Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ

Авторы патента:

ГРЭМ Джеймс М. (US)

МИТЧЕЛЛ Ян С. (US)

КСИАО Денгминг (US)

БЕНКСИК Йозеф Р. (US)

ЛИАНГ Дзун (US)

БЛЭЙК Джеймс Ф. (US)

ШЛЕХТЕР Стивен Т. (US)

КСУ Руи (US)

ХЕНТЕМАНН Мартин Ф. (US)

КАЛЛАН Николас К. (US)

СПЕНСЕР Кит Л. (US)

УЭЛШ Майк (US)

САФИНА Брайн С. (US)

C07D409/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D403/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61K35 - Лекарственные препараты, содержащие вещества или продукты реакции неизвестного строения

A61K31/5377 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

A61K31/517 - орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Владельцы патента RU 2486181:

ДЖЕНЕНТЕК, ИНК. (US)
ЭРРЭЙ БИОФАРМА ИНК. (US)

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов АКТ протеинкиназы. Соединения могут быть использованы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. В формуле I

G представляет собой фенил, нафталин. 5-членный гетероарил с 1 атомом серы в кольце или 9-членный бициклический гетероарил, выбранный из индолила. в котором фенил, нафталин, 5-членный гетероарил является необязательно замещенным от одной до трех R^aгруппами; R¹ и R^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -CH₂OH, CF₃, CHF₂ или CH₂F; R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F; R^2a представляет собой Н, Me или F; R³представляет собой Н, Me, Et; R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F, -OH или -O(С₁-С₃ алкилом); R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и С₁-С₄ алкила, или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или 5-6-членный циклоалкил; каждый R^aпредставляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -O-(С₁-С₆-алкил), CF₃, CN, фенил, пиразол, CH₂F, CHF₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂; и j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 9 схем, 4 табл., 141 пр.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

и его энантиомеры и фармацевтически-приемлемые соли, где:
G представляет собой фенил, нафталин, 5-членный гетероарил с 1 атомом серы в кольце или 9-членный бициклический гетероарил, выбранный из индолила, в котором фенил, нафталин, 5-членный гетероарил является необязательно замещенным от одной до трех R^a группами;
R¹ и R^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -СН₂ОН, CF₃, CHF₂ или CH₂F;
R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F;
R^2a представляет собой Н, Me или F;
R³ представляет собой Н, Me, Et;
R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F,
-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);
R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и С₁-С₄ алкила, или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или 5-6-членный циклоалкил;
каждый R^a представляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -О-(С₁-С₆-алкил), CF₃, CN, фенил, пиразол, CH₂F, CHF₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂; и
j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О.

2. Соединение по п.1, в котором:
G представляет собой фенил, необязательно замещенный от одной до трех R^a группами, или 5-членный гетероарил, с 1 атомом серы в кольце, необязательно замещенный галогеном;
R¹ и R^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -СН₂ОН, CF₃, CHF₂ или CH₂F;
R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F;
R^2a представляет собой Н, Me или F;
R³ представляет собой Н, Me, Et;
R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F,
-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);
R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и C₁-C₄ алкила, или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный циклоалкил;
каждый R^a представляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -O-(С₁-С₆-алкил), CF₃, CN, CH₂F, CHF₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂; и
j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О.

3. Соединение по п.2, в котором R² выбирают из Н, -ОН, -ОМе или F;
R^2a выбирают из Н, Me или F;
R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный
-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);
R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и C₁-C₄ алкила; и
j представляет собой 1 или 2.

4. Соединение по п.1, в котором R³ представляет собой Н.

5. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой Н.

6. Соединение по п.5, в котором R^5a представляет собой Н.

7. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой метил.

8. Соединение по п.7, в котором R^5a представляет собой метил.

9. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой этил.

10. Соединение по п.9, в котором R^5a представляет собой этил.

11. Соединение по п.4, в котором R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный циклоалкил, имеющий структуру

в которой k представляет собой 1 или 2, G, R⁴ и j имеют такие значения, как определено по п.1 и волнистая линия находится там, где структура присоединяется к необходимому пиперазину формулы I.

12. Соединение по п.4, в котором R¹ представляет собой метил.

13. Соединение по п.12, в котором R¹ представляет собой метил необязательно в (R) конфигурации.

14. Соединение по п.13, в котором R^1a представляет собой Н.

15. Соединение по 4, в котором R^1a представляет собой Н.

16. Соединение по п.15, в котором R² представляет собой F.

17. Соединение по п.15, в котором R² представляет собой ОН.

18. Соединение по п.4, в котором G представляет собой 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-циклопропилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-бензамид, 4-(метилсульфонил)фенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-цианофенил, 4-хлор-2,5-дифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фторфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 3-бромфенил, 3-трифторметилфенил, 3-фторфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил, бифенил-4-ил, 4-трет-бутилфенил, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил, 2-фтор-3-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил.

19. Соединение по п.4, в котором R⁴ выбирают из числа метила, этила, изопропила, изобутила, CH₂-CH₂-OH, CH₂CH₂CH₂OH, СН₂С(СН₃)₂ОН и CH₂CH₂OCH₃.

20. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет собой циклопропилметил.

21. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет собой Н.

22. Соединение по п.4, в котором j представляет собой 1.

23. Соединение по п.4, в котором j представляет собой 2.

24. Соединение по п.1, имеющее структуру

25. Соединение по п.24, имеющее структуру

26. Соединение по п.24, имеющее структуру

27. Соединение по п.24, имеющее структуру

28. Соединение по п.24, имеющее структуру

29. Соединение по п.24, имеющее структуру

30. Соединение по п.24, имеющее структуру

31. Соединение по п.24, имеющее структуру

32. Соединение по п.24, имеющее структуру

33. Соединение по п.24, имеющее структуру

34. Соединение по п.24, имеющее структуру

35. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора АКТ-протеинкиназ, содержащая эффективное количество соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаинов // 2485114

Производное 3, 8-диаминотетрагидрохинолина // 2482117

Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт // 2481336

Изобретение относится к соединениям формулы I а также к его энантиомерам и солям, где R1 и R1a выбирают, независимо, из Н, Me, Et, СН=СН2, CH2OH, СF3, СНF 2 или СН2F; R2 и R2a выбирают, независимо, из H или F; R5 представляет собой Н, Me, Et или СF3; А представлен формулой где G, R6, R7, R a, Rb, Rc, Rd, R8 , m, n и р представлены в п.

Гидроксилированные и метоксилированные циклопента[d]пиримидины в качестве ингибиторов акт протеинкиназ // 2478632

Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение // 2477719

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I): где значения R, R1, R 2, R3 и R4 приведены в пункте 1 формулы. .

Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с // 2475494

Полициклические производные индазола и их применение в качестве ингибиторов erk для лечения рака // 2475484

Изобретение относится к конкретным соединениям, проявляющим ингибирующую активность в отношении ERK, структурная формула которых указана в описании, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе и их применению для лечения рака, опосредованного активностью ERK.

Аминосоединения и их медицинское применение // 2470929

Изобретение относится к новому аминосоединению формулы: где X представляет собой S или O; R 1 и R2 независимо представляют собой H или C 1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и n равно 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, и к применению аминосоединения или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения депрессии.

Новые соединения для лечения заболеваний, связанных с амилоидом или амилоидподобными белками // 2469026

Изобретение относится к новым соединениям формулы II, которые имеют значения радикалов и символов, определенные в формуле изобретения. .

Пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов akt-протеинкиназы // 2486178

Способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот // 2485083

Изобретение относится к способу получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот формулы I и может быть использовано в области органической химии. .

Способ получения бензимидазолов // 2482118

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N'-бис и N,N,N,N-тeтpaкис-бензимидазолилметил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиаминов, N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилэтил-N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиаминов, которые получают путем взаимодействия карбоновых кислот: N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил и N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиамина с орто-фенилендиамином при нагревании сначала при температуре 100-125°С в течение 0,6-1,5 ч, затем при 130-150°С в течение 2,5-3,4 ч в среде ароматического органического растворителя при мольном соотношении гексаминодикислота:фенилендиамин = 1:2,1-2,15 и гексаминотетракислота:фенилендиамин = 1:4,1-4,15.

Кристаллические модификации 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона // 2481341

Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт // 2481336

Фенилпиразольные производные // 2480456

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Способ получения n,n'-бис( -пиперазиноэтил)-2-арил(алкил) имидазолидинов // 2479583

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N -бис( -пиперазиноэтил)-2-арил(алкил) имидазолидинов, который может найти применение в химической, нефтехимической и фармацевтической отраслях промышленности.

Производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона // 2479575

Изобретение относится к соединению формулы I и к его применению для изготовления лекарства для лечения депрессии, тревоги или их обеих: или к его фармацевтически приемлемым солям, где m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; Аr представляет собой: возможно замещенный индолил; возможно замещенный индазолил; азаиндолил; 2,3-дигидро-индолил; 1,3-дигидро-индол-2-он-ил; возможно замещенный бензотиофенил; бензотиазолил; бензизотиазолил; возможно замещенный хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; хинолин-2-он-ил; возможно замещенный нафталинил; возможно замещенный пиридинил; возможно замещенный тиофенил или возможно замещенный фенил; R 1 представляет собой: С1-6алкил; гетеро-С 1-6алкил; гало-С1-6алкил; гало-С2-6 алкенил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкил-С3-6циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилсульфонил; фенил; тетрагидропиранил-С1-6алкил; фенил-С1-3 алкил, где фенильная часть возможно замещена; гетероарил-С 1-3алкил; R2 представляет собой: водород или C1-6алкил; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; С1-6алкокси; гало; гидрокси или оксо; или Ra и Rb вместе образуют C1-2алкилен; при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2, и Аr представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R 1 не является метилом или этилом, и где возможно замещенный означает один - три заместителя, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, пиразолила, -(CH2)q-S(O)rR f; -(СН2)q-С(=O)-NRgR h; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R i или -(CH2)q-C(=O)-Ri ; где q является 0, r представляет собой 0 или 2, каждый R f, Rg и Rh независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Ri независимо представляет собой алкил, и где «гетероарил» означает моноциклический радикал с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий один, два кольцевых гетероатома, выбранных из N или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, «гетероалкил» означает алкильный радикал, включая разветвленный С4-С 7-алкил, где один атом водорода замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ORa, -NRb H, исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород или С1-6алкил, Rb представляет собой C1-6алкил.

Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3 // 2478633

Пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов akt-протеинкиназы // 2486178