Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона



Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона
Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона
Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона
Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона
Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона

 


Владельцы патента RU 2487128:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к солям 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической форме, где указанные соли образованы с кислотой, выбранной из соляной, малеиновой, малоновой и метансульфоновой. Также изобретение относится к способу их получения, фармацевтической композиции, их содержащей, и способу лечения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, включающему введение этих солей. Технический результат - соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической форме, обладающие повышенной стабильностью. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и к их кристаллическим формам. Также изобретение относится к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения и к их применению в терапевтическом лечении теплокровных животных, особенно человека.

3-(1H-Индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, называемый далее «соединение изобретения», может быть представлен следующей формулой (I):

и известен из патента EP 1337527, полное содержание которого включено в описание настоящей заявки посредством ссылки, и может быть получен так, как описано в данном источнике информации.

Настоящее изобретение относится к новым и усовершенствованным солям, к их полиморфам и сольватам, известного соединения формулы (I). Соединения формулы (I) включают рацемические или энантиомерные формы.

Свободное основание соединения изобретения демонстрирует относительно низкую стабильность в водной среде. Поэтому является затруднительным непосредственное и легкое получение фармацевтических композиций на его основе, например, для орального введения.

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что трудности при получении составов на основе свободного основания могут быть преодолены при использовании соединений настоящего изобретения. Неожиданно было установлено, что некоторые соли соединения формулы I, например, с определенными кислотами обладают, в частности, полезными фармакинетическими свойствами и, как дополнительно было установлено, обладают особенным сочетанием благоприятных композиционных свойств, что делает их особенно подходящими для получения фармацевтических композиций, содержащих соединение изобретения, пригодных для орального введения.

Настоящее изобретение включает, например, следующие соли известного соединения формулы (I): бензоатную, хлоридную, цитратную, фумаратную, лактатную, малеатную, малатную, малонатную, мезилатную (например, метансульфонатную), фосфатную, сукцинатную и тартратную соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, предпочтительно метансульфонатную и малонатную соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона (далее называемые «соли изобретения»). Предпочтительными солями являются малеатная соль и мезилатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

Соли изобретения, например малеатная и мезилатная соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, проявляют очень хорошую стабильность в твердом состоянии, например по истечении одной недели при 80°C в закрытом контейнере или при 80°C/75% отн. вл. в открытом контейнере, или при воздействии света (1200 клк, 300-800 нм).

Такие кристаллические формы демонстрируют улучшенную стабильность и чистоту и, как следствие, простоту в обращении на производстве.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что в определенных условиях кристаллические формы или сольватные формы могут быть получены из солей изобретения, например из солей, полученных с бензойной кислотой, соляной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, янтарной кислотой или винной кислотой.

Предпочтительно кристаллические формы солей изобретения, например мезилатной соли или малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, являются, по существу, чистыми, например, находятся, по существу, в чистой форме.

Термин «по существу чистый» в рамках настоящего изобретения означает, что сумма примесей составляет менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,75%, более предпочтительно менее чем 0,5% и количество остаточного растворителя и воды составляет менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,75%, более предпочтительно менее чем 0,5% и еще более предпочтительно менее чем 0,25% по массе.

Критерии выбора солей изобретения включают: i) растворение в воде, с определением продуктов разложения, и обесцвечивание, ii) стабильность при нагревании в твердом состоянии, iii) светостойкость (например, к свету ксеноновой лампы), iv) коррозионная активность по отношению к стали.

На фиг.1 представлено изображение СЭМ мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

На фиг.2 представлено изображение СЭМ малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

На фиг.3 представлена рентгенограмма кристаллических форм мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона. На рентгенограмме углы дифракции 2Тета отложены на горизонтальной оси (ось x), а пики интенсивности - на вертикальной оси (ось y). Порошковые рентгенограммы регистрируют на дифрактометре Bruker D8 Discover с источником излучения CuKα (Кα1-излучение, длина волны λ=1,54056 Å).

На фиг.4 представлена рентгенограмма кристаллических форм малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона. На рентгенограмме углы дифракции 2Тета отложены на горизонтальной оси (ось x), а пики интенсивности - на вертикальной оси (ось y). Порошковые рентгенограммы регистрируют на дифрактометре Bruker D8 Discover с источником излучения CuKα (Кα1-излучение, длина волны λ=1,54056 Å).

В рамках настоящего изобретения значения наблюдаемого угла дифракции 2Тета может отклоняться на ±0,1°, ±0,2°, ±0,3°, предпочтительно до ±10% или ±20% от упомянутых выше углов преломления.

Соли изобретения могут быть получены суспендированием свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон, 2-пропанол, этанол, этилацетат, ацетонитрил или их смесь. Затем солеобразующий агент (SFA) растворяют в соответствующем растворителе (для винной, фумаровой и лимонной кислот может быть добавлено некоторое количество воды для улучшения растворимости SFA) и добавляют к суспензии/раствору свободного основания. Смесь перемешивают при температуре в интервале от 20°C до 60°C, например между 30°C и 50°C, между 40°C и 50°C. Более предпочтительно смесь перемешивают при температуре окружающей среды.

Соли изобретения могут быть выделены фильтрованием и охарактеризованы, например, порошковой рентгеновской дифракцией, термическими методами и ЯМР-спектроскопией.

Нижеперечисленные соли выделены в виде кристаллических твердых веществ, плавящихся с разложением при температурах, превышающих 130°C:

Бензоат: соль (1:1); форма (А), 154,2°C; сольват с ацетоном (134,8°C).

Хлорид: соль (1:1); по меньшей мере, четыре различных полиморфных формы (В; С; D; Е); два изоструктурных сольвата (SA с ацетоном, 270,6°C; SB с 2-пропанолом).

Цитрат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А).

Фумарат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А), 162,0°C; один метанольный сольват (SA).

Малеат: соль (1:1); одна полиморфная форма (А), 180,2°C.

Малат: соль (2:1); полиморфные формы (А, 157,7°C; В, 132,0°C; С; D; Е); сольваты (SA с метанолом).

Малонат: соль (2:1); изоморфные сольваты, 174,6°C.

Метилсульфонат: соль (1:1); два полиморфа (А, 284,8°C; В), один сольват с ацетоном (SA).

Сукцинат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А, 154,7°C), изоморфная к фумаратной соли, сольваты.

Тартрат: соль (2:1), одна полиморфная форма (А).

Значения в °C относятся к температуре плавления (температура, при которой соли плавятся с разложением). Температуры плавления (в °C) измеряют при скорости нагревания 10°C/мин.

Кроме того, настоящее изобретение относится к:

1.1 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, полученной с кислотой, выбранной из группы, включающей бензойную, соляную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, метансульфоновую, янтарную и винную кислоты, предпочтительно малеиновую или метансульфоновую кислоту.

1.2 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической или сольватной форме, где соль образуется с кислотой, выбранной из группы, включающей бензойную, соляную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, метансульфоновую, янтарную и винную кислоты, предпочтительно малеиновую или метансульфоновую кислоту.

1.3 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона или ее кристаллической форме, как указано выше в подпункте 1.1 или 1.2, по существу, являющейся чистой, например, находящейся, по существу, в чистой форме.

Изобретение также относится к способам получения солей изобретения, включающим взаимодействие соединения формулы I в форме свободного основания с подходящей кислотой и выделение полученной соли из реакционной смеси. Способ настоящего изобретения может быть эффективно осуществлен обычным путем, например реакцией в подходящем инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, этанол, 2-пропанол или трет-бутилметиловый эфир. Смесь может быть перемешена, например, при температуре окружающей среды, при температуре в интервале между 40 и 50°C, или может быть нагрета.

Необязательно может быть добавлен солеобразующий агент, например, последовательным растворением в растворителе и добавлением к суспензии/раствору свободного основания. Для улучшения растворения солеобразующего агента может быть добавлено некоторое количество воды.

В рамках настоящего изобретения представлен способ кристаллизации солей изобретения. Определенные условия, при которых образуются кристаллы, в настоящее время могут быть определены эмпирически, и на практике осуществим ряд способов, включая условия кристаллизации, описанные в примерах.

Соли изобретения пригодны для лечения /или предотвращения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, например острого или хронического отторжения органа, ткани, алло- или ксенотрансплантата, или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например атеросклероза, васкулярной окклюзии, вызванной сосудистым повреждением, таким как ангиопластика, рестеноза, гипертензии, сердечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз, рака, инфекционных заболеваний, таких как СПИД, септический шок или синдром расстройства дыхания у взрослых, ишемических/реперфузионных повреждений, например инфаркта миокарда, инсульта, ишемии кишечника, почечной недостаточности или геморрагического шока, или травматического шока. Соединения формулы I также пригодны для лечения и/или предотвращения опосредованных Т-клетками острых или хронических воспалительных заболеваний или расстройств, или аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении gravis, диабета типа I или II, и связанных с ним заболеваний, респираторных заболеваний, таких как астма или воспалительное повреждение легких, воспалительного повреждения печени, воспалительного гломерулярного повреждения, кожных проявлений заболеваний или болезней, обусловленных расстройством иммунитета, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний (таких как псориаз, атонический дерматит, аллергический контактный дерматит, ирритантный контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит), воспалительных глазных болезней, например синдрома Шегрена, кератоконъюнктивита или увеита, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона или язвенного колита.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение дополнительно относится к

2.1 Способу предотвращения или лечения расстройств или заболеваний, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, например, таких как перечислены выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы;

2.2 Способу предотвращения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например, таких как перечислены выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы;

3. Соли изобретения или ее кристаллической форме для применения в качестве фармацевтического средства, например, в любом из способов, указанных выше в подпунктах 2.1 и 2.2.

4. Фармацевтической композиции, например, для применения в любом из вышеуказанных в подпунктах 2.1 и 2.2 способов, содержащей соль изобретения или ее кристаллическую форму, в совокупности с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

5. Соли изобретения или ее кристаллической форме для применения для получения фармацевтической композиции для применения в любом из вышеуказанных в подпунктах 2.1 и 2.2 способов.

6. Соли изобретения или ее кристаллической форме во всех случаях полученной описанными выше способами.

Соль изобретения или ее кристаллическая форма, например мезилатная соль или малеатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, может быть введена как в виде индивидуального активного ингредиента, так и вместе с другими лекарственными средствами в иммуномодулирующих режимах, или с иными противовоспалительными средствами, например, для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантанта, воспалительных или аутоиммунных расстройств. Например, они могут применяться в сочетании с циклоспоринами или аскомицинами, или их иммунодепрессивными аналогами или производными, например циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, АВТ-281, ASM 981; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; агентом, ускоряющим хоминг лейкоцитов, например FTY 720; лефлуномидом или его аналогами; мизорибином; микофенольной кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его аналогами; иммунодепрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, В7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1ВВ или их лигандам, например CD154; или иными иммуномодулирующими соединениями, например рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей, по меньшей мере, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, по меньшей мере, внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, связанную с белковой последовательностью, не относящейся к CTLA4, например, CTLA41g (например, обозначенной как АТСС 68629) или ее мутанта, например LEA29Y, или иными ингибиторами молекулярной адгезии, например mAbs или низкомолекулярными ингибиторами, включающими антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4. Соль изобретения или ее кристаллическая форма, например мезилатная соль или малеатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, может также быть введена совместно с антипролиферативным лекарственным средством, например химиотерапевтическим лекарственным средством, например, при лечении рака, или с антидиабетическим лекарственным средством при терапии диабета.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к следующим объектам.

7. Способу, как определено выше, включающему совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы, например мезилатной соли или малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, и второго лекарственного средства, при этом второе лекарственное средство является иммунодепрессантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным или антидиабетическим лекарственным средством, например, как описано выше.

8. Терапевтической комбинации, например набору, содержащей а) соль изобретения или ее кристаллическую форму, например мезилатную соль или малеатную соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, и б) по меньшей мере, один второй агент, выбранный из иммунодепрессантного, иммуномодулирующего, противовоспалительного, антипролиферативного и антидиабетического лекарственного средства. Компонент а) и компонент б) могут использоваться одновременно или последовательно. Набор может содержать инструкцию по их введению.

Соли настоящего изобретения получают в соответствии с нижеследующими примерами, которые служат для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.

ПРИМЕР 1

Получение мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

2,63 г (6 ммоля) свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и 40 мл безводного этанола помещают в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Смесь нагревают до 45°C и к практически прозрачному раствору по каплям добавляют 0,39 мл метансульфоновой кислоты (6 моль, 1 экв.), растворенной в 5 мл безводного этанола. Из прозрачного исходного раствора выпадает твердый осадок и смесь выдерживают при 45°C в течение двух часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают желтовато-оранжевый твердый осадок. Его один раз промывают холодным этанолом и сушат в течение ночи под вакуумом.

ПРИМЕР 2

Получение малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

2,63 г (6 ммоля) свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и 40 мл безводного этанола помещают в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Смесь нагревают до 45°C и к практически прозрачному раствору прикалывают 0,70 г малеиновой кислоты (6 моль, 1 экв), растворенной в 5 мл безводного этанола. Практически сразу происходит выпадение твердого осадка, и смесь выдерживают при 45°C в течение двух часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтрованием отделяют оранжевый твердый осадок. Его дважды промывают холодным 2-пропанолом и сушат под вакуумом в течение ночи.

1. Соль 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической форме, где указанная соль образована с кислотой, выбранной из соляной, малеиновой, малоновой и метансульфоновой кислоты.

2. Соль по п.1, где кислота представляет собой малеиновую или метансульфоновую кислоту.

3. Соль по п.1, где кислота представляет собой метансульфоновую кислоту в кристаллической форме, и где эта кристаллическая форма представлена на рентгенограмме, измеренной с источником излучения CuKα, как, по существу, отражено на Фиг.3.

4. Соль по п.1, где кислота представляет собой малеиновую кислоту в кристаллической форме, где эта кристаллическая форма представлена на рентгенограмме, измеренной с источником излучения CuKα, как, по существу, отражено на Фиг.4.

5. Способ получения соли по п.1, включающий взаимодействие свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона с кислотой и выделение полученной соли из реакционной смеси, где указанная кислота выбрана из соляной, малеиновой, малоновой и метансульфоновой кислоты.

6. Способ получения мезилатной соли 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона по п.1, включающий нагревание раствора свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в этаноле, добавление метансульфоновой кислоты в раствор свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в этаноле и охлаждение полученной смеси.

7. Способ получения малеатной соли 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона по п.1, включающий нагревание смеси свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и этанола, добавление малеиновой кислоты в полученную смесь и охлаждение полученной смеси.

8. Фармацевтическая композиция для применения для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, содержащая в качестве активного ингредиента соль по любому из пп.1-4 в совокупности с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения органа или ткани алло- или ксенотрансплантантов, или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний.

10. Способ лечения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, таких как острое или хроническое отторжение органа или ткани алло- или ксенотрансплантантов, или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соли по одному из пп.1-4 в терапевтически эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов АКТ протеинкиназы. .

Изобретение относится к способу получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот формулы I и может быть использовано в области органической химии. .

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N'-бис и N,N,N,N-тeтpaкис-бензимидазолилметил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиаминов, N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилэтил-N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиаминов, которые получают путем взаимодействия карбоновых кислот: N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил и N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиамина с орто-фенилендиамином при нагревании сначала при температуре 100-125°С в течение 0,6-1,5 ч, затем при 130-150°С в течение 2,5-3,4 ч в среде ароматического органического растворителя при мольном соотношении гексаминодикислота:фенилендиамин = 1:2,1-2,15 и гексаминотетракислота:фенилендиамин = 1:4,1-4,15.

Изобретение относится к соединениям формулы I а также к его энантиомерам и солям, где R1 и R1a выбирают, независимо, из Н, Me, Et, СН=СН2, CH2OH, СF3, СНF 2 или СН2F; R2 и R2a выбирают, независимо, из H или F; R5 представляет собой Н, Me, Et или СF3; А представлен формулой где G, R6, R7, R a, Rb, Rc, Rd, R8 , m, n и р представлены в п.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N -бис( -пиперазиноэтил)-2-арил(алкил) имидазолидинов, который может найти применение в химической, нефтехимической и фармацевтической отраслях промышленности.

Изобретение относится к соединению формулы I и к его применению для изготовления лекарства для лечения депрессии, тревоги или их обеих: или к его фармацевтически приемлемым солям, где m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; Аr представляет собой: возможно замещенный индолил; возможно замещенный индазолил; азаиндолил; 2,3-дигидро-индолил; 1,3-дигидро-индол-2-он-ил; возможно замещенный бензотиофенил; бензотиазолил; бензизотиазолил; возможно замещенный хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; хинолин-2-он-ил; возможно замещенный нафталинил; возможно замещенный пиридинил; возможно замещенный тиофенил или возможно замещенный фенил; R 1 представляет собой: С1-6алкил; гетеро-С 1-6алкил; гало-С1-6алкил; гало-С2-6 алкенил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкил-С3-6циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилсульфонил; фенил; тетрагидропиранил-С1-6алкил; фенил-С1-3 алкил, где фенильная часть возможно замещена; гетероарил-С 1-3алкил; R2 представляет собой: водород или C1-6алкил; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; С1-6алкокси; гало; гидрокси или оксо; или Ra и Rb вместе образуют C1-2алкилен; при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2, и Аr представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R 1 не является метилом или этилом, и где возможно замещенный означает один - три заместителя, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, пиразолила, -(CH2)q-S(O)rR f; -(СН2)q-С(=O)-NRgR h; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R i или -(CH2)q-C(=O)-Ri ; где q является 0, r представляет собой 0 или 2, каждый R f, Rg и Rh независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Ri независимо представляет собой алкил, и где «гетероарил» означает моноциклический радикал с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий один, два кольцевых гетероатома, выбранных из N или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, «гетероалкил» означает алкильный радикал, включая разветвленный С4-С 7-алкил, где один атом водорода замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ORa, -NRb H, исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород или С1-6алкил, Rb представляет собой C1-6алкил.

Изобретение относится к амидному производному, представленному следующей формулой (I), где А представляет собой бензол или пиридин, где бензол и пиридин необязательно содержат 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранные из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, и алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, атом галогена или цианогруппу и R 1 и R2 одновременно не представляют собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или галоген, R4a, R4b и R4c каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или оксо, R5a, R5b и R5c одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил, Х представляет собой атом углерода (любой из R 4a, R4b и R4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой простую связь, атом азота может быть окислен с образованием N-оксида), Y представляет собой простую связь, карбонил или атом кислорода, Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R3 необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и m представляет собой 1 или 2, его фармакологически приемлемая соль.
Изобретение относится к применению олигосахарида, выбираемого из группы, состоящей из лакто-N-тетраозы, лакто-N-неотетраозы, лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы.
Изобретение относится к применению олигосахарида, выбираемого из группы, состоящей из лакто-N-тетраозы, лакто-N-неотетраозы, лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы.
Изобретение относится к применению олигосахарида, выбираемого из группы, состоящей из лакто-N-тетраозы, лакто-N-неотетраозы, лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для терапии ортодентальных абсцессов у кроликов. .

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов АКТ протеинкиназы. .
Наверх