Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение

Изобретение относится к замещенным пиперидиновым соединениям хиноксалинового типа формулы (II) или к его фармацевтически приемлемому производному, где Y₁ представляет собой О; Q выбирают из конденсированного бензо или пиридино; каждый R₂ независимо выбирают из (а) -галогена или -CN; (b) -(C₁-C₆)алкила; а является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2; пунктирная линия в 6-членном содержащем атом азота кольце, которое является конденсированным с Q группой, обозначает присутствие или отсутствие связи и когда эта пунктирная линия обозначает присутствие связи, тогда R₃ и один R₄ отсутствуют; R₃ выбирают из (а) -Н; каждый R₄ независимо выбирают из (а) -Н; или (b) -галогена или CN; или (с) -X, -(C₁-C₆)алкила-X, -(5- или 6-членного)гетероцикла-X или -(5- или 6-членного)гетероцикл-(C₁-C₆)алкила-X; или (d) -C(=Y)X, -С(=Y)T₃, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT₃, -C(=Y)N(T₁)(T₂), -C(=Y)N(R₉)CN, -C(-Y)N(R₉)X, -C(=Y)N(R₉)YH, -C(=Y)N(R₉)YX, -C(=Y)N(R₉)YCH₂X, -C(-Y)N(R₉)YCH₂CH₂X или -C(=Y)N(R₉)S(=O)₂T₃; или (e) -N(R₉)X, -N(R₉)-CH₂X, -N(R₉)-CH₂CH₂X, -N(R₉)CH₂N(R₉)C(=N(R₁₂))N(R₁₂)₂, -N(R₉)-CH₂CH₂N(R₉)C(=N(R₁₂))N(R₁₂)₂, -N(T₁)(T₂), -N(T₃)С(=Y)T₃, -N(T₃)С(=Y)YT₃, -N(T₃)C(=Y)N(T₁)(T₂), -N(T₃)S(=O)₂T₃ или -N(T₃)S(=O)₂N(T₁)(T₂); X представляет собой (а) -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(C₂-C₆)алкенил, -(C₁-C₆)алкокси, -(C₃-C₇)циклоалкил, -(5- или 6-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп; или (b) -фенил, -нафталинил, или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 из независимо выбранных R₇ групп; каждый Y независимо выбирают из О; А и В независимо выбирают из (а) -Н; или (с) А-В могут вместе образовывать (C₂-C₆)мостик, который необязательно содержит -HC=CH- или -О- в (C₂-C₆)мостике; где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; или (d) А-В могут вместе образовывать -CH₂-N(R_a)-CH₂- мостик, где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; R_a выбирают из -Н или -(C₁-C₆)алкила; Z представляет собой -[(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный R₁]_h-, где h равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбирают из (b) -(C₁-C₁₀)алкила, -(C₂-C₁₀)алкенила, -(C₂-C₁₀)алкинила, -(C₃-C₇)циклоалкокси, -(C₆-C₁₄)бициклоалкила, -(C₈-C₁₀)трициклоалкила, -(C₅-C₁₀)циклоалкенила, -(C₇-C₁₄)бициклоалкенила, -(3-7-членного)гетероциклила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп; или

или (d) -фенила, -нафталинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью R₇ группы; каждый R₆ независимо выбирают из -Н; каждый R₇ независимо выбирают из -(C₁-C₄)алкила, -OR₉, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂, -CH₂(галогена), -CN, -галогена, -N(R₉)₂, -C(=O)OR₉; каждый R₈ независимо выбирают из -(C₁-C₄)алкила, тетразолила, имидазолила, фуранила, -(C₁-C₆)алкилаCOOR₉. -OR₉, -SR₉, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂, -СН₂(галогена), -CN, =О, -галогена, -N(R₉)(C₁-C₆)алкилаCOOR₉, -N(R₉)₂, -N(R₉)S(=O)₂R₁₂, -N(R₉)C(=O)R₁₂, -N(R₉)C(=O)OR₁₂, -C(=O)R₉, -C(=O)N(T₁)(T₂), -C(=O)OR₉, -OC(=O)R₉ или -S(=O)₂R₉; каждый R₉ независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(С₃-С₈)циклоалкила, -фенила, -бензила, -(от 5- до 6-членного)гетероцикла, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂ или -CH₂(галогена); если h равно 0, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н, -C(=O)OR₉ или -C(=O)N(R₆)₂ или R₁₁ может быть -(C₁-C₄)алкилом; если h равно 1, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н; каждый R₁₂ независимо выбирают из -Н или -(C₁-C₄)алкила; m равно целому числу, выбранному из 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9; каждый е и f равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 2≤(e+f)≤5; каждый j и k равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 1≤(j+k)≤4; каждый p равен целому числу, независимо выбранному из 0 или 1; каждый T₁, T₂ и T₃ независимо представляет собой -Н или -(C₁-C₁₀)алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп, или T₁ и T₂ могут вместе образовывать от 5- до 8-членное кольцо, в котором число атомов в кольце включает атом азота, с которым T₁ и T₂ связаны, указанное от 5- до 8-членное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп и необязательно любой атом углерода в указанном от 5- до 8-членном кольце независимо замещен О или N(R₆); каждый галоген независимо выбирают из -F, -Cl, -Br или -I. Изобретение также относится к промежуточным соединениям формул (III), (IV), (V) для получения указанных соединений формулы (II), композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения или предупреждения состояния болезни, такого как боль. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 58 пр., 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение Формулы (II):

или его фармацевтически приемлемое производное, где:
Y₁ представляет собой O;
Q выбирают из конденсированного бензо или пиридино;
каждый R₂ независимо выбирают из:
(a) -галогена или -CN;
(b) -(C₁-C₆)алкила;
а является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2;
пунктирная линия в 6-членном содержащем атом азота кольце, которое является конденсированным с Q группой, обозначает присутствие или отсутствие связи, и когда эта пунктирная линия обозначает присутствие связи, тогда R₃ и один R₄ отсутствуют;
R₃ выбирают из:
(а) -H;
каждый R₄ независимо выбирают из:
(a) -Н; или
(b) -галогена или CN; или
(c) -X, -(C₁-C₆)алкила-X, -(5- или 6-членного)гетероцикла-X или -(5- или 6-членного)гетероцикл-(C₁-C₆)алкила-X; или
(d) -C(=Y)X, -С(=Y)T₃, -C(=Y)YX, -С(=Y)YT₃, -C(=Y)N(T₁)(T₂),
-C(=Y)N(R₉)CN, -C(=Y)N(R₉)X, -C(=Y)N(R₉)YH, -C(=Y)N(R₉)YX,
-C(=Y)N(R₉)YCH₂X, -C(-Y)N(R₉)YCH₂CH₂X или -C(=Y)N(R₉)S(=O)₂T₃; или
(e) -N(R₉)X, -N(R₉)-CH₂X, -N(R₉)-CH₂CH₂X, -N(R₉)CH₂N(R₉)C(=N(R₁₂))N(R₁₂)₂, -N(R₉)-CH₂CH₂N(R₉)C(=N(R₁₂))N(R₁₂)₂, -N(T₁)(T₂), -N(T₃)С(=Y)T₃, -N(T₃)C(=Y)YT₃, -N(T₃)С(=Y)N(Т₁)(Т₂), -N(T₃)S(=O)₂T₃ или -N(T₃)S(=O)₂N(T₁)(T₂);
X представляет собой:
(a) -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(C₂-C₆)алкенил, -(C₁-C₆)алкокси, -(C₃-C₇)циклоалкил, -(5- или 6-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп; или
(b) -фенил, -нафталинил или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 из независимо выбранных R₇ групп;
каждый Y независимо выбирают из О;
А и В независимо выбирают из:
(а) -Н; или
(c) А-В могут вместе образовывать (C₂-C₆)мостик, который необязательно содержит -НС=СН- или -О- в (C₂-C₆)мостике; где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; или
(d) А-В могут вместе образовывать -CH₂-N(R_a)-CH₂-мостик,
где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику;
R_a выбирают из -Н или -(C₁-C₆)алкила;
Z представляет собой -[(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный R₁]_h-, где h равно 0 или 1;
каждый R₁ независимо выбирают из:
(b) -(C₁-C₁₀)алкила, -(C₂-C₁₀)алкенила, -(C₂-C₁₀)алкинила, -(C₃-C₇)циклоалкокси, -(С₆-С₁₄)бициклоалкила, -(С₈-С₁₀)трициклоалкила, -(С₅-С₁₀)циклоалкенила, -(С₇-С₁₄)бициклоалкенила, -(3-7-членного)гетероциклила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп; или
, или ; или
(d) -фенила, -нафталинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью R₇ группы;
каждый R₆ независимо выбирают из -H;
каждый R₇ независимо выбирают из -(C₁-C₄)алкила, -OR₉, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂, -CH₂(галогена), -CN, -галогена, -N(R₉)₂, -C(=O)OR₉;
каждый R₈ независимо выбирают из -(C₁-C₄)алкила, тетразолила, имидазолила, фуранила, -(C₁-C₆)алкилаCOOR₉, -OR₉, -SR₉, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂, -CH₂(галогена), -CN, =O, -галогена, -N(R₉)(C₁-C₆)алкилаCOOR₉, -N(R₉)₂, -N(R₉)S(=O)₂R₁₂, -N(R₉)C(=O)R₁₂, -N(R₉)C(=O)OR₁₂, -C(=O)R₉, -C(=O)N(T₁)(T₂), -C(=O)OR₉, -OC(=O)R₉ или -S(=O)₂R₉;
каждый R₉ независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(C₃-C₈)циклоалкила, -фенила, -бензила, -(от 5- до 6-членного)гетероцикла, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂ или -CH₂(галогена);
если h равно 0, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н, -C(=O)OR₉ или -С(=O)N(R₆)₂ или R₁₁ может быть -(C₁-C₄)алкилом;
если h равно 1, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н;
каждый R₁₂ независимо выбирают из -Н или -(C₁-C₄)алкила;
m равно целому числу, выбранному из 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9;
каждый е и f равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 2≤(e+f)≤5;
каждый j и k равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 1≤(j+k)≤4;
каждый p равно целому числу, независимо выбранному из 0 или 1;
каждый T₁, T₂, и T₃ независимо представляет собой -Н или -(C₁-C₁₀)алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп, или T₁ и T₂ могут вместе образовывать от 5- до 8-членное кольцо, в котором число атомов в кольце включает атом азота, с которым T₁ и T₂ связаны, указанное от 5- до 8-членное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп и необязательно любой атом углерода в указанном от 5-до 8-членном кольце независимо замещен О или N(R₆);
каждый галоген независимо выбирают из -F, -Cl, -Br или -I,
где -(5- или 6-членный)гетероарил означает моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, где, по крайней мере, один атом углерода замещен гетероатомом, независимо выбранным из азота и кислорода;
где -(5- или 6-членный)гетероцикл означает 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, где 5-членный гетероцикл может содержать вплоть до 2 гетероатомов и 6-членный гетероцикл может содержать вплоть до 2 гетероатомов, и где каждый гетероатом независимо выбирают из азота и кислорода;
где -(от 3- до 7-членный)гетероцикл означает от 3- до 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и где 3-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 4-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 5-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 6-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, и где каждый гетероатом независимо выбирают из азота и кислорода;
где -(от 7- до 10-членный)бициклогетероцикл означает от 7- до 10-членное бициклическое, гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным, ненасыщенным неароматическим и содержит от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и кислорода;
причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченого соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, рацемической смеси, геометрического изомера и/или таутомера.

2. Соединение Формулы (II):

или его фармацевтически приемлемое производное,
где Y₁ представляет собой О;
Q выбирают из конденсированного бензо или пиридино;
каждый R₂ независимо выбирают из:
(a) -галогена или -CN;
(b) -(C₁-C₆)алкила;
а является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2;
пунктирная линия в 6-членном содержащем атом азота кольце, которое является конденсированным с Q группой, обозначает присутствие или отсутствие связи, и когда эта пунктирная линия обозначает присутствие связи, тогда R₃ и один R₄ отсутствуют;
R₃ выбирают из:
(а) -Н;
каждый R₄ независимо выбирают из:
(a) -Н; или
(b) -галогена или CN; или
(c) -X, -(C₁-C₆)алкила-X, -(5- или 6-членного)гетероцикла-X или -(5- или 6-членного)гетероцикл-(C₁-C₆)алкила-X; или
(d) -C(=Y)X, -С(=Y)T₃, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT₃, -C(=Y)N(T₁)(T₂), C(=Y)N(R₉)CN, -C(=Y)N(R₉)X, -C(=Y)N(R₉)CH₂CH₂N(T₁)(T₂), -C(-Y)N(R₉)YH, -C(=Y)N(R₉)YX, -C(=Y)N(R₉)YCH₂X, -C(-Y)N(R₉)YCH₂CH₂X или -C(=Y)N(R₉)S(=O)₂T₃; или
(e) -N(R₉)X, -N(R₉)-CH₂X, -N(R₉)-CH₂CH₂X, -N(R₉)-CH₂CH₂N(R₉)X, -N(R₉)-CH₂CH₂N(T₁)(T₂), -N(R₉)CH₂C(=Y)X, -N((C₁-C₆)алкила-С(=O)OR₉)₂, -N(R₉)CH₂N(R₉)C(=N(R₁₂))N(R₁₂)₂, -N(R₉)-CH₂CH₂N(R₉)C(-N(R₁₂))N(R₁₂)₂, -N(T₁)(T₂), -N(T₃)С(=Y)T₃, -N(T₃)C(=Y)YT₃, -N(T₃)C(=Y)N(T₁)(T₂), -N(T₃)S(=O)₂T₃ или -N(T₃)S(=O)₂N(T₁)(T₂);
X представляет собой:
(a) -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(C₂-C₆)алкенил, -(C₁-C₆)алкокси, -(C₃-C₇)циклоалкил, -(5- или 6-членный)гетероцикл или -(от 7- до 10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп; или
(b) -фенил, -бензил -нафталинил или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 из независимо выбранных R₇ групп;
каждый Y независимо выбирают из О;
А и В независимо выбирают из:
(а) -Н; или
(c) А-В могут вместе образовывать (C₂-C₆)мостик, который необязательно содержит -НС=СН- или -О- в (C₂-C₆)мостике; где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; или
(d) А-В могут вместе образовывать -CH₂-N(R_a)-CH₂-мостик,
где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику;
R_a выбирают из -Н или -(C₁-C₆)алкила;
Z представляет собой -[(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный R₁]_h-, где h равно 0 или 1; или -[(C₂-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный R₁]-;
каждый R₁ независимо выбирают из:
(b) -(C₁-C₁₀)алкила, -(C₂-C₁₀)алкенила, -(C₂-C₁₀)алкинила, -(C₃-C₇)циклоалкокси, -(C₆-C₁₄)бициклоалкила, -(C₈-C₁₀)трициклоалкила, -(C₅-C₁₀)циклоалкенила, -(C₇-C₁₄)бициклоалкенила, -(C₈-C₂₀)трициклоалкенила, -(3-7-членного)гетероциклила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп; или
, или ; или
(d) -фенила или -нафталинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью R₇ группы;
каждый R₆ независимо выбирают из -Н;
каждый R₇ независимо выбирают из -(C₁-C₄)алкила, -OR₉, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂, -CH₂(ганогена), -CN, -галогена, -N(R₉)₂ или -C(=O)OR₉;
каждый R₈ независимо выбирают из -(C₁-C₄)алкила, тетразолила, имидазолила, фуранила, -фенила, -(C₁-C₆)алкилаCOOR₉, -OR₉, -SR₉, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂, -CH₂(галогена), -CN, =O, -галогена, -N(R₉)(C₁-C₆)алкилаCOOR₉, -N(R₉)₂, -N(R₉)S(=O)₂R₁₂, -N(R₉)C(=O)R₁₂, N(R₉)C(O)OR₁₂, -C(=O)R₉; -C(=O)OR₉, -C(=O)N(T₁)(T₂), -C(=O)OR₉, -OC(=O)R₉ или -S(=O)₂R₉;
каждый R₉ независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(C₃-C₈)циклоалкила, -фенила, -бензила, -(от 3- до 6-членного)гетероцикла, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂ или -CH₂(галогена);
если h равно 0, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н, -C(=O)OR₉ или -C(=O)N(R₆)₂ или R₁₁ может быть -(C₁-C₄)алкилом;
если h равно 1, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н;
каждый R₁₂ независимо выбирают из -Н или -(C₁-C₄)алкила;
m равно целому числу, выбранному из 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9;
каждый е и f равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 2≤(e+f)≤5;
каждый j и k равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 1≤(j+k)≤4;
каждый р равно целому числу, независимо выбранному из 0 или 1;
каждый T₁, T₂, и T₃ независимо представляет собой -Н или -(C₁-C₁₀)алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп или T₁ и T₂ могут вместе образовывать от 5- до 8-членное кольцо, в котором число атомов в кольце включает атом азота, с которым T₁ и T₂ связаны, указанное от 5- до 8-членное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп и необязательно любой атом углерода в указанном от 5-до 8-членном кольце независимо замещен О или N(R₆);
каждый галоген независимо выбирают из -F, -Cl, -Br или -I;
при условии, что если Z представляет собой -[(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный R₁]_h и h=0, тогда R₄ не является СООН,
где -(5- или 6-членный)гетероарил означает моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, где, по крайней мере, один атом углерода замещен гетероатомом, независимо выбранным из азота и кислорода;
где -(5- или 6-членный)гетероцикл означает 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, где 5-членный гетероцикл может содержать вплоть до 2 гетероатомов и 6-членный гетероцикл может содержать вплоть до 2 гетероатомов, и где каждый гетероатом независимо выбирают из азота и кислорода;
где -(от 3- до 7-членный)гетероцикл означает от 3- до 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и где 3-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 4-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 5-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 6-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, и где каждый гетероатом независимо выбирают из азота и кислорода;
где -(от 7- до 10-членный)бициклогетероцикл означает от 7- до 10-членное бициклическое, гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным, ненасыщенным неароматическим и содержит от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и кислорода;
причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченного соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, рацемической смеси, геометрического изомера и/или таутомера.

3. Соединение по п.1 или 2, где пунктирная линия присутствует, один R₄ присутствует и предпочтительно R₃ отсутствует.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Q выбирают из бензо и пиридино, где предпочтительно 2- и 3-положения пиридиногруппа конденсирована с 6-членным содержащим азот кольцом, и наиболее предпочтительно Q представляет собой бензогруппу.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где а представляет собой 0.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где каждый R₄ независимо выбирают из:
(a) -C(=Y)YX, где предпочтительно каждый Y представляет собой О и предпочтительно Х представляет собой -Н или -(C₁-C₆)алкил; или
(b) -N(R₉)X, где предпочтительно Х представляет собой -(C₁-C₆)алкил, замещенный одной R₈ группой, -(5- или 6-членный)гетероцикл, замещенный одной R₈ группой, -фенил, замещенный одной R₇ группой или -(5- или 6-членный)гетероарил, замещенный одной R₇ группой.

7. Соединение по п.6, где каждый R₇ или R₈ представляет собой -C(=O)OR₉, где предпочтительно каждый R₉ представляет собой -Н.

8. Соединение по п.6, где R₄ представляет собой -С(=O)ОХ и предпочтительно R₄ представляет собой -С(=O)ОН.

9. Соединение по п.6, где R₄ представляет собой -N(H)X, где Х представляет собой -(5- или 6-членный)гетероцикл, замещенный одной R₈ группой, где R₈ представляет собой -C(=O)OR₉, предпочтительно R₈ представляет собой -С(=O)ОН и предпочтительно R₈ присоединен к Х в положении кольца или орто или мета по отношению к месту присоединения Х к N группы -N(H)X.

10. Соединение по п.6, где R₄ представляет собой -N(H)X, где Х представляет собой -(C₁-C₆)алкил, замещенный одной R₈ группой, где R₈ представляет собой -C(=O)OR₉ и предпочтительно R₈ представляет собой -С(=O)ОН.

11. Соединение по любому из пп.1-5, где, по крайней мере, один R₄ представляет собой -(5- или 6-членный)гетероцикл-X, где Х представляет собой фенил или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является замещенным одной R₇ группой, где предпочтительно R₇ представляет собой -C(=O)OR₉, где предпочтительно R₉ представляет собой -H, более предпочтительно R₇ представляет собой -C(=O)OR₉ и предпочтительно R₇ присоединен к Х в положении кольца или орто или мета по отношению к месту присоединения Х к -(5- или 6-членному)гетероциклу в группе -(5- или 6-членный)гетероцикл-X.

12. Соединение по любому из пп.1-5, где, по крайней мере, один R₄ представляет собой -(5- или 6-членный)гетероцикл-(C₁-C₆)алкил-Х, где Х представляет собой фенил или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является замещенным одной R₇ группой, где предпочтительно R₇ представляет собой -C(=O)OR₉, где предпочтительно R₉ представляет собой -Н, более предпочтительно -C(=O)OR₉ группа присоединена к фенилу или -(5- или 6-членному)гетероарилу в положении кольца или орто или мета по отношению к месту присоединения фенила или -(5- или 6-членного)гетероарила к (C₁-C₆)алкилу группы -(5- или 6-членный)гетероцикл-(C₁-C₆)алкил-Х.

13. Соединение по любому из пп.1-5, где каждый R₄ независимо выбирают из X, где, по крайней мере, один Х представляет собой -(5- или 6-членный)гетероцикл или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых необязательно замещен -C(=O)OR₉, где предпочтительно R₉ представляет собой -Н, более предпочтительно -C(=O)OR₉ группа присоединена к -(5- или 6-членному)гетероциклу или -(5- или 6-членному)гетероарилу в положении кольца или орто или мета по отношению к месту присоединения -(5- или 6-членного)гетероцикла или -(5- или 6-членного)гетероарила к 6-членному содержащему атом азота кольцу, которое является конденсированным с Q группой.

14. Соединение по п.13, где, по крайней мере, один Х представляет собой -тетразолил.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где каждый А и В представляет собой -Н.

16. Соединение по любому из пп.1-14, где А и В вместе образуют мостик, такой, что мостиковый пиперидин выбирают из группы, состоящей из:
, , , , ,
, , , , ,
или ,
где каждый R_d независимо выбирают из -Н.

17. Соединение по любому из пп.1-14 и 16, где А и В вместе образуют мостик так, чтобы мостиковый пиперидин выбирают из группы, состоящей из:
или
и где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, находится в эндоконфигурации по отношению к А-В мостику мостикового пиперидина.

18. Соединение по любому из пп.1-17, где h равно 0 и R₁ представляет собой -(C₁-C₁₀)алкил, -(C₂-C₁₀)алкенил, -(C₂-C₁₀)алкинил, -(C₆-C₁₂)циклоалкил, -(C₅-C₁₀)циклоалкенил, -(C₆-C₁₄)бициклоалкил, -(C₇-C₁₄)бициклоалкенил или -(C₈-C₁₀)трициклоалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп и предпочтительно R₁ представляет собой -(C₆-C₁₂)циклоалкил, -(C₅-C₁₀)циклоалкенил, -(C₆-C₁₄)бициклоалкил, -(C₇-C₁₄)бициклоалкенил или -(C₈-C₁₀)трициклоалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп.

19. Соединение по любому из пп.1-18, где h равно 0 и R₁ выбирают из группы, состоящей из:
или .

20. Соединение по любому из пп.1-18, где h равно 0 и Ri выбирают из группы, состоящей из:
, , ,
, ,
или
где каждый R_z независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₄)алкила, -ОН и -CN и предпочтительно каждый R₇ независимо выбирают из -Н и -СН₃, более предпочтительно h равно 0 и R₁ выбирают из группы, состоящей из:
, или ,
где каждый R_z независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₄)алкила, -ОН и -CN и предпочтительно каждый R_z независимо выбирают из -Н и -СН₃, наиболее предпочтительно h равно 0 и R₁ представляет собой:
,
где каждый R_z представляет собой -Н.

21. Соединение по любому из пп.1-4, где а равно 1 и R₂ представляет собой -галоген, предпочтительно R₂ представляет собой F.

22. Соединение по любому из пп.1-18, 20 и 21, где R₁-группа находится в экзоконфигурации по отношению к А-В мостику мостикового пиперидина.

23. Соединение по любому из пп.1-17, где -Z-R₁ выбирают из:
(a) (C₆-C₁₂)циклоалкила, где предпочтительно -Z-R₁ представляет собой циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил или циклододецил; или
(b) (C₅-C₁₀)циклоалкенила, где предпочтительно -Z-R₁ представляет собой циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил; или
(c)
; или
(d) (C₆-C₁₂)циклоалкила, необязательно замещенного одним -(C₁-C₄)алкилом.

24. Соединение по любому из пп.1-23, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , ,
и .

25. Соединение по любому из пп.1-24, где фармацевтически приемлемое производное представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

26. Соединение по любому из пп.1-25, где фармацевтически приемлемое производное представляет собой HCl-соль, натриевую соль или калиевую соль.

27. Композиция, содержащая эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемое производное соединения по любому из пп.1-26 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, для лечения боли, расстройства памяти, ожирения, запоров, депрессии, деменции, Паркинсонизма, тревожности, кашля, диареи, высокого артериального давления, эпилепсии, анорексии/кахексии, недержания мочи или лекарственной зависимости.

28. Способ модулирования функции ORL-1 рецептора в клетке, включающий контактирование клетки, способной экспрессировать ORL-1 рецептор, с эффективным количеством соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-26.

29. Способ по п.28, отличающийся тем, что соединение или фармацевтически приемлемое производное соединения действует как агонист в отношении ORL-1 рецептора, как частичный агонист в отношении ORL-1 рецептора или как антагонист в отношении ORL-1 рецептора.

30. Способ лечения боли, расстройства памяти, ожирения, запоров, депрессии, деменции, Паркинсонизма, тревожности, кашля, диареи, высокого артериального давления, эпилепсии, анорексии/кахексии, недержания мочи или лекарственной зависимости у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-26.

31. Способ приготовления композиции, включающий этап смешивания соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-26 и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.

32. Соединение Формул (III), (IV) или (V):

или их фармацевтически приемлемое производное, где:
А и В Формулы (V) независимо выбирают из:
(а) -Н;
Z представляет собой -[(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный R₁]_h-, где h равно 0 или 1; или -[(C₁-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный R₁], каждый Y выбирают из О;
R₁ выбирают из
(а) -(C₁-C₁₀)алкила, где -(C₁-C₁₀)алкил выбран из группы включающей этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, -изо-пропил, -втор-бутил, -изо-бутил, -трет-бутил, -изо-пентил, -неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,2-диметилгексил, 1,3-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 1,2-диметилгептил, 1,3-диметилгептил и 3,3-диметилгептил, -(C₂-C₁₀)алкенила, -(C₂-C₁₀)алкинила, -(C₃-C₇)циклоалкокси, -(C₆-C₁₄)бициклоалкила, -(C₈-C₁₀)трициклоалкила, -(C₅-C₁₀)циклоалкенила, -(C₇-C₁₄)бициклоалкенила, -(3-7-членного)гетероцикла, -(7-10-членного)бициклогетероцикла, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп; или
, или ; или
каждый R₆ независимо выбирают из -Н;
каждый R₈ независимо выбирают из -(C₁-C₄)алкила, тетразолила, имидазолила, фуранила, -(C₁-C₆)алкилаCOOR₉, -OR₉, -SR₉, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂, -CH₂(галогена), -CN, =O, -галогена, -N(R₉)(C₁-C₆)алкилаCOOR₉, -N(R₉)₂, -N(R₉)S(=O)₂R₁₂, -N(R₉)C(=O)R₁₂, -N(R₉)C(=O)OR₁₂, -C(=O)R₉, -C(=O)N(T₁)(T₂), -C(=O)OR₉, -OC(=O)R₉, или -S(=O)₂R₉;
каждый R₉ независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(C₃-C₈)циклоалкила, -фенила, -бензила, -(от 3- до 6-членного)гетероцикла, -С(галогена)₃, -СН(галогена)₂ или -CH₂(галогена);
если h равно 0, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н, -C(=O)OR₉ или -С(=O)N(R₆)₂ или R₁₁ может быть -(C₁-C₄)алкилом, где -(C₁-C₄)алкил выбран из группы, состоящей из этила, н-пропила, н-бутила, -изо-пропила, -втор-бутила, -изо-бутила и -трет-бутила;
если h равно 1, тогда R₁₁ может быть выбран из -Н;
каждый R₁₂ независимо выбирают из -Н или -(C₁-C₄)алкила;
R₂₀ выбирают из NO₂ или NH₂,
m равно целому числу, выбранному из 3, 4, 6, 7, 8 или 9;
каждый е и f равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 2≤(e+f)≤5;
каждый j и k равны целому числу, независимо выбранному из 0 или 1, при условии, что 1≤(j+k)≤4;
каждый p равно целому числу, независимо выбранному из 0 или 1;
каждый T₁, Т₂, и Т₃ независимо представляет собой -Н или -(C₁-C₁₀)алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп или T₁ и T₂ могут вместе образовывать от 5- до 8-членное кольцо, в котором число атомов в кольце включает атом азота, с которым T₁ и Т₂ связаны, указанное от 5- до 8-членное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп и необязательно любой атом углерода в указанном от 5- до 8-членном кольце независимо замещен О или N(R₆);
каждый галоген независимо выбирают из -F, -Cl, -Br или -I,
где -(5- или 6-членный)гетероарил означает моноциклическое ароматическое гетероцикльное кольцо, содержащее 5 или 6 членов где, по крайней мере, один атом углерода замещен гетероатомом, независимо выбранным из азота и кислорода;
где -(5- или 6-членный)гетероцикл означает 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, где 5-членный гетероцикл может содержать вплоть до 2 гетероатомов и 6-членный гетероцикл может содержать вплоть до 2 гетероатомов, и где каждый гетероатом независимо выбирают из азота и кислорода;
где -(от 3- до 7-членный)гетероцикл означает от 3- до 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и где 3-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 4-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 5-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, 6-членный гетероцикл может содержать вплоть до 1 гетероатома, и где каждый гетероатом независимо выбирают из азота и кислорода;
где -(от 7- до 10-членный)бициклогетероцикл означает от 7- до 10-членное бициклическое, гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным, ненасыщенным неароматическим и содержит от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и кислорода;
причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченого соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, других стереоизомерных форм, рацемической смеси, геометрического изомера и/или таутомера.

33. Соединение по п.32, где h равно 0 и R₁ представляет собой -(C₁-C₁₀)алкил, -(C₂-C₁₀)алкенил, -(C₂-C₁₀)алкинил, -(C₆-C₁₂)циклоалкил, -(C₅-C₁₀)циклоалкенил, -(C₆-C₁₄)бициклоалкил, -(C₇-C₁₄)бициклоалкенил или -(C₈-C₁₀)трициклоалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп и предпочтительно R₁ представляет собой -(C₆-C₁₂)циклоалкил, -(C₅-C₁₀)циклоалкенил, -(C₆-C₁₄)бициклоалкил, -(C₇-C₁₄)бициклоалкенил или -(C₈-C₁₀)трициклоалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R₈ групп.

34. Соединение по любому из пп.32 или 33, где h равно 0 и R₁ выбирают из группы, состоящей из:
, , ,
, , ,
или
где каждый R_z независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₄)алкила, -ОН и -CN и предпочтительно каждый R₂ независимо выбирают из -Н и -СН₃, предпочтительно h равно 0 и R₁ выбирают из группы, состоящей из:
, или
где каждый R_z независимо выбирают из -Н, -(C₁-C₄)алкила, -ОН и -CN и предпочтительно каждый R_z независимо выбирают из -Н и -СН₃, более предпочтительно h равно 0 и R₁ представляет собой:

где каждый R_z представляет собой -Н.

35. Соединение по любому из пп.32 или 33, где -Z-R₁ выбирают из:
(а) (C₆-C₁₂)циклоалкила, где -Z-R₁ предпочтительно представляет собой циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил или циклододецил; и предпочтительно представляет собой
,
или
(b) (C₅-C₁₀)циклоалкенил, где -Z-R₁ предпочтительно представляет собой циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил; и предпочтительно представляет собой

или (с)
или
(d) (C₆-C₁₂)циклоалкил необязательно замещенный одним -(C₁-C₄)алкилом, и -Z-R₁ предпочтительно представляет собой циклоундецил.

36. Соединение по п.34, где соединение выбрано из
, , , ,
, , или .