4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Рубцов Александр Евгеньевич (RU)

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

C07D333/38 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

Владельцы патента RU 2485112:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. Предложена 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, формулы (1):

Технический результат: получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновой кислоте (1) формулы:

Обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственных средств с противовоспалительными и анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновая кислота (2) [4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью: пат. 2389724 Рос. Федерация. №2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, бюл. №14] формулы:

Приведены данные по противовоспалительной и анальгетической активности:

Соединение	% торможения каррагенинового отека через 4 часа	Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с
2	35,3	23,5

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2- бутеновой кислоты, которая обладает противовоспалительной и анальгетической активностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с этиловым эфиром 2-амино-4,5-диметилтиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°C с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К раствору 2.7 г (0.01 моль) 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл спирта этилового прибавляют раствор 1.85 г (0.01 моль) этилового эфира 2-амино-4,5-диметилтиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл того же растворителя и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2.00 г (92.17%). Т.пл. 179-180°С. Найдено, %: С 49.35; Н 3.69; N 3.22; О 18.23; S 67.29; Br 18.23 C18H16BrNO₅S. Вычислено, %: С 49.33; Н 3.68; N 3.20; О 18.25; S 67.32; Br 18.23. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3189.39 (NH), 1676.30 (COO). Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1,33 (т, J 7,2 Гц, 3Н, Me), 2,19 (с, 3Н, Me), 2,24 (с, 3Н, Me), 4,33 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН₂О), 6,47 (с, 1Н, С=СН), 7,72 (д, J 8,7 Гц, 2Н, аром.), 7,43 (д, J 8,7 Гц, 2Н, аром.), 12,71 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Исследование противовоспалительной, анальгетической активности и острой токсичности проводили в научно-исследовательской лаборатории БАВ Естественнонаучного института Пермского государственного национального исследовательского университета

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения (1) определяли по методу Г.Н.Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение (1) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемого соединения (1) ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Сапоцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196].

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах линии Wistar массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединений (I) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. - М., 1982. - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с ортофеном в дозе 10 мг/кг [Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина С.Е. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармаколог, и токсиколог. - 1986. Т.49. - №1. С.123].

Анальгетическую активность соединения (I изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Результаты испытаний представлены в таблице

Противовоспалительная, анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1
Соединение	Доза, мг/кг	ЛД₅₀ мг/кг	% торможения* каррагенинового отека	Латентный период оборонительного рефлекса, с
4 часа	1,5 часа
Контроль	-	-	0,0	10,0
1	50	>1000	44,0	29,5
Ортофен	10	74	61,0	26,2
*по сравнению с контролем

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную противовоспалительную и анальгетическую активность и менее токсичен, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединения (I) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного и анальгетического лекарственного средства.

4-(4-Бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2- бутеновая кислота

обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью.

Способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена // 2471792

Изобретение относится к способу получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена ацилированием 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с 2-хлорпропионилхлоридом путем одновременного введения в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента с относительной скоростью, обеспечивающей поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН.

Соединения, моделирующие внутриклеточный кальций // 2465272

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли: где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой фенил, бензотиенил, бензофуранил или группу -СН2СН2-фенил; где R2 возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, Сl, Br, I, -CN, -NO2, -OR8 , C1-С6алкила и -N(R9)2 ; R4 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CF 3, -ОН, -OR8 и С1-С6алкила; каждый R8 независимо выбран из С1-С 6алкила; и каждый R9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила.

Замещенные производные циклогексилметила // 2451009

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида // 2440982

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой присоединенную через атом углерода 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиофенила, фуранила, пиразолила и пирролила, которая может быть замещена от одной до трех Ra - группами; Т представляет собой О, S; В является таким, как показано в формуле изобретения; Z1 представляет собой незамещенный циклопропил; Z2 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил или С 1-С8алкоксикарбонил; Z3 независимо представляют собой атом водорода.

Новые полициклические соединения // 2434006

Амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием // 2433999

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н.

Соединение сульфонамида или его соль // 2425029

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: [в которой символы имеют следующие значения: R 10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR 0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R 0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R 14: R0, галоген или -OR0, R0 : одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R 0 или -СO-NH-SO2-низший алкил].

Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение // 2423347

Фунгицидные n-циклоалкилбензиламидные производные // 2419616

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, анальгетическое и противомикробное средство // 2485105

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола: 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (I), имеющему приведенную ниже формулу.

Новые производные 1,2-дигидрохинолина, обладающие активностью связывания глюкокортикоидного рецептора // 2485104

Средство для антиагрегатной, антивоспалительной и цитопротекторной терапии // 2483746

Изобретение относится к медицине и касается средства для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. .

Противовоспалительная композиция // 2483730

Комбинированное жаропонижающее лекарственное средство в форме ректальных суппозиториев // 2483719

Изобретение относится к комбинированному жаропонижающему лекарственному средству в форме ректальных суппозиториев. .

Новые сульфатированные производные олигосахаридов // 2483074

Аминопропилиденовое производное // 2483063

Фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения // 2482852

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний кожи. .

Пергидрохиноксалиновые производные // 2482113

Производные диоксоантрацен сульфоната // 2482109

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I): , в которой каждая из групп R1, R2 , R3 независимо является Н или C1-4 алкильной группой или C2-4 ацильной группой; каждая из групп R4 и R5 независимо является Н или группой формулы -SO3R6, где R6 является Н или С1-4 алкильной группой или С2-4 ацильной группой; при условии, что по меньшей мере одна из групп R 4 и R5 является группой, имеющей формулу -SO 3R6, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Новые способы // 2484821