1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения



1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2485100:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к новым 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-онам формулы:

где Ar означает Ph (IIIa) или Ar означает С6Н4С1-n (IIIб). Соединения проявляют анальгетическую активность. Описан способ их получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пирролонов, обладающих анальгетической активностью, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с N-бензилиден-n-толуидином (Журнал Органической Химии, 1986, Вып.8, Химия Гетероциклических Соединений, 2004, Т.22, Вып.4. С. 1790). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов, проявляющих анальгетическую активность и которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа, б) с тиоацетамидом (II), взятыми в соотношении 1:1 при температуре 120-130°C в течение 30 мин по схеме:

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-Бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-1-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-он (IIIа)

Смесь 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона и 1 ммоль тиоацетамида сплавляли при температуре 120-126°C в течении 30 минут, охлаждали. Выход 56%, т.пл. 226-227°C (из метанола).

Соединение (IIIa) C19H15NO5.

Найдено, %: C 67.69; H 4.46; N 4.12.

Вычислено, %: C 67.65; H 4.48; N 4.15.

Соединение (IIIа) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIа), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в виде широкой полосы при 3150 см-1, лактамной и сложноэфирной карбонильных групп в виде полосы при 1723 см-1, бензоильной карбонильной группы при 1624 см-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIа), снятых в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 3,57 м.д., синглет протона C5H при 5,84 м.д. и уширенный синглет протона группы ОН при 12,43 м.д.

Пример 2. 4-Бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-он (IIIб)

Смесь 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-2,3-диона и 1 ммоль тиоацетамида сплавляли при температуре 125-130°C в течении 30 минут, охлаждали. Выход 63%, т.пл. 245-247°C (из метанола).

Соединение (IIIб) C19H14ClNO5.

Найдено, %: C 61.42; H 3.76; Cl 9.52; N 3.80.

Вычислено, %: C 61.38; H 3.80; Cl 9.54; N 3.77.

Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIб), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в виде широкой полосы при 3160 см-1, лактамной и сложноэфирной карбонильных групп в виде полосы при 1723 см-1, бензоильной карбонильной группы при 1622 см-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIб), снятых в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 3,58 м.д., синглет протона C5H при 5,87 м.д. и уширенный синглет протона группы ОН при 12,10 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-оны, с хорошим выходом, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Пример 3.

Анальгетическую активность изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «горячая пластинка» (N.B.Eddy, DJ.Leimbarh, Pharmacol and Exper. Gher., 1953, C.385). Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на «горячей пластинке» до наступления оборонительной реакции - облизывания задних лапок. Эффект оценивали через 0,5, 1,0 и 2,0 ч после введения соединений. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 с. Каждое соединение испытывали на 6 животных. Препаратом сравнения служил метамизол натрия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента. Эффект считали достоверным при p≤0,05 (Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицинская литература, 1963).

Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1), что заявляемые соединения обладают анальгетическим действием, превышающим действие препарата сравнения метамизола натрия.

В связи с тем что заявляемые соединения обладают выраженным анальгетическим действием, они могут найти применение в практической медицине.

Таблица 1
Анальгетическая активность синтезированных соединений в дозе 50 мг/кг
Номер соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 120 мин
IIIа 50, в/б 19,19±3,55
P<0,05
IIIб 50, в/б 19,06±3,84
p<0,05
Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 10,75±1,63
Метамизол натрия 93 (ЕД50) 16,33±3,02
p<0,1

1. 1-Арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-оны общей формулы:

где Ar=Ph (III а), Ar=C6H4Cl-n (III б),
проявляющие анальгетическую активность.

2. Способ получения 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-онов общей формулы:

где Ar=Ph (III а), Ar=C6H4Cl-n (III б), отличающийся тем, что 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы (Iа, б) подвергают взаимодействию с тиоацетамидом (II), по схеме:

взятыми в соотношении 1:1 при температуре 120-130°С в течение 28-32 мин, с последующим выделением целевых продуктов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому 5-(4-Гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону формулы Соединение обладает анальгетическим и жаропонижающим действиями.

Изобретение относится к новому 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-ону формулы: который проявляет ноотропную активность. .

Изобретение относится к новым производным 2-этил-4,6-диметилфенилзамещенной тетрамовой кислоты формулы (I) где А, В, D и G имеют значения, приведенные в описании. .

Изобретение относится к новым цис-алкоксизамещенным спироциклическим производным 1-Н-пирролидин-2,4-диона общей формулы (I), которые применяют для борьбы с насекомыми и акаридами, к новым производным ациламинокислоты общей формулы (II) для их получения, а также к средству и способу для борьбы с насекомыми и акаридами.

Изобретение относится к новому 1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он гидрохлориду формулы: который проявляет противовоспалительную активность, что позволяет использовать его в медицине.

Изобретение относится к соединениям класса 6-аминоморфинана формулы (I) (значения заместителей см
Наверх