Способ получения 1-фенилэтанола и паразамещенных 1-фенилэтанола
Владельцы патента RU 2487860:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук (ИК СО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)
Изобретение относится к способу получения 1-фенилэтанола или пара-замещенного 1-фенилэтанола, который применяют в качестве промежуточных соединений в различных областях органической химии. Способ заключается в каталитическом восстановлении замещенных ацетофенонов в реакторе проточного типа в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе с использованием гетерогенного гранулированного катализатора - оксида алюминия Al2O3 при температуре 170-230°С и давлении 170-190 атм. Способ позволяет получить целевые продукты с высокой производительностью за время контакта в несколько минут без использования дорогостоящих катализаторов. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.
Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно, к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности, восстановлению замещенных ацетофенонов в спирты, более конкретно к способу получения 1-фенилэтанола и пара-замещенного 1-фенилэтанола.
Восстановление карбонильных соединений широко используется для получения разнообразных спиртов, применяющихся в качестве промежуточных соединений в различных областях органической химии, например, в фармацевтической индустрии (J. Magano, J.R. Dunetz. Large-Scale Carbonyl Reductions in the Pharmaceutical Industry. Org. Process Res. Dev„ DOI: 10.1021/op2003826. Publication Date: 14 Feb 2012).
Среди методов восстановления следует отметить реакцию Меервейна-Пондорфа-Верлея (МПВ), которая является одним из эффективных и наиболее селективных методов восстановления карбонильных соединений в спирты, который совместим с широким набором функциональных групп (C.F. de Graauw, J.A. Peters, H. van Bekkum, J. Huskens, Meerwein-Ponndorf-Verley reductions and Oppenauer oxidations:
an integrated approach, Synthesis, 1994, 1007-1017). В классической реакции МПВ в качестве восстановителя используется изопропанол, который превращается в ацетон, и изопропилат алюминия как катализатор. Серьезным недостатком, значительно ограничивающим практическое применение классической реакции МПВ, является низкая активность изопропилата алюминия, ведущая к необходимости использования почти стехиометрических количеств катализатора.
Обнаруженная возможность проведения восстановления карбонильных соединений в сверхкритических спиртах, предпочтительно, в изопропаноле, без использования катализаторов открыла новые возможности для использования реакции МПВ (С.П.Губин, В.И.Меньшов, В.М.Кирилец, Е.Я.Плопский, Ф.Тегай, Гидрирование ненасыщенных связей изопропиловым спиртом без катализатора. Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1983, 2835-2836).
К основному недостатку данного метода следует отнести необходимость проведения реакции в течение длительного времени (1 ч и более) в реакторе-автоклаве при температуре около 300°С, что требует дорогостоящего аппаратурного оформления и предъявляет повышенные требования к термостойкости исходных соединений и продуктов реакции.
Использование реактора проточного типа во многих случаях позволяет избежать подобных проблем. Так, попытка провести реакцию МПВ в сверхкритическом изопропаноле в реакторе проточного типа была предпринята в работе (L. Sominsky, E. Rozental, H. Gottlieb, A. Gedanken, S. Hoz, Uncatalyzed Meerwein-Ponndorf-Oppenauer-Verley reduction of aldehydes and ketones under supercritical conditions, J. Org. Chem. 69, 2004, 1492-1496), однако либо наблюдалась невысокая конверсия исходного вещества, либо, при повышении температуры, протекали нежелательные вторичные превращения.
Известен способ восстановления карбонильных соединений в спирты в реакторе проточного типа, принятый нами за прототип (M.G. Hitzler, M. Poliakoff. Continuous hydrogenation of organic compounds in supercritical fluids. Chem. Commun. 1997, 1667), при реализации которого гидрирование ацетофенона 1а в 1-фенилэтанол 2а водородом проводится в сверхкритическом СО2 в присутствии катализатора -палладия, закрепленного на полисилоксане при температуре 90°С, давлении 120 атм.
Основным недостатком этого способа является необходимость использования в качестве катализаторов дорогостоящих благородных металлов.
Изобретение решает задачу эффективного восстановления замещенных ацетофенонов общей формулы 1, где R может быть протоном, алкильной группой, нитрогруппой или атомом галогена, в соответствующие спирты 2 с высокой производительностью в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут без использования дорогостоящих катализаторов.
Для решения этой задачи используют: (1) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя СО; и изопропиловый спирт; (2) гранулированный оксид алюминия Al2O3 в качестве катализатора; (3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткие времена контакта. Процесс осуществляют при температуре 170-230°С и давлении 170-190 атм.
Восстановление соединений типа 1 осуществляют в сверхкритическом растворителе с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор Al2O3. Исходная смесь подавалась в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический СО2 (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - раствор кетона 1 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса. Применение сверхкритического CO2 в качестве компонента комплексного растворителя позволяет значительно снизить критическую температуру, избежав, таким образом, нежелательных вторичных превращений, образующихся в процессе реакции продуктов. Реакцию проводят в интервале температур Т=170-230°С и давления Р=170-190 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Реакционную смесь анализируют методом ГЖХ-МС.
Из представленных в таблице 1 данных видно, что восстановление ацетофенона 1a (R=Н) в 1-фенилэтанол 2а (R=H) протекает высокоселективно при температуре 180°С.При повышении температуры наблюдается увеличение доли эфира 3а (R=H), образующегося, очевидно, при взаимодействии спирта 2а с изопропиловым спиртом, и стирола, являющегося продуктом дегидратации в соединении 2а.
Селективность образования спиртов общей формулы 2, где R это атом галогена, при температуре 210°С составляет не менее 94%. Минорными продуктами в этих реакциях являются изопропиловые эфиры 3 и стиролы 4.
Несколько ниже была селективность образования спиртов из ацетофенонов, имеющих алкильный заместитель или нитро-группу, но и в этих случаях селективность по спиртам 2 превышала 80%. В случае 4-нитро-ацетофенона основными побочными продуктами были соединения, в которых нитро-группа восстановилась в амино-группу - 4-аминоцетофенон и 4-аминостирол.
Таким образом, предложенный метод позволяет получать спирты общей формулы 2 из соответствующих замещенных ацетофенонов 1 за времена контакта менее 4 мин без использования дорогостоящих и/или взрывоопасных реагентов, катализаторов и растворителей.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение 1-фенилэтанола 2а (R=H) восстановлением ацетофенона 1a (R-H).
Восстановление ацетофенона la (R=H) осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого реактора длиной 3 м с внутренним диаметром 1.75 мм, в который помещают 42 см3 (39.1 г) гранулированного гетерогенного катализатора Al2O3. В реактор загружают Al2O3 (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, свободная поверхность по BET -130 м2/г) с размером зерна 50-200 мкм.
Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток -сверхкритический CO2 (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - 1%-ный раствор ацетофенона 1а в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.
Реакцию проводят в интервале температур Т=170-230°С и давления Р=170-190 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин.
Состав продуктов реакции в жидкой фазе анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Agilent 7890A с квадрупольным масс-анализатором Agilent 5 975 С в качестве детектора. Для анализа используют кварцевую колонку HP-5MS (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) длиной 30 м, внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 мкм. Развертка - от m/z 29 до m/z 500. Качественный анализ осуществляют сравнением времен удерживания компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными чистых веществ, если они были доступны, и с данными библиотек NIST (190825 соединений) и Wiley7 (375000 масс-спектров). Процентный состав смесей рассчитывают исходя из отношения площадей пиков в хроматограммах к площади пика внутреннего стандарта с использованием корректирующих коэффициентов.
Результаты реакции в зависимости от температуры приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Результаты восстановления ацетофенона 1a (R=Н) | ||||
| Т,°С | Конверсия ацетофенона 1a (%) | Селективность (%) | ||
| 2а | 3а | 4а | ||
| 180 | 50.6 | 96.2 | 3.8 | 0 |
| 210 | 94.7 | 77.1 | 17.2 | 5.7 |
| 235 | 98.9 | 33.5 | 45.5 | 21.0 |
Из представленных данных видно, что восстановление ацетофенона 1а (R=Н) в 1-фенилэтанол 2 a (R=H) протекает высокоселективно при температуре 180°С.При повышении температуры наблюдается увеличение доли эфира 3а (R=H), образующегося, очевидно, при взаимодействии спирта 2а с изопропиловым спиртом.
Пример 2. Получение пора-замещенных 1-фенилэтанолов общей формулы 2 восстановлением соответствующих ацетофенонов общей формулы 1.
Восстановление ацетофенонов общей формулы 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого реактора длиной 3 м с внутренним диаметром 1.75 мм, в который помещают 42 см3 (39.1 г) гранулированного гетерогенного катализатора Al2O3. В реактор загружают оксид алюминия Al2O3 (Macherey-Nagel, рН 7±0.5, свободная поверхность по BET ~130 м /г) с размером зерна 50-200 мкм.
Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток -сверхкритический СО2 (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - 1%-ный раствор замещенного ацетофенона общей формулы 1 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.
Реакцию проводят в интервале температур Т=170-230°С и давления Р=180-190 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин.
Состав продуктов реакции в жидкой фазе анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Agilent 7890A с квадрупольным масс-анализатором Agilent 5 975С в качестве детектора. Для анализа используют кварцевую колонку HP-5MS (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) длиной 30 м, внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 мкм. Развертка - от m/z 29 до m/z 500. Качественный анализ осуществляют сравнением времен удерживания компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными чистых веществ, если они были доступны, и с данными библиотек NIST (190825 соединений) и Wiley7 (375000 масс-спектров). Процентный состав смесей рассчитывают исходя из площадей пиков в хроматограммах, без использования корректирующих коэффициентов.
Результаты реакции при 210°С приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Результаты восстановления ацетофенонов общей формулы 1 при температуре 210°С | |||||
| R | Конверсия 1 (%) | Селективность (%) | |||
| 2 | 3 | 4 | Другие продукты | ||
| F | 67.6 | 94.1 | 3.0 | 1.8 | 1.1 |
| С1 | 85.3 | 95.8 | 2.5 | 1.6 | 0.1 |
| Br | 93.8 | 96.2 | 2.5 | 1.3 | - |
| Me | 76.8 | 81.1 | 9.1 | 9.8 | - |
| NO2 | 100 | 81.6 | - | 8.8a | 9.6б |
| a4-аминостирол; б4-аминоцетофенон |
Селективность образования спиртов общей формулы 2, где R - это атом галогена, при температуре 210°С составляет более 94%. Несколько ниже была селективность образования спиртов из ацетофенонов, имеющих алкильный заместитель или нитрогруппу, но и в этих случаях селективность по спиртам 2 превышала 80%.
Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого восстановления замещенных ацетофенонов общей формулы 1, где R может быть протоном, алкильной группой, нитрогруппой или атомом галогена, в соответствующие спирты 2 в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе Al2O3 и направлено на получение ценных промежуточных соединений для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.
Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях в реакторе проточного типа может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.
1. Способ получения 1-фенилэтанола или паразамещенного 1- фенилэтанола каталитическим восстановлением замещенных ацетофенонов в реакторе проточного типа в сверхкритическом растворителе, отличающийся тем, что реакцию восстановления соответствующих ацетофенонов осуществляют в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе с использованием гетерогенного гранулированного катализатора - оксида алюминия Al2O3 при температуре 170-230°С и давлении 170-190 атм.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сверхкритический двухкомпонентный растворитель включает в себя СО2 и изопропиловый спирт.
