Новый способ получения 4,4-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6,-пиперазиндиона)



 


Владельцы патента RU 2487869:

ЦИАТУС ЭКСКВАЙРЕРЕ ФАРМАФОРШУНГС ГМБХ (AT)

Настоящее изобретение относится к новому способу получения противоопухолевых соединений формулы (I) путем циклизации алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты формулы (II) в присутствии аммиака и формамида, а также к используемым в указанном способе соединениям формулы (II)

где R обозначает алкил. Предложен новый эффективный способ получения биологически активных соединений. 3 н. и 4 з.п.ф-лы, 5 пр., 5 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новому способу получения 4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона). В частности, изобретение касается нового способа получения 4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона) улучшенного качества и с повышенным выходом. Помимо этого, изобретение относится к используемым в указанном способе новым промежуточным соединениям (соединениям-предшественникам).

Уровень техники

4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндион) имеет общую формулу (I)

Соединение формулы (I) может существовать в форме двух энантиомеров - (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона), известного также под названием дексразоксан, и (R)-(-)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона), известного также под названием леворазоксан, а также в форме рацемата (S, R)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндион), известного также как разоксан. В контексте настоящего изобретения под "соединением формулы (I)" или "4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндионом)" понимаются как S-энантиомер, R-энантиомер, так и рацемат.

Независимо от его стереохимии соединение формулы (I) обладает противоопухолевым действием. В прошлом особое значение придавалось S-энантиомеру соединения формулы (I) - дексразоксану, о котором известно, что он эффективен против опухолей и других форм рака и полезен также как синергист в комбинации с другими противораковыми средствами. В частности, было установлено, что дексразоксан проявляет активность по отношению к саркоме, лимфосаркоме и лейкемии и является особенно эффективным при применении его в комбинации с адриамицином.

Из уровня техники с давних пор известны различные способы получения соединений формулы (I). Так, в патентах США №3941790 и 4275063 [Creighton] описаны три способа получения бис-дикетопиперазинов, к которым относятся и соединения формулы (I). В первом способе (S)-1,2-диаминопропан реагирует с хлоруксусной кислотой с образованием (S)-1,2-диаминопропантетрауксусной кислоты. Эта тетрауксусная кислота обрабатывается затем формамидом в атмосфере азота при повышенной температуре для получения соответствующего соединения формулы (I). Во втором способе образовавшаяся, как описано выше, тетрауксусная кислота в результате реакции обмена с аммиаком превращается в соответствующий амид тетрауксусной кислоты, который при последующем нагреве циклизируется в полифосфорную кислоту или фенол. Данный способ может быть особенно выгодным в том случае, если тетрауксусная кислота при нагреве показывает тенденцию к декарбоксилированию. В качестве третьего способа упоминается превращение тетранитрила с амидом натрия в формамид с последующей обработкой образовавшегося продукта хлористым водородом в метаноле. Согласно Creighton (см. выше), преимущество этого альтернативного способа состоит в том, что он является низкотемпературным. В случае всех этих способов речь идет о стереоселективном способе, т.е. используемые в нем промежуточные соединения в форме тетрауксусной кислоты, тетраамида или тетранитрила уже должны иметь стереохимическую конфигурацию, необходимую для получения соединения формулы (I).

Используемые в вышеуказанных способах промежуточные соединения, такие как тетрауксусная кислота, могут быть получены различными путями. Помимо способов, описанных выше, способ получения тетрауксусной кислоты раскрывается, например, в патенте Великобритании №978724 [J.R.Geigy AG]. Он включает реакцию обмена между диамином с формальдегидом и цианидом водорода с образованием тетранитрила, который омыляется. В патенте США №2461519 [Bersworth et al.] описан способ получения 1,2-диаминопропантетракарбоновой кислоты реакцией обмена 1,2-диаминопропана и формальдегида с цианидом натрия при щелочном рН.

Основная проблема при получении соединения формулы (I) в большинстве случаев состоит в необходимости очистки промежуточных соединений, которая является дорогостоящим и трудно реализуемым в промышленном масштабе процессом. Так, в большинстве способов промежуточные соединения, такие как, например, тетрауксусная кислота, образуются вместе с большими количествами солей щелочных металлов в качестве побочных продуктов реакции, которые необходимо отделить еще до циклизации в соединение формулы (I).

Эти проблемы вышеназванных способов получения обусловлена, главным образом, тем, что промежуточная тетрауксусная кислота, равно как и тетраамид, тетранитрил и соединение формулы (I), являются сами по себе веществами с сильно выраженной полярностью и гидрофильностью и при реакции с сильными основаниями, какие необходимы в способах получения, образуют соли. Это всегда затрудняет последующее отделение не прореагировавших в ходе реакции соединений-предшественников и образовавшихся побочных продуктов.

Проблемы, возникающие при очистке и в ходе очистки соединений-предшественников в известных способах, более подробно описаны в международной патентной заявке №93/08172 [P.L.MacDonald]. Поэтому для решения этих проблем был предложен способ получения соединения формулы (I), конкретно дексразоксана, который должен обеспечить высокий выход указанного соединения без необходимости проведения очистки промежуточного соединения - тетрауксусной кислоты - перед циклизацией в дексразоксан. Однако в указанном способе дексразоксан образуется вместе с повышенными количествами солей в качестве побочных продуктов, что создает трудности с получением свободного от солей дексразоксана.

Наряду со способами получения соединений формулы (I) или аналогичных соединений, в которых тетрауксусная кислота, тетраамид или тетранитрил служат в качестве промежуточного продукта, в литературе описан также способ получения цис- и транс-циклопропил-бис-2,6-(пиперазиндиона), второго из соединений, аналогичных соединению формулы (I), в котором в качестве соединения-предшественника используется соответствующий метиловый эфир тетрауксусной кислоты. D.T.Witiak et al. в Journal of Medicinal Chemistry, Bd.20, Nr.5, S.630-635 (1977), и в Journal of Medicinal Chemistry, Bd.21, Nr.12, S.1194-1197 (1978), описывают получение отрднс-соединения реакцией циклизации соответствующего метилового эфира тетрауксусной кислоты в форме гидрохлорида в присутствии избытка аммиака и метоксида натрия в метаноле. Выход желаемого транс-соединения незначителен и составляет примерно 27% перед очисткой. Применение данного способа для получения соответствующего цис-соединения, по сообщению авторов, оказалось неудачным: для получения цис-соединения циклизация метилового эфира тетрауксусной кислоты в DME (диметиловый эфир) идет в присутствии гидрида натрия и формамида. Выход цис-соединения составляет 36,5%.

D.T.Witiak et al. было предложено использовать метиловый эфир тетрауксусной кислоты исключительно для получения вышеназванных соединений. Однако сведений о применении метилового эфира тетрауксусной кислоты в качестве соединений-предшественников для получения аналогичных соединений не обнаружено. Проблемы, связанные с получением цис- и транс-изомеров желаемого соединения, состоят скорее в том, что применение подобного рода соединений в качестве соединения-предшественника попросту невозможно.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы (I), который обеспечивает высокий выход указанного соединения даже в промышленном масштабе и устраняет недостатки известных из предшествующего уровня техники способов.

Указанная цель достигается способом изобретения, который включает реакцию циклизации алкилового эфира 1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (далее по тексту - "алкиловый эфир тетрауксусной кислоты") в формамид в присутствии аммиака. При этом под "алкилом" в контексте описания подразумевается предпочтительно (С13)алкил, а "С3-алкил" включает н-пропил, изопропил, а также циклопропил.

Способ изобретения базируется на установленных в ходе исследований исключительных свойствах алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты, в частности, их пониженной полярности и гидрофильности в сравнении с известными промежуточными соединениями, что позволило создать улучшенный способ получения соединения формулы (I). К тому же, благодаря более высокой реактивности этих эфиров, образование цикличной формы соединения формулы (I) может достигаться в упрощенных условиях в плане количества необходимых стадий и границ реакции, а также требуемых для этого условий ее проведения.

К прочим преимуществам способа изобретения относятся использование в нем аммиака и формамида, т.е. двух общедоступных химических реагентов, причем формамид применяется в способе изобретения и как растворитель. Образующийся в процессе циклизации метанол может удаляться из реакционной смеси путем простой дистилляции. Прочие детали способа изобретения и предпочтительные варианты его воплощения станут очевидными из нижеприведенных примеров.

Изобретение относится также к используемым в способе изобретения алкиловым эфирам тетрауксусной кислоты формулы (II):

где R обозначает алкил. Предпочтительно под R подразумевается (C13)алкил, например, метил, этил или пропил.

Соединения формулы (II), которые служат весьма ценными соединениями-предшественниками для соединений формулы (I), являются новыми соединениями, за исключением метилового эфира тетрауксусной кислоты, который описан Е.Н.Herman et al. в Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, Bd.48, Nr.1, S.39-55 (1985). Алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты могут быть получены известными из уровня техники способами, такими как способы, описанные в нижеследующих примерах.

Предпочтительный способ получения алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты согласно одному из вариантов воплощения настоящего изобретения включает реакцию обмена между диамином формулы (III)

или его подходящей солью и хлоруксусной кислотой и последующую обработку алкиловым спиртом для получения алкилового эфира тетрауксусной кислоты формулы (II):

,

где R обозначает алкил, предпочтительно (C13)алкил, например, метил, этил или пропил.

Полученные таким путем алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты на следующей стадии подвергаются циклизации в присутствии аммиака и формамида в соединение формулы (I).

Алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты формулы (II) перед циклизацией в соединение формулы (I) могут быть, при необходимости, подвергнуты очистке с распределением их, например, между не смешивающимся с водой растворителем и водой для отделения образовавшихся солей щелочных металлов. В качестве не смешивающихся с водой растворителей используются, в частности, этилацетат и изопропилацетат.

Однако алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты формулы (II) могут циклизироваться в соединение формулы (I) и без предварительной очистки. Такой вариант воплощения способа получения соединения формулы (I) является особенно предпочтительным.

В особенно предпочтительном варианте воплощения способа изобретения достигается также повышенный выход соединения формулы (I) и достаточная степень очистки соединения формулы (I) по сравнению с известными из уровня техники способами. В дополнение к этому, способ не требует проведения последующей очистки и выделения алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты, поскольку они используются в качестве соединения-предшественника.

В способе изобретения, так же как и в предпочтительном варианте его воплощения, возможное разрушение соединения формулы (I) в результате гидролиза при осуществлении способа сведено к минимуму. Отделение ионных материалов (таких как соли щелочных металлов) может достигаться полностью и более просто за счет распределения алкилового эфира тетрауксусной кислоты формулы (II) между не смешивающимся с водой растворителем, например, этилацетатом, изопропилацетатом, и водой.

Способ изобретения, равно как и предпочтительный вариант его воплощения, является стереоселективным способом, т.е. способом, в котором соединение-предшественник должно присутствовать в желательной для получения соединения формулы (I) конфигурации.

Прочие аспекты настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующих примеров, которые приводятся в целях иллюстрации, а не ограничения изобретения. Квалифицированному в данной области техники специалисту должно быть понятно, что описываемые в нижеприведенных примерах детали способа могут модифицироваться, но только в рамках настоящего изобретения. Так, способом, описанным в примере 5, можно получить не только S-энантиомер (дексразоксан), но и R-энантиомер (леворазоксан), а также рацемат. Процентные количества указаны в % масс, если нет ссылки на что-либо иное.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты

В подготовленные 780,0 г деионизированной воды вводятся при RT (при перемешивании) 150,0 г (1,02 молей) (S)-(-)-1,2-диаминопропандигидрохлорида, затем добавляются 578,4 г (6,12 молей) хлоруксусной кислоты, и в полученный раствор при охлаждении (при 15°С) в течение 45 мин. дозируются 1785,0 г (14,28 молей) 32% масс, раствора едкого натра. По завершении добавления реакционная смесь подогревается до 40°С, причем, начиная с 40°С, поддерживаются экзотермическая реакция и температура охлаждения 40°С-45°С. По окончании экзотермической реакции смесь перемешивается при 40°С-45°С в течение 90 ч. Щелочная, бесцветная и прозрачная жидкость концентрируется под вакуумом при температуре бани 70°С примерно в 2,5 раза. Маслянистая кристаллическая кашеобразная масса смешивается с 1,2 л метанола, охлаждается до 20°С, соли отфильтровываются, а остаток на фильтре промывается метанолом 2×300 мл. Объединенные метанольные растворы полностью выпариваются в вакууме при температуре бани 70°С.

Высоковязкий дистилляционный осадок смешивается на водяной бане при 70°С с 300 мл деионизированной воды и охлаждается до 0°С. В условиях охлаждения рН устанавливается на уровне рН 1,5 добавлением 343,8 г 95%-й серной кислоты; спустя время выдержки после реакции плотная кристаллическая масса разбавляется 900 мл деионизированной воды.

Кристаллическая кашеобразная масса в течение ночи при 0°С смешивается с 2 л ацетона. Кристаллы отфильтровываются и промываются (2×250 мл) смесью воды с ацетоном, взятых в соотношении 1:2, а затем чистым ацетоном (2×500 мл).

Объединенный органический раствор под вакуумом полностью выпаривается при температуре бани 70°С; оставшийся вязкий осадок смешивается в общей сложности с 600 мл ледяной уксусной кислоты, а при последующем добавлении 5 л ацетона при комнатной температуре продукт выпадает в осадок. Суспензия охлаждается до 5°С, продукт отфильтровывается, промывается смесью (550 мл) ледяной уксусной кислоты с ацетоном, взятых в соотношении 1:10, затем ацетоном (2×500 мл) и при 20°С высушивается в вакууме.

Выход: 272,1 г.

Пример 2

Получение метилового эфира (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты

Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.

37,5 г (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты нагреваются вместе с 756 мл метанола и 22,5 г 95%-й серной кислоты в течение 20 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 41,5 г гидрокарбоната натрия и подвергается дистилляции в вакууме до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 300 мл деионизированной воды и 300 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (2×500 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, и растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход в сыром виде: 20,7 г).

Сырой продукт растворяется (60/95) в 300 мл смеси из трет-бутилметилового эфира и петролейного эфира, взятых в соотношении 1:2, перемешивается в течение 30 мин. с 45 г кизельгеля (0,06-0,2 мм) и отфильтровывается. Осадок промывается вышеуказанной смесью растворителей (2×50 мл), и фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.

Выход: 6,9 г бесцветного масла (метиловый эфир).

Результаты анализов:

Элементарный анализ: С Н N О
C15H26N2O8 ber.*: 49,72 7,23 7,73 35,32
gef.**: 49,84 7,39 7,47
* результаты, опубликованные в литературе
** результаты, установленные в настоящем примере

Величина угла вращения плоскости поляризации [ α ] D 20 (с=4; метанол): +3,1°

1Н-ЯМР: 0,97 (d, 3Н; -СН-СН3); 2,49 (, 1H; N-CH-CH2-); 2,83 (dd, 2Н; N-CH-CH2-); 3,5 (s, 4Н; N-CH2-CO); 3,55 (s, 4H; N-CH2-CO); 3,61 (s, 12H; COO-CH3);

13С-ЯМР: 15,0 (q;-CH-CH3); 51,22 (q; O-CH3); 51,38 (q; O-CH3); 52,07 (t; N-CH2-); 54,99 (t; N-CH2-); 55,96 (d; N-CH-); 58,08 (t; CH-CH2-N); 171,69 (s; -CO-); 172,31 (s; -CO-).

ЯМР: спектры ядерного магнитного резонанса

Пример 3а

Получение этилового эфира

(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты

Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.

25,0 г (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты нагреваются вместе с 725 мл этанола и 15,0 г 95%-й серной кислоты в течение 120 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 27,5 г гидрокарбоната натрия и выпаривается под вакуумом до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 200 мл деионизированной воды и 200 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, а растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход в сыром виде: 19,7 г).

Сырой продукт растворяется в 300 мл петролейного эфира (60/95), перемешивается в течение 30 мин. с 40 г кизельгеля (0,06-0,2 мм), отфильтровывается, осадок промывается растворителем (2×50 мл), и фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.

Выход: 7,1 г бесцветного масла (этиловый эфир).

Результаты анализов:

Элементарный анализ: С Н N О
C19H34N2O8 ber.: 54,53 8,19 6,69 30,58
gef.: 54,51 8,36 6,56

Величина угла вращения плоскости поляризации [ α ] D 20 (с=4; метанол): +1,1°

1Н-ЯМР: 1,08 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,15-1,35 (dd, 12Н; -СН2-СН3); 2,5 (m, 1H; N-CH-СН2-); 2,85-3,15 (m, 2Н; N-CH-CH2-); 3,5 (s, 4Н; N-CH2-CO); 3,6 (s, 4Н; N-CH2-CO); 4,0-4,3 (m, 8Н; СОО-СН2-СН3);

13С-ЯМР: 13,96 (q; -СН2-СН3); 14,0 (q; -СН2-СН3); 15,12 (q; -СН-СН3); 52,27 (t; N-CH2-CO); 55,28 (t; N-CH2-CO); 56,0 (d; N-CH-CH2-); 58,2 (t; CH-CH2-N); 60,08; 60,15 2×(t; COO-CH2-); 171,22 (s; CO); 171,87 (s; CO).

Пример 3б (предпочтительный)

Получение этилового эфира

(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты

50 г (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 192,8 г хлоруксусной кислоты в 321 мл воды в течение 132 ч при 45°С обрабатываются 190,4 г едкого натра в 343 мл воды. Вода выпаривается, а образовавшаяся плотная взвесь смешивается с 100 мл этанола и вторично полностью выпаривается. Остаток соединяется с 900 мл этанола, обрабатывается 90 мл концентрированной серной кислоты и в течение 46 ч нагревается с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением 240 г бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, промывается 150 мл этанола, фильтрат выпаривается, а маслянистый остаток суспендируется в 250 мл толуола. После достаточного экстрагирования 2 N раствором хлористоводородной кислоты водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия (около 75 г) и экстрагируется примерно 375 мл толуола. Полное выпаривание растворителя дает 134 г этилового эфира в виде масла слабо-желтого цвета. Образец для анализа получают очисткой на кизельгеле методом колоночной хроматографии.

Результаты анализов:

Элементарный анализ: С Н N О
C19H34N2O8 ber.: 54,53 8,19 6,69 30,58
gef.: 54,18 8,36 6,59

Величина угла вращения плоскости поляризации [ α ] D 20 (с=10; метанол): +8,6°

1Н-ЯМР: 1,02 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,21-1,27 (dd, 12Н; -СН2-СН3); 2,5 (m, 1H; N-CH-СН2-); 2,85-3,07 (m, 2Н; N-CH-CH2-); 3,5 (s, 4Н; N-CH2-CO); 3,6 (s, 4Н; N-CH2-CO);4,05-4,15 (m, 8Н; СОО-СН2-СН3);

13С-ЯМР: 14,27 (q; -СН2-СН3); 14,30 (q; -СН2-СН3); 15,41 (q; -СН-СН3); 52,77 (t; N-CH2-CO); 55,60 (t; N-CH2-CO); 56,31 (d; N-CH-CH2-); 58,51 (t; CH-CH2-N); 60,44; 60,52 2×(t; COO-CH2-); 171,56 (s; CO); 172,22 (s; CO).

Пример 4а

Получение изопропилового эфира

(S)-(-)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты

Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.

25,0 г (S)-(+)-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты вместе с 950 мл изопропанола и 15,0 г 95%-й серной кислоты нагреваются в течение 162 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 27,5 г гидрокарбоната натрия и выпаривается под вакуумом до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 200 мл деионизированной воды и 200 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (1×100 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, а растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход сырого продукта: 21,2 г).

Сырой продукт растворяется в 300 мл петролейного эфира 40/65, смешивается в течение 30 мин с 40 г кизельгеля (0,06-0,2 мм), отфильтровывается, осадок промывается растворителем (2×50 мл), а фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.

Выход: 10,8 г масла слегка желтоватого цвета (изопропиловый эфир).

Результаты анализов:

Элементарный анализ: С Н N О
C23H42N2O8 ber.: 58,21 8,92 5,90 26,97
gef.: 58,12 9,08 5,70

Величина угла вращения плоскости поляризации [ α ] D 20 (с=4; метанол): - 2,6°

1Н-ЯМР: 1,05 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,15-1,35 (dd, 24Н; iPr-CH-(CH3)2); 2,5 (m, 1H; N-CH-CH2-); 2,85-3,15 (m, 2H; N-CH-CH2-); 3,5 (2s, 2x 4H; N-CH2-CO); 5,0 (2q, 4H; iPr-CH-(CH3)2;

13С-ЯМР: 15,44 (q;-CH2-CH3); 21,79 (q; -CH-(CH3)2); 21,85 (q; -CH-(CH3)2); 52,72 (t; N-CH2-CO); 55,88 (t; N-CH2-CO); 56,25 (d; N-CH-CH2-); 58,53 (t; CH-CH2-N); 67,77; 67,79 2×(t; COO-CH-); 170,99 (s; CO); 171,67 (s; CO).

Пример 4б (предпочтительный)

Получение изопропилового эфира

(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты

50 г (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 192,8 г хлоруксусной кислоты в 321 мл воды в течение 114 ч при 45°С обрабатываются 190,4 г едкого натра в 343 мл воды. Вода выпаривается, а образовавшийся плотный осадок нагревается со смесью из 90 мл концентрированной серной кислоты и 1500 мл 2-пропанола в течение 41 ч с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением 240 г бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, промывается 150 мл 2-пропанола, фильтрат выпаривается и маслянистый остаток суспендируется в 250 мл толуола. После достаточного экстрагирования 2 N хлористоводородной кислотой водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия (около 75 г) и экстрагируется примерно 375 мл толуола. Полное выпаривание растворителя дает 41 г изопропилового эфира в виде масла слабо-желтого цвета. Образец для анализа получают повторным экстрагированием с последующей очисткой на кизельгеле методом колоночной хроматографии.

Результаты анализов:

Элементарный анализ: С Н N О
C23H42N2O8 ber.: 58,21 8,92 5,90 26,97
gef.: 58,09 9,06 5,88

Величина угла вращения плоскости поляризации [ α ] D 20 (с=10; метанол): 0,5°

1Н-ЯМР: 1,05 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,20-1,22 (dd, 24Н; iPr-CH-(CH3)2); 2,49 (m, 1Н; N-CH-CH2-); 2,90; 3,04 (m, 2H; N-CH-CH2-); 3,50; 3,53 (2s, 2x 4H; N-CH2-CO); 4,99 (2q,4H; iPr-CH-(CH3)2);

13С-ЯМР: 15,53 (q; -CH-CH3); 21,92 (q; -CH-(CH3)2); 21,98 (q;-CH-(CH3)2); 52,85 (t; N-CH2-CO); 56,00 (t; N-CH2-CO); 56,36 (d; N-CH-CH2-); 58,63 (t; CH-CH2-N); 67,92; 67,94 2×(t; COO-CH-); 171,10 (s; CO); 171,79 (s; CO).

Пример 5

Получение (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона)(дексразоксана) (I)

5.1. Получение тетраметилового эфира (S)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (II)

10 кг (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 38,5 кг хлоруксусной кислоты в 65 л воды в течение от 70 до 100 ч при 45°С обрабатываются 38 кг едкого натра в 69 л воды. Вода выпаривается, а образовавшаяся плотная взвесь настаивается с 80 л метанола, фильтруется, и полученная лепешка промывается метанолом. Фильтрат полностью выпаривается, а осадок соединяется с 180 л метанола, обрабатывается 18 л концентрированной серной кислоты и в течение 6 ч нагревается с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением от 20 до 25 кг бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, фильтрат выпаривается, а маслянистый остаток растворяется в 50 л этилацетата. После достаточного экстрагирования 2 N хлористоводородной кислотой водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия и экстрагируется примерно 100 л этилацетата. Полное выпаривание растворителя дает примерно от 13,5 до 17,3 кг желаемого метилового эфира, который на следующей стадии может использоваться без предварительной очистки.

5.2. Циклизация в (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-6ис-(2,6-пиперазиндион)(дексразоксан) (I)

К раствору 10 кг метилового эфира (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты из предыдущего примера в 34 л формамида добавляются 4,7 кг газообразного аммиака, и реакционная смесь выдерживается в течение примерно 12 ч при температуре от 40°С до 50°С под давлением не выше 5 бар. Затем реакционная смесь медленно нагревается до 150°С, полученный метанол в процессе нагревания удаляется дистилляцией, и реакционная смесь выдерживается в течение от 10 до 12 ч при температуре от 140°С до 150°С. В заключение растворитель удаляется дистилляцией, маслянистый осадок кристаллизуется из метанола с получением от 2,9 до 3,7 кг дексразоксана, который может подвергаться последующей очистке путем перекристаллизации из 1,4-диоксана.

1. Способ получения соединения формулы (I)

отличающийся тем, что он включает стадию циклизации тетраэфира формулы (II)

где R обозначает алкил в присутствии аммиака в формамиде.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R обозначает (С13)алкил.

3. Применение соединения формулы (II)

для получения соединения формулы (I)

где R обозначает алкил, предпочтительно (С13)алкил.

4. Способ получения соединения формулы (I)

отличающийся тем, что он включает:
(а) реакцию (S)-1,2-диаминопропана или его подходящей соли с хлоруксусной кислотой,
(б) обработку полученного в (а) продукта реакции в алкиловом спирте сильной минеральной кислотой,
(в) при необходимости очистку полученного таким путем соединения формулы (II)

(г) циклизацию соединения формулы (II) в присутствии аммиака в формамиде, причем R обозначает алкил.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что R обозначает (С13)алкил.

6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что соединение формулы (II) на стадии (в) очищается от неорганических солей путем распределения между органическим не смешивающимся с водой растворителем и водой.

7. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что соединение формулы (II) на стадии (г) применяется без предварительного выделения или очистки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому ингибитору металло- -лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации -лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к соединению формулы 1 где Х представляет собой OR1, SR1 или NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой С1 -С5 низший алкил, и R1 и R2 в NR1R2 могут образовывать 5-7-членное кольцо, включающее гетероатом О; или к его стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Изобретение относится к области химии полимеров, а именно к применению гидроксиламиновых сложных эфиров для уменьшения молекулярной массы полипропилена, пропиленовых сополимеров или полипропиленовых смесей.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, именно к комплексам палладия с гетероциклическими лигандами общей формулы I: где R1-NH, O, CH2, R 2-2H, O, R3-H, СН3, CH 2-CH2-NH2, (СО)-СН3, Х-Cl, Br, n=1, m-1, при R1-NH, O; R2-2Н; R 3-Н, СН3; CH2-CH2-NH 2; (СО)-СН3, n=2, m=1, при R1-О, СН2; R2-О, 2Н; R3-Н, СН 3, (СО)-СН3, n=2, m=3, при R 1-NH; R2-2Н; R3-CH2-CH 2-NH2, проявляющим фармакологическую, в частности противоопухолевую активность.

Изобретение относится к способам получения алкиленаминополикарбоновых кислот, в частности N-карбоксиэтил и N-карбоксиметильных производных N1N1-бис (пиперазиноэтил) этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве комплексообразователей.

Изобретение относится к способам получения солей аминокарбоновых кислот. .
Изобретение относится к способу получения слабоокрашенной трищелочной соли метилглицин-N,N-диуксусной кислоты щелочным гидролизом метилглициннитрилдиацетонитрила.

Изобретение относится к синтезу не известных ранее N,N-диэтил-N-[изоалкоксикарбонилметил]-N-[алкилфеноксиполи(этиленокси)карбонилэтил]аммоний 2-гидроксипропионатов формулы где R1 = алкил фракции C 8-С10; R2 = изоалкил С12 , изоалкил фракции С12-С14, изоалкил С 14; n = средняя степень оксиэтилирования, равная 6, обладающие свойствами ингибиторов коррозии стали в солянокислых водных средах.
Изобретение относится к способам получения алкиленаминполикарбоновых кислот, в частности этилендиамин-N,N,N',N'-тетрапропионовой кислоты, применяемой в качестве комплексообразующего агента в химической промышленности, сельском хозяйстве, медицине.
Изобретение относится к способам получения этилендиаминполикарбоновых кислот, в частности этилендиамин-N,N'-дипропионовой кислоты в форме ее дигидрохлорида, применяемой в качестве комплексообразующего агента в различных областях, в частности в химии, сельском хозяйстве, медицине.
Изобретение относится к улучшенному способу получения комплексных соединений металлов, конкретно комплексоната (хелата) железа в виде его концентрированного раствора, что может найти применение в сельском хозяйстве для корневого и внекорневого питания растений.
Изобретение относится к химической технологии синтеза внутрикомплексных (хелатных) соединений металлов с органическими веществами, в частности к способу получения гексаметилендиаминтетраацетата димеди(II), который может быть использован в качестве фунгицида и медного микроудобрения в сельском хозяйстве, микроэлементной добавки к поливитаминным препаратам и кормам животных, для антибактериальной обработки воды, в качестве катализатора при синтезе органических веществ, для получения высокотемпературных сверхпроводников, для синтеза других соединений меди(II) с гексаметилендиаминтетрауксусной кислотой.
Изобретение относится к химии внутрикомплексных (хелатных) соединений металлов с органическими веществами, в частности к способу получения моногидрата этилендиаминтетраацетата меди(II), который может быть использован для защиты от коррозии оборудования в нефтедобывающей и нефтеперерабатывающей промышленности, для приготовления электролитов химического и гальванического меднения, для борьбы с сульфатвосстанавливающими бактериями в системах оборотного водоснабжения, в качестве микроэлементной добавки к поливитаминным препаратам и кормам животных, в качестве фунгицида и медного микроудобрения в сельском хозяйстве, для получения других комплексов меди(II) с этилендиаминтетрауксусной кислотой.

Изобретение относится к способам получения этилендиаминкарбоновых кислот, а именно этилендиамин-N-монопропионовой кислоты, которая может быть использована в качестве узлового соединения для синтеза полифункциональных лигандов, а также комплексообразующего реагента в аналитической химии, биологии, медицине
Наверх