираторного заболевания или состояния вводят один или более дополнительных лекарственных средств. Более предпочтительно дополнительное лекарственное средство для лечения респираторного заболевания или состояния выбирают из бета-адренергических агонистов, кортикостероидов или глюкокортикостероидов, ингибиторов ФДЕ IV, антигистаминов, антител анти-IgE, ингибиторов лейкотриена D4, ингибиторов киназы EGFR, ингибиторов киназы р38 и/или антагонистов рецепторов NK1, например, выбранных из соединений, перечисленных ниже. Предпочтительно дополнительные лекарственные средства выбирают из кортикостероидов и/или бета-адренергических агонистов.

Кроме того, в изобретении далее предлагается аклидиний, как описано выше, или лекарственное средство, как описано выше, для ингаляции при лечении или профилактике респираторных заболеваний или состояний, как указано выше, у пациентов, как указано выше, при этом у указанных пациентов не развивается системное антимускариновое действие, как описано выше.

В изобретении, кроме того, предлагается способ лечения или профилактики ингаляцией респираторных заболеваний или состояний, как указано выше, у пациента, нуждающегося в таком лечении, как описано выше, при этом у указанного пациента не развивается системное антимускариновое действие, как указано выше, и указанный способ заключается во введении указанному пациенту эффективного количества аклидиния, как указано выше.

Подробное описание изобретения

Лекарственные средства, которые могут проявлять антихолинергическое действие или повышать чувствительность пациентов к антихолинергическому действию, включают, например,

a) лекарственные средства от тошноты или головокружения, прежде всего антихолинергические агенты, например, прометазин (фенерган), прохлорперазин (компазин), триметобензамид (тиган), меклизин (антиверт), циклизин (марезин), скопаламин,

b) лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, прежде всего антихолинергические агенты, например бензтропин, бипериден, проциклидин, тригексифенидил, этопропразин,

c) антидепрессанты, прежде всего трициклические соединения, например амитриптилин (элавил), доксепин (синекван), имипрамин (тофранил), тримипрамин (сурмонтил), нортриптилин (памелор) протриптилин (вивактил), амоксапин (асендин), мапротилин (лудиомил), кломипрамин (анафранил), десипрамин (норпрамин),

d) антигистаминовые агенты, прежде всего седативные антигистамины первого поколения, например дифенгидрамин (бенадрил), хлорфенирамин (хлор-триметон), гидроксизин (атаракс/вистарил), ципрогептадин (периактин),

e) мышечные релаксанты, например, метаксалон (скелаксин), циклобензаприн (флексерил), орфенадрин (норфлекс),

f) некоторые противомигреневые лекарственные средства, например алкалоиды белладонны,

g) некоторые антидиарейные лекарственные средства, например дифеноксилат/атропин (ломотил),

h) спазмолитики для мочевого тракта и желудочно-кишечного тракта, например оксибутинин (дитропан), флавоксат (уриспас), дицикломин (бентил), гиосциамин, алкалоиды белладонны, толтеродин (детрол), троспий, клиндиний, пропантелин, пирензепин, телензепин,

i) антиаритмические лекарственные средства, например дизопирамид (норпак), прокаинамид (пронестил), квинидин, атропин,

j) нейролептики, например хлорпромазин (торазин), тиоридазин (мелларил), клозапин (клозарил), флуфеназин (стелазин), тиотиксен (наван).

Лекарственные средства, которые усиливают холинергическую активность, включают

a) обратимые ингибиторы холинэстеразы, например, эдрофоний, такрин, донепизил, физостигмин, пиридостигмин, ривастигмин, галантамин, неостигмин,

b) холинергические агонисты, например, метахолин, бетанахол, пилокарпин.

Бета-адренергические агонисты, которые можно комбинировать с аклидинием по настоящему изобретению, предпочтительно включают β2-адренергические агонисты, пригодные для лечения респираторных заболеваний или состояний, например, выбранные из группы, включающей арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, мабутерол, мелуадрин, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-1491 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительным β2-адренергическим агонистом является β2-адренергический агонист пролонгированного действия, например, выбранный из группы, включающей формотерол, салметерола и QAB-149 в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.

Кортикостероиды, которые можно комбинировать с аклидинием по настоящему изобретению, предпочтительно включают агенты, пригодные для введения ингаляцией, предназначенные для лечения респираторных заболеваний и состояний, например преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, ацетат галопредона, будезонид, дипропионат беклометазона, гидрокортизон, ацетонид триамцинолона, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, пивалат клокортолона, ацепонат метилпреднизолона, пальмитоат дексаметазона, типредан, ацепонат гидрокортизона, предникарбат, дипропионат алкометазона, галометазон, сулептанат метилпреднизолона, фуроат мометазона, римексолон, фарензилат преднизолона, циклезонид, пропионат депродона, пропионат флутиказона, пропионат галобетазола, этабонат лотепреднола, пропионат-бутират бетаметазона, флунизолид, преднизон, натрия фосфат дексаметазона, триамцинолон, 17-валерат бетаметазона, бетаметазон, дипропионат бетаметазона, ацетат гидрокортизона, натрий-сукцинат гидрокортизона, натрий-фосфат преднизалона и пробутат гидрокортизона. Прежде всего, предпочтительны будезонид и мометазон.

Ингибиторы ФДЭ4, которые можно комбинировать с аклидинием по настоящему изобретению, включают денбуфиллин, ролипрам, сипамфиллин, арофиллин, филаминаст, пикламиласт, мезопрам, гидрохлорид дротаверина, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропиррол[3,2,1-ил][1,4]бензодиазипин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, гидрохлорид 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J, 22 (Suppl. 45): Abst 2557 (2003)) и соединения, описанные в заявках РСТ WO 03/097613 и РСТ/ЕР 03/14722 и в испанской патентной заявке Р 200302613.

Антагонисты LTD4, которые можно комбинировать с аклидинием по настоящему изобретению, включают томелукаст, ибудиласт, побилукаст, гидрат пранлукаста, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, иралукаст натрия, монтелукаст натрия, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-оксомасляную кислоту, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусную кислоту, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-н-пропилфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, натриевую соль 5-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктанвой кислоты, натриевую соль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфонил]метилсульфанил]пропионовой кислоты, 6-(2-циклогексилэтил)[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]-1,2,3-триазол[4,5-d]пиримидин-9(1Н)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[Н-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептенозую кислоту и соединения, описанные в заявке РСТ/ЕР 03/12581.

Термин «лечение» означает лечение и/или снижение интенсивности симптомов заболевания или состояния, а также устранение причины заболевания или состояния. Термин «профилактика» заболевания означает предотвращение и/или подавление заболевания.

Аклидиний, предназначенный для применения по способу изобретения, можно вводить любым пригодным способом для обеспечения местного антимускаринового действия. Предпочтительный способ включает ингаляцию, например, в виде порошка, спрея или аэрозоля, предпочтительно в виде сухого порошка. Фармацевтические композиции, содержащие аклидиний, получают с использованием стандартного растворителя или эксципиента по известным методиками. Например, состав сухого порошка может содержать порошкообразную смесь для ингаляции, включающую аклидиний и пригодную порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза и крахмал. Применение лактозы предпочтительно. Пригодные устройства для ингаляции известны в данной области техники. Дозы зависят, например, от индивидуума, способа и частоты введения, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Суточная доза для взрослого человека массой 40 кг обычно изменяется, например, в диапазоне приблизительно от 100 до 1000 мкг активного агента в форме сухого порошка для ингаляции.

Пример 1

Стабильность аклинидиния in vitro по сравнению с тиотропием и ипратропием и гликопирролятом в плазме человека

Эксперименты in vitro проводили при 36°C и концентрации 5 мкг/мл (6 мкг раствора каждого соединения в диметилсульфоксиде (с концентрацией 1 мг/мл) добавляли до конечного объема 1,2 мл). После предварительной инкубации в течение 3 мин реакцию инициировали при добавлении исследуемых соединений. Через 0, 5, 15, 30 и 60 мин отбирали образцы плазмы по 100 мкл, и реакцию останавливали добавлением 1 мл 20 мМ натрий-ацетатного буферного раствора, pH 4,0. В контрольных образцах вместо исследуемых соединений добавляли буферный раствор. Плазму человека получали от добровольцев, которые подписали информированное согласие с испытаниями. Кровь отбирали в пробирки, содержащие литиевую соль гепарина в качестве антиокагулянта, немедленно центрифугировали при 4°C и хранили полученную плазму при -20°C до ее использования.

Содержание аклидиния, тиотропия, ипратропия и гликопирролята в плазме человека (100 мкл) определяли методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с применением УФ-детектора при длине волны 238 нм для аклидиния и тиотропия и 203 нм для ипратропия, образцы плазмы наносили на колонку после обработки в автоматической системе для твердофазной экстракции с использованием автодозатора. Пригодная хроматографическая система включает насос высокого давления (Kontron модель 322 для аклидиния и тиотропия и Waters модель 515 для ипратропия), систему Prospekt (Spark Holland), оборудованную инжектором для отбора образцов 233XL (Gilson Medical Electronics), регулируемый детектор по длине волны (модель 2487, Waters Ass.) и компьютер Digital Alpha Server 1000 4/266 с программным обеспечением Acces*Chrom (Perkin Elmer Nelson Systems, Inc.). Содержание аклидиния и тиотропия определяли на колонке Spherisorb ODS2, 5 мкм, 150×4,6 мм (Waters Ass.), соединенной с предколонкой Guardapack µBondapak CN (Waters Ass.), подвижная фаза ацетонитрил (50:50 об.% для аклидиния и 22:78 об.% для тиотропия): 20 мМ, Na-фосфатный буферный раствор, pH 3,0, содержащий 0,2% триэтиламина, скорость потока 1 мл/мин. Приблизительное время удерживания аклидиния и тиотропия составляет 9,8 и 9,5 мин, соответственно. Содержание ипратропия определяли на колонке Symmetry C18, 5 мкм, 150×4,6 мм (Waters Ass.), подвижная фаза ацетонитрил (12:88 об.%): 20 мМ Na-фосфатный буферный раствор, pH 3,0, содержащий 0,2% триэтиламина, скорость потока 1 мл/мин. Приблизительное время удерживания тиотропия составляет 9,5 мин. Аклидиний, тиотропий и ипраторий экстрагировали из плазмы на картриджах С2 (Baker), которые активировали 1,5 мл ацетонитрила и промывали 1,5 мл воды. Образцы плазмы, предварительно разбавленные 1 мл 20 мМ Na-фосфатного буферного раствора, pH 4,0, наносили на картриджи С2. После промывки картриджей 1 мл воды и 1 мл смеси ацетонитрил/вода (40:60 об.%) для аклидиния или 3 мл воды для тиотропия, или 1 мл воды и 1 мл смеси ацетонитрил/вода (90:10 об.%) для ипратропия, остальные компоненты элюировали подвижной фазой в течение 1 мин. На хроматограммах не наблюдались эндогенные пики с временами удерживания, соответствующими исследуемым соединениям, т.е. в анализируемых образцах отсутствовали примеси, которые влияют на точность количественного определения. Выход аклидиния из плазмы человека составлял приблизительно 95%. Выход тиотропия и ипратропия из плазмы составлял от 80 до 100%. Стабильность гликопирролята в плазме человека определяли, как описано выше для трех остальных лекарственных средств. Нижний предел чувствительности анализа составил 5 нг/мл для всех исследуемых соединений.

Аклидиний быстро гидролизуется в плазме человека с образованием его спиртового и кислотного метаболитов. Для обоих метаболитов аклидиния определяли связывание с мускариновыми рецепторами человека M1, M2, М3 и М4, полученные результаты свидетельствуют об отсутствии значительного сродства к этим рецепторам. Период полураспада аклидиния в плазме человека составляет менее 5 мин. Более того, аклидиний стабилен в кислотном водном растворе (pH≤4), а гидролиз сложноэфирной связи происходит при нейтральном или щелочном значениях pH.

Напротив, остальные три антимускариновых сложных эфира достаточно устойчивы к деградации под действием эстераз в плазме. Деградация в плазме тиотропия (16%), ипратропия (0%) и гликопирролята (9%) не имеет особого значения с биологической точки зрения в течение времени исследования (60 мин).

Пример 2

Клинические исследования, фаза I

Бромид аклидиния испытывали двойным слепым, частично перекрестным, плацебо-контролируемым методом. При испытаниях определяли активность, фармакокинетические параметры и переносимость аклидиния.

Методы

12 здоровых мужчин рандомизировали в группы различных курсов лечения (4 курса), включающих однократные дозы аклидиния (50, 300 и 600 мкг) или плацебо, которые вводили в виде сухого порошка ингаляцией. Время отмывки между введениями составляло, по крайней мере, 6 суток. Конечные параметры эффективности включали удельную бронхиальную проводимость (sGaw), сопротивление дыхательных путей (Raw) и бронхиальную гиперчувствительность (sGAW, метахолин РС35).

Результаты

Аклидиний значительно увеличивает величину sGaw во все периоды времени (1-24 ч, p<0,001 по сравнению с плацебо). Соответственно, величина Raw значительно снижается при введении аклидиния во все периоды времени точках за исключением 1 ч и 24 ч (p<0,001 по сравнению с плацебо): При введении аклидиния в дозе 300 и 600 мкг также значительно снижается величина sGaw (метахолин РС35) во все периоды времени после введения (р<0,001 по сравнению с плацебо): дозы метахолина, необходимые для снижения величины sGaw на 235% через 24 ч, составляли 142,7 и 181,7 по сравнению с дозой 27,1 мг/мл (для аклидиния в дозе 300 и 600 мкг по сравнению с плацебо соответственно) и через 24 ч 207,1 и 256,0 по сравнению с 35,5 мг/мл, соответственно. В ходе испытаний в плазме не обнаружено аклидиния или его метаболитов, а также не наблюдались связанные с исследуемым лекарственным средством отрицательные побочные явления.

Выводы

При введении аклидиния наблюдается значительная и продолжительная защита против индуцированного метахолином бронхостеноза у здоровых мужчин-добровольцев, при этом установлено, что аклидиний можно вводить один раз в сутки, а его содержание в плазме не обнаружено.

Пример 3

Клинические испытания, фаза II

Испытания проводили двойным слепым рандомизированным, частично перекрестным методом с контролем плацебо, оценивали параметры активности, фармакокинетические параметры, переносимость аклидиния и его воздействие на пациентов с диагнозом ХОЗЛ.

Методы

Мужчин с диагнозом ХОЗЛ (прогнозируемый объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁)<65%), у которых восстанавливаются дыхательные пути после введения ипратропия, рандомизировали в группы с различными курсами лечения (4 курса), включающих однократные дозы аклидиния (100, 300 и 900 мкг) и плацебо, которые вводили в виде сухого порошка ингаляцией, период отмывки между дозами составлял 1 неделю. Функцию легких определяли по следующим параметрам: прогнозируемый объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) и фиксированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ).

Результаты

В испытаниях принимали участие 17 мужчин (средний возраст 63,5 лет, среднее значение ОФВ₁ составляло 1,63 л). При введении аклидиния (100, 300 и 900 мкг) значительно увеличивается среднее значение величины ФЖЕЛ, AUC(0-24)/24 по сравнению с плацебо (1,800 л (p=0,002), 1,798 л (p<0,0001) и 1,827 л (p<0,0001) по сравнению с 1,597 л для плацебо, соответственно). Увеличение значения ФЖЕЛ статистически достоверно в течение 24 ч при всех дозах аклидиния. При введении аклидиния в дозах 300 и 900 мкг наблюдается более высокий максимальный эффект ОФВ₁, который проявляется значительно раньше, чем при введении дозы 100 мкг. При введении 300 и 900 мкг аклидиния наблюдается аналогичное влияние на величину ФЖЕЛ. В ходе испытаний после введения 900 мкг аклидиния в плазме не обнаружено ни аклидиния, ни его спиртового метаболита, обнаружено незначительное содержание его кислотного метаболита. Аклидиний характеризуется достаточно высокой переносимостью: отмечалось только 6 случаев незначительной или умеренной головной боли (по сравнению с 2 случаями при введении плацебо) и 1 случай незначительного увеличения потоотделения, возможно, связанное с курсом лечения.

Выводы

При введении однократных доз аклидиния (100, 300 и 900 мкг) наблюдается быстрое и продолжительное бронхолитическое действие у пациентов с ХОЗЛ, при этом в плазме его уровень не определяется.

1. Применение аклидиния для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики респираторного заболевания или состояния у пациента посредством ингаляции, при этом у указанных пациентов не наблюдаются системные антимускариновые действия, где пациент страдает от состояния или чувствителен к нему, которое может обостряться при действии системной антимускариновой активности.

2. Применение по п.1, где респираторное заболевание или состояние выбраны из острого или хронического бронхита, эмфиземы, астмы и хронического обструктивного заболевания легких, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких.

3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает от состояния или чувствителен к одному или более состояний, выбранных из следующих состояний:
1) шизофрения, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, возбужденное состояние, делирий, нарушение внимания, нарушение памяти, угнетение дыхания,
2) глаукома, сухость глаз, увеличенный размер зрачка, ухудшение остроты зрения, повышенное глазное давление,
3) увеличенная предстательная железа или ее непроходимость, затрудненное мочеиспускание,
4) сужение или непроходимость тонкой кишки, увеличение ободочной кишки, хронический запор, расширение нижнего отдела пищевода, сниженная перистальтика желудка, запор,
5) сухость во рту, раздражение в горле, нарушенное потоотделение,
6) сердечно-сосудистые заболевания (включая любой рестеноз, артериосклероз, предшествующие инсульт или сердечный приступ, застойную сердечную недостаточность), аритмия, тахикардия,
7) болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция и/или
8) тяжелая псевдопаралитическая миастения.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где
пациентом является мужчина; и/или
возраст пациента составляет более шестидесяти лет; и/или
пациент водит машину или работает с оборудованием в течение курса лечения; и/или
пациенту вводят второе лекарственное средство, которое является системным активным антихолинергическим агентом, который может вызвать любое состояние по п.3 или привести к обострению указанных состояний, где второе лекарственное средство выбрано из атипических нейролептиков, трициклических антидепрессантов и антигистаминов.

5. Применение по п.4, где пациенту вводят лекарственное средство, которое может усиливать функцию ацетилхолина.

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где аклидиний представлен в форме бромида аклидиния.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где аклидиний представлен в форме сухого порошка, пригодного для ингаляции.

8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациенту вводят одно или более дополнительных лекарственных средств для лечения респираторного заболевания или состояния.

9. Применение по п.8, где дополнительное лекарственное средство для лечения респираторного заболевания или состояния выбрано из бета-адренергических агонистов, кортикостероидов или глюкокортикостероидов, ингибиторов ФДЕ IV, антигистаминов, антител против IgE, ингибиторов лейкотриена D4, ингибиторов киназы EGFR, ингибиторов киназы р38 и/или антагонистов рецептора NK1.

10. Применение по п.9, где дополнительное лекарственное средство выбрано из кортикостероидов и бета-адренергических агонистов.

11. Применение фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики посредством ингаляции респираторного заболевания или состояния по любому из пп.1 или 2 у пациента по любому из пп.1, 3-5 и 8-10, и указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного агента, аклидиний по любому из пп.1, 6 и 7.

12. Применение по п.11, где фармацевтически приемлемым носителем является носитель, выбранный из моно-, ди-, и полисахаридов и альдитов, предпочтительно лактоза.

13. Способ лечения или профилактики посредством ингаляции респираторного заболевания или состояния по любому из пп.1 или 2 у пациента по любому из пп.1, 3-5 и 8-10, и указанный способ заключается во введении аклидиния по любому из пп.1, 6 и 7.