Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств


 


Владельцы патента RU 2488388:

ООО "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к области неврологии и касается новых композиций, содержащих мемантин и мелатонин. Установлено усиление эффекта мемантина при комбинировании его с мелатонином. Возможна реализация изобретения путем изготовления в виде твердой дозированной формы, такой как таблетки или капсулы. 9 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к области неврологии, и касается новых композиций, содержащих Мемантин и Мелатонин.

Предпосылки к созданию изобретения.

Мемантин - потенциалозависимый, средней аффинности неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин блокирует эффекты патологически повышенного уровня глутамата, который может привести к дисфункции нейронов. Оказывает нейропротективное, антиспастическое, противопаркинсоническое действия. Тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, оказывает нейромодулирующее действие. Способствует нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания, коррекции двигательных нарушений [Ditzler K. Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementiasyndrome. A double-blind, placebocontrolledtrial. Arzneimittel-Forschung. 1991; 41:773-80]. Помимо основного механизма действия (влияние на глутаматергическую трансмиссию) мемантин обладает дополнительным серотонинэргическим эффектом (неконкурентный антагонист 5НТ3-рецепторов) и, возможно, его антидепрессивный эффект обусловлен именно этим механизмом. Клинически антидепрессивное действие мемантина показано в ряде работ на модели большой депрессии [Ferguson JM, Shingleton RN. An open-label, flexible-dose study of memantine in major depressive disorder. ClinNeuropharmacol 2007; 30 (3); 136-44].

При однократном введении мемантина пик его концентрации в головном мозге достигается через 1 ч. Период полувыведения мемантина достаточно длителен и составляет около 100 ч. Столь долгий период полувыведения позволяет предположить, что данный лекарственный препарат обладает эффектом накопления при хроническом приеме. Так, при однократном введении мемантина концентрация дофамина остается неизменной, но при длительном применении концентрация дофамина в передних отделах головного мозга возрастает в 10 раз и более. Чем длительнее применяется мемантин, тем больше нарастает концентрация дофамина. Анализ концентрации метаболитов дофамина показал, что результатом применения мемантина является увеличение не только высвобождения, но и синтеза дофамина [Hesselink MB, DeBoer AG, Breimer DD et al. J NeuralTransm 1999; 106: 803-18].

Из данных литературы известно, что хроническое введение мемантина оказывает влияние на увеличение концентрации не только дофамина, но и ацетилхолина, а также способствует увеличению количества мускариновых церебральных рецепторов. Таким образом, можно предположить, что этот препарат оказывает сложное опосредованное медиаторное действие как на нейроны коры лобных долей, так и на энторинальную кору и ее связи с теменно-височными отделами головного мозга.

Второй аспект терапевтической активности мемантина - нейропротективное действие. Этот эффект является непосредственным результатом блокады NMDA-рецепторов, закрытия ионотрофных каналов и, соответственно, стабилизации клеточной мембраны, что защищает клетки от гибели. Нейропротективное действие мемантина было доказано на модели церебральной ишемии в эксперименте [Danysz W, Parsons CG, Mobius H-J etal. NeurotoxRes 2000; 2: 85-97]. Превентивное введение мемантина уменьшало зону ишемической полутени, выраженность церебрального отека, а также уменьшало площадь самого очага ишемии. Сходный результат был получен на других моделях поражения головного мозга. Предполагается, что мемантин может оказывать стимулирующий эффект на синтез ряда нейротрофических факторов, в частности мозгоспецифического нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor), что также приводит к стабилизации нейрональной мембраны и защите клетки от гибели.

Было показано, что применение антагонистов NMDA-рецепторов оказывает позитивный эффект на когнитивные функции пациентов при болезни Паркинсона [Дамулин И.В. Рус. мед. журн. 2001; 9 (25): 1178-82, Литвиненко И.В., Одинак М.М. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2004; 4: 76-81].

Мемантин (1-амино-3,5-диметил адамантана) является аналогом 1-амино-циклогексана. Формула раскрыта, например, в патентах США NN 4122193; 4273774; 5061703. Мемантин и другие 1-аминоалкилциклогексаны доказали свою полезность в снижение различных прогрессивных нейродегенеративных расстройств, таких как деменция у пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Альцейгемера, болезнь Паркинсона, и мышечная спастичность, что раскрыто в патентах США NN 5061703; 5614560 и 6034134.

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) - нейропептид, синтезирующийся в основном эпифизом и обладающий рядом уникальным свойств на организм человека и млекопитающих. Значимым является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток - факт, впервые показанный R.Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового импульса (силой 0,1-1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин. Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности NAT в сетчатке, которая, в свою очередь, зависит от ионов кальция, дофамина и гамааминомасляной кислоты (ГАМК). С помощью мелатонина эпифиз участвует в организации суточного периодизма и в регуляции циклических процессов, выступая посредником между пейсмекерным механизмом супрахиазматических ядер (СХЯ) и периферическими органами. Эпифиз вместе с СХЯ гипоталамуса входит в систему так называемых биологических часов организма, играющих ключевую роль в механизмах «счета внутреннего времени» и старения [Арушанян Э.Б., 2005; Анисимов В.Н., 2007]. Основными функциями эпифиза в организме являются: регуляция циркадианных и сезонных ритмов; регуляция репродуктивной функции; антиоксидантная защита и противоопухолевая защита [Анисимов В.Н., 1998, 2003]. Хотя основным источником мелатонина, циркулирующего в крови, является эпифиз, обнаружен и паракринный синтез мелатонина практически во всех органах и тканях: тимусе, желудочно-кишечном тракте, гонадах, соединительной ткани [Reiter R.J.; Райхлин И.М., Кветной И.М.; Huether G.].

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) - является индольным соединением, вырабатываемым эпифизом, сетчаткой и кишечником.

По мере возраста эпифиз людей и животных, как и тимус, инволюцирует. Уменьшается число активных секреторных элементов железы, пинеалоцитов, с падением выработки мелатонина. Примерно к 45 годам в плазме содержится лишь половина того количества гормона, которое вырабатывается в юношестве. У пожилых людей при этом еще и меняются амплитуда и динамика суточной секреции мелатонина [Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б. Пинеальная железа: пути коррекции при старении. СПб. Наука - 2006. 204 с., Reiter R.J. The aging pineal gland and its physiological consequences // BioEssays - 1992. - V.14. - p.169-175, Skene D.J., Swaab D.F. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer disease // Exp.Gerontol. - 2003. - V.38. - p.199-206]. В экспериментах на животных и наблюдение за терапией пожилых людей, как в норме, так и при различных формах церебральной патологии, включая сосудистого характера, мелатонин улучшает процессы памяти, зрительного и слухового восприятия, концентрация внимания. Данными фактами определяются лечебные возможности мелатонина в качестве потенциального ноотропного агента [Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин - новое ноотропное средство? // Экспер. и клин. фармакол. - 2005. - Т.68. - с.74-79, Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология // Рус. мед. журн. - 2006. - Т.14. - с.1057-1063].

В опытах на моделях острого нарушения мозговой гемодинамики у животных: тотальная или фокальная ишемия за счет окклюзии артерий, фототромбоз мелатонин неизменно оказывал отчетливый нейропротективный эффект [Reiter R.J., Tan D.X, Leon J. etal. When melatonin gets of your nerves: its beneficial actions in experimental models of stroke // Exp.Biol. Med. - 2005. - V.230. - p.104-117]. У мышей на модели закрытой травме мозга применение гормона в течение недели ускоряло нормализацию поведения животных и восстановительные процессы в очаге повреждения в виде уменьшения его размеров с повышением плазменного содержания ряда антиоксидантов, включая аскорбиновую кислоту [Beni S.M., Kohen R., Reiter R.J. etal. Melatonin-induced neuroprotection after closed head injury is associated with increased brain antioxidants and attenuated late-phase activation ofNF-kB and AP-1 // FASEB J. - 2004. - V.18. - p.149-151, Mesenge C., Verrecchia C., Boulu R.G. Neuroprotection by melatonin in mice submitted to brain injury // Naunyn. Schmiedeberg′sArch. Pharmacol. - 1998. V.358. - p.R32/]. Данные, полученные с помощью объективных методов визуализации (магнитно-ядерногорезонанса), показали, что повторное введение крысам мелатонина в 2 раза снижает объем ишемического отека мозга [Torii К., Uneyama Н., Nishino Н. Melatonin suppresses cerebral edema caused by middle cerebral artery occlusion/reperfusion in rats assessed by magnetic resonance imaging. // J.PinealRes. - 2004. - V.36. - p.18-24]. Учет морфометрических характеристик нейронов различных церебральных образований, таких как: неокортекса, гиппокампа, стриатума, с данными с магнитно-ядерного резонансной томографии позволяет выявить статистически значимый защитный эффект эпифизарного гормона, где с его помощью удавалось сохранить жизнеспособность значительного числа клеточных элементов. При этом существенно ограничивалась выраженность мозгового отека. Отмечен факт, что в коре больших полушарий отек ослабевал сильнее, чем в полосатом теле [Kondoh Т., Uneyama N., Nishino H. Melatonin reduces cerebral edema formation caused by transient for ebrainis chemiak in rats // LifeSci. -. 2002. - V.72. - p.583-590, Regriny O., Delagrange P., Scalbert E. etal. Melatonin improves cerebral circulation security margin in rats // Am. J. Physiol. - 1998. - V.275. - p.H139-H134, Sinha K., Degaonkar M.N., Jagannathan N.R. Effect of melatonin on ischemia/reperfusion injury induced by middle cerebral artery occlusion in rats // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - V.428. - p.185-192]. Имеется предположение, что мелатонин эволюционно входит в естественную систему защиты мозга от ишемического повреждения, о чем свидетельствуют результаты опытов на животных, у которых разными способами, экстирпация эпифиза, длительное содержание при ярком освещении, создавали дефицит гормона. При таких условиях оказывались гораздо выраженной очаги инфаркта мозговой ткани при моделировании инсульта путем кортикального фототромбоза или локальной окклюзии срединной церебральной артерии. В то время как инъекции мелатонина на фоне, например, той же эпифизэктомииприводили кдостоверной защиту корковых нейронов от ишемии различнойэтиологии [Kilic E., Ozdemir Y., Bolay H. Pinealectomy aggravates and melatonin administration attenuates brain damage in focal ischemia. // J. Cerebr. BloodFlowMetabol. - 1999. - V.19. - p.511-516].

Выраженным фактором оксидантного стресса при нарушениях мозгового кровообращения по причине атеросклероза, инсульта или черепно-мозговой травмы признается патологическая гиперактивность глутаминовой кислоты [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга // Успехи физиол. наук. - 2002. - Т.33 - с.80-93]. Накопление глутамата в синапсах и межклеточном пространстве ведет к запуску глутамат-кальциевого каскада. Посредством возбуждения N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов глутамат отрывает каналы в нейрональных мембранах для ионов кальция и внутриклеточное накопление их в больших количествах, что неизбежно определяет повреждение клеточных структур. Мелатонин отчетливо сдерживает глутаматную нейротоксичность. Как установлено на культуре изолированных кортикальных нейронов, их повреждение при избытке глутамата или NMDA заметно тормозилось после добавления в инкубационную среду мелатонина. Это происходит в определенной мере за счет его способности связывать кальмодулин и ограничивать функцию NMDA-рецепторов. А эпифизэктомия приводила к увеличению плотности последних с одновременным усилением ПОЛ в различных мозговых образованиях. Мелатонин обеспечивает защиту нейронов от агрессии NO, избыток которого может потенцировать глутаматную нейротоксичность [GuerreroJ.M., ReiterRJ., OrtizG. etal. Melatonin prevents increases in neuronal nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain ischemia and reperfusion in the Mangolian gerbil // J. Pineal Res. - 1997. - V.23. - p.24-31]. Мелатонин, также нормализует деятельность митохондрий [El-Abhar H.S., Shaalan M., Barakat M. et al. Effect of melatonin and nifedipine on some antioxidant enzymes and different energy fuels in the blood and brain of global ischemic rats // J. Pineal Res. - 2002. - V.33. - p.87-94], не только лимитирует вследствии гипоксии, дефекты митохондриальной функции, и гиперфосфорилирование белков и дезорганизацию цитоскелета, а также и восстанавливает функцию тирозинкиназного рецепторного аппарата. Который является важным элементом системы фосфорилирования и участвует в репаративных процессах нервной ткани за счет вовлечения в это нейротрофинов [Olivieri G., Often U., Meier F. etal. Beta-amyloid modulates tyrosine kinase В receptor expression in SH SY SY neuroblastome cells: influence of the antioxidant melatonin // Neurosci. - 2003. - V.120. - p.659-665]. Мелатонин, вероятно, стимулирует нейрогенез и во взрослой нервной ткани. В культуре стволовых клеток выявлено, что они могут экспрессировать мелатониновые рецепторы, преимущественно 1-го типа. Добавление к ним раствором мелатонина в низкой концентрации провоцирует среди прочего индукцию мРНК одного из нейротрофинов - глиального ростового фактора (GDNF) [Niles L.P., Armstrong K.J., RinconCastro L.M. etal. Neural stem cells express melatonin receptors and neurotrophic factors: colocalization of the MT 1 receptors with neuronal and glial markers // BMC Neurosci. - 2004. - V.5. - p.41-50]. Известны патентные документы, где раскрывается применение Мелатонина. Патент РФ №2268737 «Способ лечения атопического дерматита» путем назначения Мелатонина в дозировке 3 мг, в 21.00, курсом 21 день; патент РФ №2428183 «Применения мелатонина в качестве адаптогена»; патент РФ №2418586 «Способ коррекции нарушений в репродуктивных органах путем введения мелатонина»; патент РФ №2394571 «Способ лечения таких воспалительных заболеваний кишечника путем введения мелатонина за 40 минут до сна»: патент РФ №2336890 «Составы, содержащие мелатонин, glingobiloba и биотин», раскрывается состав для стимулирования роста волос; патент РФ №2294741 «Способ лечения больных ишемической болезнью сердца», применение мелатонина на фоне стандартной терапии; заявка РФ №2008150624 (заявка РСТ US 373.06.2007 20070521) «Лечение депрессивных расстройств»; заявка РФ №2009141713 (заявка РСТ US 100.06.2008 20080411) «Защитные композиции от ишемии/реперфузии», где упоминается в комбинации мелатонин; заявка РФ №2009137472 «Таблетка мелатонина и способы изготовления и применения», содержащая мелатонин в растворенном состоянии, ассоциирован с фармацевтически приемлемым носителем; заявка РФ №97113435 «Способ лечения наркомании».

Известен препарат для лечения деменции в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащий мемантин. Таблетки содержат мемантина гидрохлорид 10 мг, вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил) 3 мг; кальция гидрофосфата дигидрат 50,4 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) 3 мг; лактозы моногидрат (сахар молочный) 136 мг; магния стеарат 1,6 мг; повидон 6 мг; состав оболочки: Селекоат AQ-02003 6 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,6 мг; макрогол-6000 (полиэтиленгликоль 6000) 1,2 мг; титана оксид 1,2 мг.(http://www.canonpharma.ru/ru/drugs/expert/doctors/neurology/memantinkanon/).

Известен препарат ВИТА-МЕЛАТОНИН®, выпускаемый Киевским витаминным заводом, содержащий Мелатонин 3 мг, прочие ингредиенты: сахар молочный, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, кальция стеарат. Препарат предназначен для профилактики и лечения расстройств циркадного ритма «сон-бодрствование» при изменении часовых поясов, проявляющихся повышенной утомляемостью; нарушение сна, включая хроническую бессонницу функционального происхождения, бессонницу у лиц пожилого возраста (в том числе при сопутствующей АГ и гиперхолестеринемии); для повышения умственной и физической работоспособности, а также устранения стрессовых реакций и депрессивных состояний, имеющих сезонный характер. Повышенное АД и гипертоническая болезнь (I-II стадии) у больных пожилого возраста (в составе комплексной терапии) (http://compendium.com.ua/info/67093).

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU 2326660 C1, который касается изготовления лекарственных форм пероральных препаратов, обладающих нейропротективным действием, в частности препарата мемантин - модулятора глютоматергической системы, применяемого при лечении деменций, ослаблении памяти, церебральном и спинальном спастическом синдроме. Препарат "Мемантин" в виде капсулы, причем он входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является смесью порошков или гранулятом. Капсульная масса дополнительно содержит вспомогательные вещества: физиологически нейтральный наполнитель, а также в случае необходимости дезинтегрант и антифрикционное вещество.

Задачей изобретения является создание твердых лекарственных форм, где мемантин и мелатонин находятся в фиксированной комбинации, обладающей высокими терапевтическими свойствами и пониженными побочными эффектами.

Задача решается новыми препаративными формами, в которых содержание активных веществ может достигать очень высокого значения, около 90%, и даже более, используется минимальное число вспомогательных веществ, являющихся доступными по цене, и которые обеспечивают экономически выгодное производство в производственном масштабе. Настоящее изобретение дает возможность получить указанные важные технические результаты.

Таким образом, сведение к минимуму числа вспомогательных веществ, исключение использования, но не исключительно, органических растворителей, уменьшение числа стадий и сокращение времени и стоимости производства создает предпосылки к изобретению.

Объектом изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств в виде твердой лекарственной формы, содержащая мемантин и мелатонин в качестве активного начала и вспомогательные вещества, включающие, по крайней мере, один разбавитель, выбранный из лактозы, крахмала, производного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сукрозы, инвертированого сахара, декстрозы и декстрата, по крайней мере, один дезинтегрирующегий агент, выбранный из натрий карбокиметилцеллюлозы, Кроскармелозы, желатинированного крахмал, связующее, выбранное из поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия, антифрикционный агент, выбранный из стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия при следующем содержании компонентов в мас.%:

Мемантин 40,0-90,0
Мелатонин 2,0-5,0
разбавитель 2,0-50,0
связующее 3,5-10,0
дезинтегрирующий агент 1,5-10.0
Антифрикционный агент 0,2-3,0

Для получения препарата, в частности, композицию Мемантина с Мелатонином смешивают с различными вспомогательными с получением твердой формы Мемантина с Мелатонином. В некоторых вариантах осуществления твердая форма представляет собой таблетированную форму, в других вариантах осуществления это капсула или порошок для приготовления раствора перорального применения.

Дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ получения препаративных форм заявляемой композиции. Данный способ предусматривает получение твердой лекарственной формы заявляемой композиции, предпочтительно путем мокрого смешивания активных ингредиентов и вспомогательных веществ с водой, и с дальнейшим сушкой и измельчением гранулированной смеси.

Также заявляемое изобретение включает применение этих композиций для лечения заболевания и/или нарушения у людей, нуждающихся в этом, которое включает пероральное введение терапевтически эффективного количества композиций по настоящему изобретению.

Для осуществления настоящего изобретения, но не исключительно, предлагается композиция, которая включает Мемантин и Мелатонин, не содержащая силикат магния или тальк. В ряде предпочтительных вариантах реализации описываемая композиция содержит Мемантин и Мелатонин, один или более разбавителей, каждый независимо выбран из крахмала, моногидрата лактозы или микрокристаллической целлюлозы, один или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из желатинизированного крахмала или карбоксиметилцеллюлозы, связующее вещество и антифрикционный агент, представляющий собой смазывающее вещество. В других предпочтительных вариантах осуществления связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В других вариантах, но не исключительных, реализации изобретения разбавителем может быть лактоза (в виде моногидрата), дезинтегрирующим веществом может быть кроскармелоза (в виде натриевой соли), а связующее вещество представляет собой Повидон.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбирают для обеспечения доставки терапевтически эффективного в разовой дозе количества Мемантина и Мелатонина в обычной единичной лекарственной форме и для оптимизации стоимости, облегчения и стабильности процесса производства. Необходимое условие для вспомогательных веществ - это инертность, химико-физическая совместимость с Мемантином и Мелатонином. Вспомогательные вещества, используемые в твердых лекарственных формах, как таблетки и капсулы, могут дополнительно включать красители и пигменты, вещества, маскирующие вкус, ароматизаторы, подсластители и адсорбенты.

Разбавители способствуют увеличению размера таблетки при незначительном количестве активного лекарственного вещества. К разбавителям относят лактозу, в формах - альфа-лактоза или бета-лактоза. Различные типы лактозы могут состоять из моногидрата лактозы, моногидрат альфа-лактозы, безводная альфа-лактоза, безводную бета-лактоза и агломерированную лактозу. Прочие разбавители могут включать в себя сахара, такие как сукроза, инвертирований сахар, декстроза и декстраты. Более предпочтительным разбавителем считается моногидрат лактозы. Еще одним разбавителем может быть микрокристаллическая целлюлоза, в том числе микронизированная.

Разбавители могут включать крахмал и производные крахмала. Крахмалы включают природные крахмалы, полученные из различных зерновых и/или других сельскохозяйственных культур. Крахмалы могут также включать предварительно крахмал и крахмал, модифицированный гликолатом натрия. Крахмалы и производные крахмалов несут также в себе свойство дезинтегрирующих веществ. Многие разбавители также действуют как дезинтегрирующие вещества и связующие вещества, и эти дополнительные свойства должны стоит учитывать при технологии изготовления лекарственной композиции. Дезинтегрирующие вещества добавляют с целью разрушения таблетки на частицы активного фармацевтического компонента и вспомогательные, для облегчения растворения и повышения биодоступности терапевтически активных ингредиентов. Крахмал и производные крахмала, в том числе натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала как, например, крахмал, модифицированный гликолатом натрия, являются применяемыми дезинтегрирующими веществами. Предпочтительным, но не исключительным, дезинтегрирующим веществом может быть желатинированный крахмал. Другим предпочтительным дезинтегрирующим веществом является карбоксиметилцеллюлоза натрия.

Связующие вещества используют в качестве вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ для влажной грануляции для повышения концентрации терапевтически активных веществ и других вспомогательных ингредиентов в образующих гранулах. Связующее вещество добавляют для улучшения текучести порошка и для улучшения прессования. Связующие вещества включают в себя производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Другие связующие ингредиенты выбраны из таких веществ, как повидон, поливинилпирролидон, желатин, природная камедь, а именно акациевая, трагакантовая, гуаровая и пектиновая смола, крахмальная паста, предварительно желатинированный крахмал, полиэтиленгликоли и альгинат натрия. Предпочтительным связующим веществом является поливинилпирролидон, в частности, Повидон.

Антифрикционными агентами являются смазывающие и скользящие вещества, которые применяются в производстве твердых лекарственных формах с целью препятствования склеивания таблетки с технологическими поверхностями и для уменьшения налипания во время стадий прессования. Такие вещества включают стеариновую кислоту, соли стеариновой кислоты, например стеарат кальция, стеарат магния и стеарил фумарат натрия, тальк, бензоат натрия, ацетат натрия и олеат натрия. Выбором для смазывающего вещества, но не исключительным, является стеарат магния.

Для улучшения текучести, с целью снижения трения между частицами, используют смазывающие вещества в твердых лекарственных формах. Смазывающие вещества имеют свойство и разбавителей и отверждающего компонета.

В дополнительных вариантах изготовления композиции Мемантина и Мелатонина содержание активного начала составляет около 30-50% от массы комбинации. Предпочтительно данная композиция содержит разбавитель, который представляет собой моногидрат лактозы, но не исключительно, второй разбавитель, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, но не исключительно, дезинтегрирующее вещество, которое представляет собой желатинированный крахмал, но не исключительно, второе дезинтегрирующее вещество, которое представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, но не исключительно, связующее вещество, которое представляет собой поливинилпирролидон, но не исключительно, и смазывающее вещество, которое представляет собой стеарат магния, но не исключительно. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления моногидрат лактозы составляет примерно от 25-40% от массы композиции, микрокристаллическая целлюлоза составляет примерно от 5-15%, желатинированный крахмал составляет примерно 5-10%, карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет примерно от 1-5%, поливинилпирролидон составляет примерно от 1-5% и стеарат магния составляет примерно от 0,2-2,0%.

В некоторых наиболее выбранных вариантах реализации активное начало составляет примерно 40,0% от массы композиции, моногидрат лактозы составляет примерно 28,7%, микрокристаллическая целлюлоза составляет примерно 10,4%, крахмал составляет примерно 10,9%, карбоксиметилцеллюлоза составляет примерно 4,0%, поливинилпирролидон составляет примерно 5,2% и стеарат магния составляет примерно 0,8%.

В еще вариантах осуществления Мемантин и Мелатонин составляет примерно от 70-80% от массы композиции. Предпочтительно данная композиция содержит разбавитель, такой как моногидрат лактозы, предпочтительно примерно от 3-20% от массы композиции;

дезинтегрирующее вещество, как, например, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции; связующее вещество как, например, поливинилпирролидон, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции; и смазывающее вещество, как, например, стеарат магния, предпочтительно примерно от 0,2-2,0% от массы композиции.

В дополнительных вариантах осуществления Мемантин и Мелатонин составляет примерно 80% от массы композиции, разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, который составляет от 8 до 15% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, которая составляет от 1 до 10% от массы композиции; связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, который составляет от 1 до 10% от массы композиции; и антифрикционный смазывающий агент представляет собой стеарат магния, который составляет 0,2-2,0% от массы композиции.

В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, и он может составлять примерно 9,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу, и оно может составлять примерно 5% от массы композиции, связующее вещество представляет собой Повидон, и оно может составлять примерно 5% от массы композиции, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и оно может составлять примерно 0,5% от массы композиции.

В других вариантах осуществления Мемантин и Мелатонин составляет около от 90% от массы композиции. Предпочтительно, но не исключительно, данная композиция содержит разбавитель, как моногидрат лактозы, в пределах от 3-10% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, например карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно примерно от 2-5% от массы композиции; связующее вещество, как например поливинилпирролидон, предпочтительно примерно от 2-5% от массы композиции; и смазывающее вещество, например стеарат магния, предпочтительно примерно от 0,2-2,0% от массы композиции. В других более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, и он может составлять примерно 3,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскамелозу, и оно может составлять примерно 3% от массы композиции, связующее вещество представляет собой Повидон, и оно может составлять примерно 3% от массы композиции, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и оно может составлять примерно 1% от массы композиции.

В другом варианте осуществления описываемого изобретения предусматривает содержание 50, 100 или 150 мг Мемантина и 3 мг, 5 мг или 10 мг Мелатонина, где Мемантини/ Мелатонин составляют от 45 до 90% от массы композиции. В других вариантах реализации Мемантина с Мелатонином составляет примерно от 60 до 90% или 70-80% композиции. В другом варианте осуществления данные композиции содержат один и более из крахмалов, такой как кукурузный крахмал, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу; натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала; поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу; стеарат магния; и минеральную соль, такую как тальк. В дополнительном варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон, тальк и стеарат магния.

В следующем варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и стеарат магния. В другом варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и стеарат магния.

Предпочтительно стандартные дозы Мемантина и Мелатонина находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данная таблетка может включать в себя 30, 50 и/или предпочтительно 100 мг Мемантина и 3, 5, 10 мг Мелатонинав таблетке массой 250 мг. В других вариантах осуществления данная таблетка может содержать до 150 мг Мемантина и до 5 мг Мелатонинав таблетке 500 мг, 200 мг Мемантина и до 10 мг Мелатонина в таблетке 700 мг и 200 Мемантина и до 20 мг Мелатонина в таблетке 1000 мг.

В следующих вариантах осуществления данная таблетка может содержать 100 мг Мемантина и до 5 мг Мелатонина в таблетке 150 мг, 200 мг Мемантина и до 10 мг Мелатонина в таблетке 250 мг,300 мг Мемантина и до 5 мг Мелатонин ав таблетке 375 мг и 400 мг в таблетке 500 мг.

В других вариантах реализации данной лекарственной формы лекарственная форма может содержать 100 мг Мемантина и до 3 мг Мелатонина в таблетке 125 мг (+/-3 мг), 150 мг Мемантина и до 5 мг Мелатонина в таблетке 225 мг (+/-5 мг), 200 мг Мемантина и до 10 мг Мелатонина в таблетке 340 мг (+/-5 мг) и 250 мг Мемантина и до 15 мг Мелатонина в таблетке 450 мг Мемантина и до 10 мг Мелатонина. Капсула может содержать 25, 50 или 100 мг Мемантина и до 3 мг Мелатонинав капсуле 125 мг или 200 мг Мемантина и до 10 мг Мелатонина в капсуле 250 мг. Аналогично, капсула также может содержать 100 мг Мемантина и до 3 мг Мелатонина в капсуле 115 мг или 200 мг Мемантина и до 10 мг Мелатонинав капсуле 230 мг.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения твердой лекарственной формы Мемантина и Мелатонина с использованием мокрого перемешивания Мемантина и Мелатонина и вспомогательных веществ с водой, сушки и измельчения гранулированной смеси. В данном варианте осуществления конечную смесь прессуют в таблетку. В других вариантах осуществления конечную смесь могут завершать капсулированием смеси.

Процесс изготовления таблетки по данному изобретению технологически представляется следующим образом.

В реактор загружают Мемантин, Мелатонин, лактозу. В получившуюся смесь подают в смеситель, куда добавляют друг за другом карбоксиметилцеллюлоза, крахмал в соотношении, с учетом количества, необходимого для приготовления раствора крахмального клейстера и порошка для опудривания. Увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Композиция действующих и вспомогательных веществ является оптимальным для реализации данного варианта предлагаемого изобретения и позволяет получить качественные таблетки, соответствующие требованиям Фармакопеи. После перемешивания массу в смесителе увлажняют раствором крахмального клейстера. Управление параметрами прочности и распадаемость таблетки, осуществляют путем изменения концентрации крахмального клейстера. Затем таблет-массу выгружают из смесителя, ее сушат в кипящем слое. Готовую массу гранулируют через подачу в сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, где добавляют смесь крахмала и стеарата кальция и перемешивают. Гранулят подают для приготовления таблеточной массы. Сухой гранулят загружают в смеситель, добавляют стеарат кальция и перемешивают в течение 1-2 минут. Опудренную таблет-массу выгружают из реактора и подают на стадию таблетирования. Таблетирование проводят на ротационном прессе, используя пуансоны круглой формы.

Пример 1. Состав таблеток Мемантин и Мелатонин.

Вещество мг Мас.%
Мемантин 100 40,00%
Мелатонин 5 2,00%
Лактоза 70 28,00%
Микрокристаллическая целлюлоза 24,75 9,90%
Крахмал 26 10,40%
Повидон 12,5 5,00%
Кроскармелоза 9,75 3,90%
Стеарат кальция 2 0,80%
Общая масса таблетки 250 100,00%

Пример 2. Состав таблеток Мемантин и Мелатонин.

Вещество мг Мас.%
Мемантин 100 83,332%
Мелатонин 5 4,167%
Лактоза 5,25 4,375%
Микрокристалическая целлюлоза 1,25 1,042%
Крахмал 2,25 1,875%
Повидон 2 1,667%
Кроскармелоза 2,25 1,875%
Стеарат кальция 2 1,667%
Общая масса таблетки 120 100%

Пример 3. Составы с высокой дозой Мемантин и Мелатонин.

Вещество мг Мас.% мг Мас.%
Мемантин 100,00 89,83% 200,00 88,95%
Мелатонин 3,00 2,69% 10,00 4,45%
Лактоза 3,00 2,69% 4,50 2,00%
Повидон 2,00 1,80% 4,12 1,83%
Кроскармелоза 2,12 1,91% 4,12 1,83%
Стеарат кальция 1,20 1,08% 2,10 0,94%
Общая масса таблетки 111,32 100% 224,84 100%

Возможна реализация описываемого изобретения путем изготовления в виде готового лекарственного средства как капсулы, предпочтительно в твердые желатиновые капсулы. Твердые желатиновые капсулы могут быть изготавливаться путем заполнения длинного части капсулы подготовленной смеси и капсулированием длинной части капсулы машинным способом. В таком пути реализации предлагаемого изобретения реализуется способ изготовления готовой лекарственной формы Мемантина с Мелатонином. Для этого производят сухое смешивание Мемантинаи Мелатонина с вспомогательными веществами. В одном из вариантов в смеситель загружают просеянные порошки лактозы, карбоксиметилцеллюлозу, Мемантин и Мелатонин, крахмал, тщательно перемешивают.В полученную массу добавляют просеянный порошок коллоидный диоксид кремния, перемешивают, затем добавляют просеянный стеарат магния. Полученную смесь тщательно перемешивают. Полученную массу передают для капсулирования.

Пример 4. Состав капсул Мемантина и Мелатонина.

Вещество мг % мг %
Мемантин 50 40,13% 100 80,0%
Мелатонин 3 2,41% 5 4,0%
Лактоза 59,5 47,75% 9,25 7,4%
Повидон 5,75 4,62% 2 1,6%
Кроскармелоза 5,75 4,61% 6,75 5,4%
Стеарат кальция 0,6 0,48% 2 1,6%
Общая масса капсулы 124,6 100% 125 100%

Необходимо отметить, что твердые лекарственные формы могут включать, по описываемому изобретению, как таблетки и капсулы, но и также драже, пастилки, порошки, крахмальные капсулы и подобное.

Другие аспекты предлагаемого изобретения также описывают применение данных композиций для профилактики и лечения заболеваний или нарушений у млекопитающего, нуждающегося в таком назначении, включающем введение данному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиций по предлагаемому изобретению. В частности, настоящие композиции подходят для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств.

Пример 5. Исследование фармакологической активности.

Обследовано 25 больных со смешанной деменцией, 12 больных с болезнью Альцгеймера. Средний возраст больных составлял 70±3 года. Диагностику деменции проводили в соответствии с критериями деменции МКБ-10 [Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Т.1 (часть 1). Женева: ВОЗ, 1995; с.315, 510-1]. Тяжесть деменции оценивалась по клинической шкале оценки тяжести деменции (Clinical Dementia Rating Scale - CDR) [Hughes CP, Berg L, Danziger WL et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Brit J Psychiatry 1982; 140: 566-72]. В группе больных со смешанной деменцией она составила 1,2±0,3, а в группе с болезнью Альцгеймера 1,1±0,36. Все пациенты были разделены на две группы. Первой группе назначали мемантин по 50 мг 1 раз в день. Второй группе назначали капсулы согласно примеру 4. В течение полгода у пациентов проводили комплексное неврологическое исследование, включая краткую оценку психического статуса (MMSE), тест на зрительную и слухоречевую память шкалы деменции, тест рисования часов (Clock Drawing Test), а также тест на внимание - проба Шульте. Обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS, версия 10,0.

Результаты: Через 1,5 мес.после начала приема препарата у пациентов обеих групп было отмечено достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений. В первой группе через 6 месяцев общий балл оценки психического статуса вырос на 1,5±0,3, зрительная память - на 0,5±0,2, тест рисования часов - 0,2±0,1. проба Шульте снижение - на 20,5±3,6, во второй группе соответственно: на 2,4±0,5, 0,8±0,2, 0,4±0,1, 36,2±4,5.

В первой группе у 2-х пациентов возникла необходимость снижения дозы, так как наблюдалось повышение внутричерепного давления.

В первой группе положительный эффект терапии был отмечен у 25% пациентов с болезнью Альцгеймера, 86% у пациентов со смешанной деменцией. Во второй группе положительный эффект наблюдался у больных с болезнью Альцгеймера 40%, у пациентов со смешанной деменцией - 92%, не наблюдалось выраженных побочных эффектов. У остальных испытуемых наблюдался эффект стабилизации состояния.

Таким образом, явно прослеживается значительное усиление эффекта мемантина при комбинировании его с мелатонином.

Представленные материалы, способы и примеры являются иллюстрационными, и никоим образом не следует интерпретировать как лимитирующие полноту и/или содержание предлагаемого изобретения. Только в случае, если технологические, научные и экспериментальные данные являются общеизвестными в данной области использования описываемого изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств в виде твердой лекарственной формы, характеризующаяся тем, что содержит мемантин и мелатонин в качестве активного начала и вспомогательные вещества, включающие, по крайней мере, один разбавитель, выбранный из лактозы, крахмала, производного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сукрозы, инвертированого сахара, декстрозы и декстрата, по крайней мере, один дезинтегрирующегий агент, выбранный из натрий карбокиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмал, связующее, выбранное из поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия, антифрикционный агент, выбранный из стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия при следующем содержании компонентов, мас.%:

Мемантин 40,0-90,0
Мелатонин 2,0-5,0
Разбавитель 2,0-50,0
Связующее 3,5-10,0
Дезинтегрирующий агент 1,5-10,0
Антифрикционный агент 0,2-3,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит комбинацию мемантина и мелатонина в количестве 70-80% от массы композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит комбинацию мемантина и мелатонина в количестве 70-80% от массы композиции, в качестве разбавителя - моногидрат лактозы в количестве 3-20% от массы композиции; в качестве дезинтегрирующего агента - поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия в количестве 2-10% от массы композиции; в качестве связующего поливинилпирролидон в количестве 2-10% от массы композиции; и в качестве антифрикционного агента - стеарат магния в количестве 0,2-2,0% от массы композиции.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит комбинацию мемантина и мелатонина в количестве 60-90% от массы композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что представлена в форме таблетки.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, характеризующаяся тем, что включает примерно 100 мг мемантина и 5 мг мелатонина.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая примерно 150 мг мемантина и 10 мг мелатонина.

8. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая примерно 30 мг мемантина и 3 мг мелатонина.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что представлена в форме твердой капсулы.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит, мас.%:

Мемантин 89,83%
Мелатонин 2,69%
Лактоза 2,69%
Повидон 1,80%
Кроскармелоза 1,91%
Стеарат кальция 1,08%



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их стереоизомерам, транс- и цис-изомерам, рацематам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении гистаминовых Н3-рецепторов.

Изобретение относится к амидному производному, представленному следующей формулой (I), где А представляет собой бензол или пиридин, где бензол и пиридин необязательно содержат 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранные из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, и алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, атом галогена или цианогруппу и R 1 и R2 одновременно не представляют собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или галоген, R4a, R4b и R4c каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или оксо, R5a, R5b и R5c одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил, Х представляет собой атом углерода (любой из R 4a, R4b и R4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой простую связь, атом азота может быть окислен с образованием N-оксида), Y представляет собой простую связь, карбонил или атом кислорода, Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R3 необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и m представляет собой 1 или 2, его фармакологически приемлемая соль.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения амнестического синдрома. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой фармацевтической композиции для перорального введения на основе таксана. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается твердой фармацевтической композиции, имеющей высокую физическую прочность, которая обладает отличными свойствами высвобождения лекарственного средства и усвояемости при применении.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для коррекции нарушений мозгового кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, которая в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой оральную лекарственную форму в форме капсулы, содержащую: 1) помалидомид в количестве от 0,1 до 3 мас.% от общей массы композиции; 2) связующее или наполнитель в количестве от 90 до 99 мас.% от общей массы композиции, где связующее или наполнитель представляют собой крахмал, маннит или их смесь.
Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно к стабильной фармацевтической композиции водорастворимой соли винорелбина. .
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики депрессивных состояний. .
Наверх