5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода



5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода
5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода
5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода
5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода
5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода

 


Владельцы патента RU 2487129:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Предлагаемое изобретение относится к новому соединению - 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диону формулы I, подавляющему генерацию активных форм кислорода и обладающему антиоксидантной активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону, подавляющему генерацию активных форм кислорода (АФК) и обладающему антиоксидантной активностью.

Известно вещество, обладающее антиоксидантной активностью, которое относится к фармацевтически приемлемым солям 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с низшими дикарбоновыми кислотами [патент RU 2276138, 2006 г.].

Известно средство, представляющее собой 5-амино-6-метилурацил, которое проявляет антиоксидантную активность [патент RU 2398767, 2010 г.].

Известно применение сульфата 2-фенил-3-(3,4-диметоксифенил)-4-(2-морфолиноэтил)пирроло[1,2-а]бензимидазола в качестве средства, обладающего антирадикальной активностью, церебропротекторными и противоишемическими свойствами [патент RU 2445090, 2012 г.].

В качестве прототипа и препарата сравнения взят метилурацил (6-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион), применяемый в медицинской практике [Машковский М.Д. Лекарственные средства. // М. ООО «Новая волна», 2004 - т.2, с.160-161], антиоксидантная активность которого описана в работах [Шишкина Л.Н., Таран Ю.П., Елисеева С.В., Булгаков В.Г. Влияние 6-метилурацила на окислительные реакции в модельных системах различной степени сложности. // Изв. Академии Наук, сер. биол., 1992. - №3. - с.350-357; Якупова Л.Р., Иванова А.В., Сафиуллин Р.Л., Гимадиева А.Р., Чернышенко Ю.Н., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. // Ингибирующее влияние производных 6-метилурацила на свободнорадикальное окисление 1,4-диоксана, Изв. Академии Наук, сер. хим., 2010, №3, с.507-511].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих антиоксидантной активностью.

Технический результат - получение биологически активного вещества, подавляющего генерацию активных форм кислорода и обладающего антиоксидантной активностью.

Сущность изобретения: 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы (I):

подавляющий генерацию активных форм кислорода.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют алкилированием 5-гидрокси-6-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона 2-хлорметилтиираном в присутствии гидроксида калия в водной среде.

Пример 1

Синтез заявляемого соединения.

К раствору 1,34 г (24 ммоль) гидроксида калия в 20 мл воды добавляют 2,84 г (20 ммоль) 5-гидрокси-6-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона и нагревают до 50°C. Затем добавляют 2,3 г (22 ммоль) 2-хлорметилтиирана и перемешивают 2 часа при 50-55°C. Осадок отфильтровывают из горячей реакционной смеси, обрабатывают этилацетатом, горячей водой, сушат при 60°C. Т.пл.=204-206°C. Получают 1,12 г (26%) 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (объемное соотношение 1:1). Непрореагированный 5-гидрокси-6-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион количественно возвращают в синтез.

ИК спектр, ν, см-1: 703 (S(CH2)2), 1239 (C-N), 1724 (C2=O), 1650 (C4=O), 1629 (C=C), 2807-3192 (N-H, O-H).

Спектр ЯМР 1Н (DMCO-d6), δ, м.д.: 2.02 (3Н, с, 6-СН3); 3.10-3.16 (2Н, м, S(CH)2); 3.37-3.43 (2Н, м, S(CH)2); 4.80-4.91 (1Н, м, NCH); 10.45 (1H, уш. с, 3-NH).

Спектр ЯМР 13С (DMCO-d6), δ, м.д.: 13.26 (6-СН3); 35.69 (NCH); 74.32 (S(CH2)2); 127.65 (С-5); 142.44 (С-6); 149.89 (С-2); 160.61 (С-4).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 44.74; Н 4.75; N 13.12 - C8H10N2O3S.

Вычислено, %: С 44.85; Н 4.70; N 13.07.

Заявляемое соединение представляет собой белый с желтоватым или розоватым оттенком кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, хлороформе, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, растворах щелочей.

Пример 2

Оценка влияния заявляемого соединения на генерацию АФК.

Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в модельных системах in vitro изучали с использованием экспресс-метода определения антиоксидантной активности, основанного на регистрации хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов (Байматов В.Н., Фархутдинов P.P., Багаутдинов A.M. // Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в сельском хозяйстве, ветеринарной медицине и животноводстве. - Уфа, Изд-во «Здравоохранение Башкортостана», 2009. - 104 с.).

Хемилюминесценцию регистрировали на установке ХЛМ-003 (Россия). ХЛ модельных систем характеризовалась спонтанным свечением, быстрой вспышкой и развивающейся затем медленной вспышкой. Основными наиболее информативными характеристиками ХЛ служили светосумма свечения, определяющаяся по интенсивности излучения, и амплитуда максимального свечения.

Для оценки влияния на процессы СРО in vitro исследования проводили на модельных системах, генерирующих АФК.

В качестве модельной системы, где генерировались АФК, использовали 10 мл фосфатного буфера (20 мМ KH2PO4, 105 мМ KCl) с добавлением раствора люминола (10-5 М) и цитрата натрия (50 мМ). Величину pH полученного раствора доводили до 7,45 ед. титрованием насыщенным раствором едкого калия. Для инициирования реакций, сопровождающихся образованием АФК, вводили 1 мл 50 мМ раствора солей Fe2+. Регистрация свечения продолжалась в течение 5 минут при постоянном перемешивании.

Препараты добавляли в модельную систему в концентрациях, не превышающих терапевтическую дозу препарата метилурацила, применяемого в медицинской практике. В качестве контроля использовали модельные системы, в которых вместо исследуемых препаратов добавляли 0,9% физиологический раствор в том же объеме.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлено влияние заявляемого соединения и метилурацила на процессы СРО в модельной системе активных форм кислорода, где: К - контроль, I - заявляемое соединение, II - препарат сравнения метилурацил.

В результате проведенных исследований установлено, что заявляемое соединение уменьшает спонтанное свечение и быструю вспышку, превосходя препарат сравнения (фигура). Угнетение ХЛ зависело от концентрации препарата (0,01 мг/мл; 0,1 мг/мл; 1,0 мг/мл) (таблица). Чем она была выше, тем сильнее подавлялось свечение, это свидетельствовало о связи ХЛ со свободнорадикальным окислением.

Представленное химическое соединение подавляет генерацию активных форм кислорода, в концентрации 1,0 мг/мл превосходя метилурацил в 3,5 раз, что свидетельствует о наличие антиоксидантных свойств у заявляемого соединения.

1. 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион формулы

2. Вещество по п.1, подавляющее генерацию активных форм кислорода.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы (I), которые обладают ингибирующим действием в отношении серин-треониновой киназы Haspin на уровне ферментов и могут быть использованы в качестве субстанций лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к циклическим индол-3-карбоксамидам формулы (I) или его физиологически приемлемым солям формулы (I): где значения A, R, R10, R 20, R30, R40, n, p и q определены в п.

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 2-(2-тиенил)-3-алкил пирролов и их N-винильных производных общей формулы 1 и 2, где Alk - любой алкильный заместитель линейного строения.

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) (где R1, R2, X, Y и n принимают значения, указанные в формуле изобретения) или их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (trace amine associated receptors), а именно депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к новым 2-гетероарил-замещенным производным бензотиофена и бензофурана и терапевтическим применениям таких соединений. .

Изобретение относится к способу получения покрытого стабилизирующей оболочкой нанокристаллического диоксида церия, который характеризуется антиоксидантной активностью.
Изобретение относится к радиационной биологии и токсикологии, в частности к получению и использованию радиозащитных и антидотных препаратов при радиационном и химическом поражении.

Изобретение относится к медицине, конкретно к неврологии и кардиологии, а именно к получению лекарственного средства в виде биологически активного нанопрепарата, обладающего антигипоксической и антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к антиоксиданту, содержащему производное циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производное лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола, в концентрации по меньшей мере 0,0001% масс.

Изобретение относится к составу (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида, обладающему модуляторной активностью с соразмерным влиянием, к фармацевтической субстанции (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида, включающей: 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид - не менее 99,0% и не более 100,5% в пересчете на сухое вещество; индивидуальные сопроводительные примеси единично или в сумме - не более 0,2%; остаточные количества органических растворителей единично или в сумме - не более 3000 ppm.

Изобретение относится к амидам 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты, обладающих антиоксидантной активностью, представляющих собой производные фенола, содержащие в орто-положении тиоацетамидный фрагмент, общей формулы: где R1=H, Me; R2=H, CH2COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(i-Pr)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(Bn)COOMe, CH(4-HOBn)COOMe, CH(CH2 CH2SMe)COOMe, CH2COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(i-Pr)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(Bn)COOH, CH(4-HOBn)COOH, CH(CH 2CH2SMe)COOH, CH2CH2CH 2CH2CH(NH2)COOH, CH2CH 2CH2CH(NH2)COOH; R3=H; R2,R3=CH2CH2N(C(O)CH 2S(2-OHPh))CH2CH2; R2,R 3=CH2CH2CH2CH(COOMe); R2, R3=CH2CH2CH 2CH(COOH).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лечебно-профилактическому препарату из трутневых личинок, обладающему иммуномодулирующим действием.

Изобретение относится к средству, обладающему пролонгированной антиоксидантной активностью, которое представляет собой производные пирролидинов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, общей формулы: где R1 означает Н, Me, Et; R 2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO 2Ph.

Изобретение относится к новому химически стабильному антиоксидантному соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где антиоксидантное соединение представляет собой митохинон, выбранный из: 10-(6'-убихинонил)пропилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)пентилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)децилтрифенилфосфония и 10-(6'-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфония, имеющий общую формулу I: или его хинольную форму, где R 1, R2 и R3 представляют собой СН 3, атом С в (С)n является насыщенным и n означает 3, 5, 10 или 15, Z означает анионный компонент, который выбирают из группы, состоящей из метансульфоната и этансульфоната
Наверх