Средство, проявляющее антиагрегантную активность



Средство, проявляющее антиагрегантную активность
Средство, проявляющее антиагрегантную активность
Средство, проявляющее антиагрегантную активность
Средство, проявляющее антиагрегантную активность
Средство, проявляющее антиагрегантную активность
Средство, проявляющее антиагрегантную активность

 


Владельцы патента RU 2486182:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" (RU)

Изобретение относится к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Технический результат: получено средство на основе нового соединения гидрохлорида (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I, обладающее антиагрегантным действием:

Указанное средство может быть использовано в медицине для получения препарата для предотвращения состояний, связанных с повышением тромбогенного потенциала крови. 2 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Полученные данные могут быть использованы для создания нового эффективного отечественного препарата на основе синтетической субстанции вещества, для предотвращения тромботических состояний.

Тромбообразование играет ключевую роль в патогенезе ишемических нарушений в различных органах и системах человеческого организма (Г.Н.Сушкевич. Патогенез и лабораторная диагностика гемостатических нарушений при тромбофилиях различного генеза. Лабораторная медицина, №10, 2009, с.11-22). Такие заболевания, как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт, гипертоническая болезнь, преходящие нарушения кровообращения, сахарный диабет, сопровождаются воспалительными и атеросклеротическими повреждениями сосудов, приводящим к ранней инвалидизации (Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. М. Триада - X, 2009, 248 с.; Randal J.Vestrick, Mary E.Winn, Daniel T.Eitzman Murine Models of Vascular Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 27, 2007, p.2079-2093; A.E.May, P.Seizer, М.Gawaz Platelets: Inflammatory firebugs of Wascular Walls. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 28, 2008, p.5-10; Natarajan A., Zaman A.G. Marshal S.M. Platelet hyperactivity in type 2 diabetes: role of antiplatelet agents. Diab.Vasc. Dis Res., 5(2), 2008, p.138-144).

Однако несмотря на то, что за последнее время был достигнут значительный прогресс в изучении механизмов нарушения агрегации тромбоцитов, арсенал средств фармакологической коррекции нарушений тромбоцитарно-сосудистого-гемостаза весьма ограничен.

В настоящее время выделяют всего три группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий.

Первая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, - ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота, вторая группа - тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель, празугрель) - селективно блокируют АДФ-рецептор P2Y12 в тромбоцитах и третья группа - блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) (М.А.Чарная, Ю.А.Морозов. Современные антиагрегантные препараты и их применение в клинике (обзор). Болезни аорты и ее путей, 2009. - №1. - С.34-40; Yao-Zu Xiang, Li-Yuan Kang, Xiu-Mei Gao et al. Strategies for antiplatelet targets and agents, Thrombosis Research, 2008, 123, p.35-49; Mousa S.A.Jeske W.P., Fareed J. Antiplatelet therapy prasugrel: a novel platelet ADP P2YI2 receptor antagonist. Clin. Appl. Thromb.Hemost, 16(2), 2010, p.170-176).

В то же время использование таких препаратов ограничено наличием у них ряда нежелательных эффектов, таких как желудочно-кишечные кровотечения, наличие резистентности и др. (Sanderson S., Emery J., Baglin T., Kinmonth A.L. Narrative review: aspirin resistance and its clinical implications. Ann Intern Med, 142, 2005, p-370-380; Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Русский медицинский журнал, №8, 2009, с.558-570).

Это делает весьма актуальным вопрос поиска новых соединений с антиагрегантной активностью.

Техническим результатом изобретения является выявление в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола соединений с антиагрегантными свойствами.

Изобретение относится к новым производным в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрохлориду (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I:

обладающему антиагрегантной активностью.

Большинство лекарственных веществ индольного ряда обладают психотропным действием [Р.С.Вартанян. Синтез основных лекарственных средств - М.: МИА, 2005 г.].

В ряду 3-(2-карбонилвинил)индола не известны соединения, обладающие антиагрегантной активностью. Наиболее близкими по структуре к соединению I являются гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона формулы II, обладающие местноанестезирующим действием при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях [Суздалев К.Ф., Денькина С.В., Галенко-Ярошевский П.А., Варлашкина И.А., Чередник И.Л., Шейх-Заде Ю.Р., Таран О.А., Тахчиди Х.П., Сахнов С.Н., Дольская О.А., Лисицына Н.П., Бгуашева Б.А., Богус С.К. Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью. Положительное решение по заявке на патент №2008153019/04(069836), от 18.05.2010, приоритет от 31.12.2008].

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, проявляющие новое для данного ряда антиагрегантное действие, более эффективное, чем у известного, широко применяемого антиагрегантного средства - ацетилсалициловой кислоты.

Технический результат изобретения достигается соединениям формулы I.

Для получения соединения I проводят N-алкилирование халкона III эпибромгидрином с образованием продукта IV. Взаимодействие вещества IV с пиперидином и перевод полученного аминоспирта V в гидрохлорид обычным методом дает соединение I.

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример 1. Гидрохлорид (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она I

Стадия 1. (2E)-3-[1-(оксиран-2-илметил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-он IV. К 4.15 г (0.104 моль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 70 мл сухого диметилсульфоксида (DMSO) добавляют при перемешивании 21.9 г (0.097 моль) (2E)-3-(1H-индол-3-ил)-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она III в течение 30 мин. Через 1 ч, когда выделение водорода заканчивается, добавляют 21.5 мл (0.261 моль) эпибромгидрина. Через 3.5 ч темно-красный цвет раствора меняется на темно-желтый. Добавляют по каплям 30 мл воды и 5 мл изопропилового спирта и инициируют кристаллизацию трением. Смесь оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают смесью диметилсульфоксида с водой (1:1), затем метанолом и перекристаллизовывают из 400 мл изопропилового спирта. Выход - 15.9 г (43%). Тпл.=142-144°С. Найдено, %: С 72,33; Н 5,41; N 4,89. C17H15NOS. Вычислено, %: С 72.57; Н 5,37; N 4,98. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1638 (С=O); 1572 (С=С). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 2.45-2.55 (1Н, м, ОСН2); 2.85-2.93 (1Н, м, OCH2); 3.28-3.58 (1Н, м, СН); 4.18 (1Н, дд, NCH2); 4.55 (1Н, дд, NCH2); 7.18-8.17 (10Н, м, аром. Н и СН-СН).

Стадия 2. 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V. Смесь 0.61 г (0.002 моль) 3-(1-оксиранметил-1Н-индол-3-ил)-1-фенилпропенона IV и 0.4 мл (0.004 моль) пиперидина кипятят в 5 мл толуола 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют петролейным эфиром в два раза. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 0.55 г (71%) Т.пл. 108-110°С. Найдено, %: С 77,2; Н 7,4; N 7,1. C25H28N2O2. Вычислено, %: С 77,3; Н 7,3; N 7,2. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3413 (ОН); 1633 (С=O); 1577 (С=С). Спектр 1H ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.40-1.60 (6Н, м, 3СН2); 2.20-2.60 (6Н, м, 2NСН2пиперид, NCH2инд); 3.89 (1Н, шс, ОН); 4.00-4.30 (3Н, м, C H _ C H _ 2 N ); 7.21-8.15 (10Н, м аром. Н и СН=СН).

Стадия 3. Гидрохлорид 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона Ia (R=Н, Х=Cl). 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V, 0.777 г (0.002 моль) растворяют в 5 мл ацетона на холоду и подкисляют насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Добавляют диэтиловый эфир. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром. Выход 0.714 г (84%) Т.пл.=176°С. Найдено, %: С 70,5; Н 6,9; N 6,5. C25H28N2O2·HCl. Вычислено, %: С 70,6; Н 6,8; N 6,6. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3217 (ОН); 2667-2473 (широкие полосы NH);1627 (С=O); 1573 (С=С). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.33-2.09 (6Н, м, 3CH2 пиперид); 2.84-3.58 (6Н, м, 3HCH2пиперид); 4.19-4.60 (3Н, м, Nинд-СН2); 5.98 (1Н, шс, ОН); 7.18-8.10 (10Н, м, аром Н и СН-СН); 10.70 (1Н, уширен, с N+Нпиперид).

Ниже приведены материалы, методы и результаты исследований антиагрегантной активности данного соединения, а также его токсичность.

Исследования были выполнены на 5 кроликах породы «Шиншилла» массой 4-4,5 кг, 70 белых нелинейных крысах, массой 350-400 г. До проведения эксперимента животные содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на полноценном, сбалансированном по содержанию питательных веществ рационе (в соответствии с ГОСТ Р 50258-92). Содержание животных отвечало Международным рекомендациям Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997) и правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ.

При проведении опытов по выявлению антиагрегантной активности использовались следующие реактивы: аденозин-5-дифосфорная кислота (АДФ) («Sigma» США), ацетилсалициловая кислота («Sigma» США).

Изучение антиагрегантной активности in vitro проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации (модель 220 LA) научно-производственной фирмы «Биола» (г.Москва). Определение агрегации тромбоцитов проводили по методу Born G. (Born G.V.R. Aggregation of bloodplatelets by adenosine diphoshate and its reversal//Nature, 194, 1962, - p.927-929) в модификации Габбасова З.А. и др. (З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И.Ю.Гаврилов и др. Лабораторное дело, N.10, 15-18 (1989) на модели АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов.

Исследования проводили на богатой тромбоцитами плазме, полученной по способу, описанному В.А.Люсовым (Люсов В.А., Белоусовым Ю.Б., Савенков М.П. // Лабораторное дело, №8, 1975, с.462-468).

В ходе эксперимента в кювету агрегометра последовательно вносили 300 мкл богатой тромбоцитами плазмы и раствор исследуемого соединения I в концентрации 1×10-4 М, 1×10-5 М, 1×10-6 M. Пробы инкубировали в термостатируемых ячейках агрегометра при 37°С в течение 5 минут. После включения записи в кювету добавляли индуктор агрегации - АДФ. В качестве препарата сравнения использовалась ацетилсалициловая кислота.

Изучение показателя ЕС50 проводили по описанной выше методике с переменной концентрацией исследуемого вещества. Расчет ЕС50 производился с использованием метода регрессионного анализа в программе Microsoft Excell 2006.

Острую токсичность определяли на белых половозрелых нелинейных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении соединений согласно требованиям и инструкциям Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (под ред. Хабреева Р.У., 2005). Наблюдение за животными вели в течение 2 недель после однократного введения веществ, отмечая динамику симптоматики отравления и фиксируя количество погибших животных, с последующим расчетом величины LD50.

Широту терапевтического действия веществ оценивали по условному терапевтическому индексу - отношение величины LD50 к ЕС50.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием критерия Манна-Уитни. Для обработки результатов использовались статистическая программа «Satistika 6.0» и программное обеспечение Microsoft Excell 2006.

При исследовании соединения I на наличие антиагрегантной активности «in vitro» в концентрации 1×10-4 M было обнаружено, что данное соединение ингибирует агрегацию тромбоцитов на 80,2%, а в концентрациях 1×10-5 и 1×10-6 M на 33,2 и 23,7% соответственно. ЕС50 соединения I при этом составила составила 4,86×10-5 М (табл.1).

Препарат сравнения ацетилсалициловая кислота также дозозависимо ингибировала процессы агрегации тромбоцитов, индуцированные АДФ.

В концентрации 1×10-3 M данный препарат снижал степень агрегации тромбоцитов на 53,4%. В более низких концентрациях 1×10-4 и 1×10-5 M ацетилсалициловая кислота ингибировала процессы агрегации тромбоцитов на 29,3 и 3,1% соответственно. ЕС50 ацетилсалициловой кислоты при этом составила 7,1×10-4 М (табл.1).

LD50 соединения I составила 200 мг/кг. Для наиболее адекватного сравнения безопасности соединений был рассчитан условный терапевтический индекс. Для соединения I он составил 9,5 а для ацетилсалициловой кислоты - 2,41. Данные представлены в таблице 2.

Таким образом по ЕС50 соединение I превосходит препарат сравнения ацетилсалициловую кислоту в 14,5 раза, а по условному терапевтическому индексу в 4 раза.

Таблица 1
Влияние соединения I и ацетилсалициловой кислоты на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов кролика (опыты in vitro) (M±m).
N п/п Название соединений Агрегация тромбоцитов (Δ% по отношению к контролю)
1×10-3 M 1×10-4 M 1×10-5 M 1×10-6 M
1. Соединение I 80,24±7,16 33,2±4,36 23,69±7,18
2. Ацетилсалициловая кислота 53,4±4,23* 29,3±3,4* 3,1±1,9
* - (p≤0,05), данные достоверны по отношению к контролю
Таблица 2
Сравнительная антиагрегантная активность соединения I и ацетилсалициловой кислоты по ЕС50 и условному терапевтическому индексу
№ п/п Исследуемое вещество ЕС50, М ЕС50, мг/л LD50, мг/кг Условный терапевтический индекс
1. Соединение I 4,86×10-5 21,0 200 9,5
2. Ацетилсалициловая кислота 7,1×10-4 128,5 310 2,41

Применение гидрохлорид (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она I

в качестве средства, проявляющего антиагрегантные свойства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов АКТ протеинкиназы. .

Изобретение относится к соединениям формулы I а также к его энантиомерам и солям, где R1 и R1a выбирают, независимо, из Н, Me, Et, СН=СН2, CH2OH, СF3, СНF 2 или СН2F; R2 и R2a выбирают, независимо, из H или F; R5 представляет собой Н, Me, Et или СF3; А представлен формулой где G, R6, R7, R a, Rb, Rc, Rd, R8 , m, n и р представлены в п.

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I): где значения R, R1, R 2, R3 и R4 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к конкретным соединениям, проявляющим ингибирующую активность в отношении ERK, структурная формула которых указана в описании, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе и их применению для лечения рака, опосредованного активностью ERK.

Изобретение относится к новому аминосоединению формулы: где X представляет собой S или O; R 1 и R2 независимо представляют собой H или C 1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и n равно 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, и к применению аминосоединения или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения депрессии.
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, применяемым для лечения ишемических нарушений деятельности сердца. .

Изобретение относится к новым 5-галогензамещенным производным оксиндола формулы I: где: R1 означает водород, метокси- или этоксигруппу; R2 означает водород или метоксигруппу; R3 означает водород, метил, этил, н-пропил или изопропил; R4 означает этокси- или изопропоксигруппу; R5 означает Н или метил; R6 означает Сl или F; X 1 означает О, NH или СН2; X2 и X 3 означают N или СН при условии, что X2 и X 3 одновременно не представляют собой N; а также их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и касается лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. .
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, рентгенохирургии, детской хирургии, и касается коррекции нарушений гемостаза у детей с гемангиомами печени. .

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где X и Т представляют собой N или С, Q представляет собой (3-7)-членный ароматический цикл, который содержит от О до 3 атомов азота в качестве членов цикла, и который необязательно бензоконденсирован, и замещен оксо; C1-С6-алкилом; галоген-С 1-С6-алкилом; гидрокси-С1-С6 -алкилом; C1-С6-алкокси; С6-С 10-арилом; или (3-7)-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 3 атомов кислорода, Р представляет собой С1-С 6-алкил, необязательно замещенный галогеном, и R представляет собой группу, выбранную из: (i) - С1-С6 -алкил-R1, (ii) -NR2R3, (iii) -O-R4, (iv) -S-R5, (v) -C (=O)-R6 , (vi) необязательно замещенного (3-7)-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (vii) необязательно замещенного, насыщенного или частично ненасыщенного, единственного или конденсированного (3-10)-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (viii) азидо; где каждый R1, R2, R3 , R4, R5, R6 является таким, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к коагулологии, и может быть использовано в лечении острых венозных тромбозов различной локализации при клинических состояниях с наличием или высокой угрозой геморрагических осложнений.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и представляет собой средство для профилактики и лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов, а также пред- и тромботических состояний, обладающее гиполипидемическим и антикоагулянтным и антитромботическим действиями, выполненное в дозированной лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, состоящих из ядра, содержащего активное действующее вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что ядро содержит в качестве активного действующего начала субстанцию калиевой соли сульфатированного арабиногалактана, а в качестве вспомогательных веществ лудипресс, аэросил и кальций стеариновокислый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к новому соединению, а именно моногидрату 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-с)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1Н)-она, который обладает сильной антибактериальной активностью.
Наверх