Новый экстракт чертополоха молочного, способ его получения и применение



Новый экстракт чертополоха молочного, способ его получения и применение
Новый экстракт чертополоха молочного, способ его получения и применение
Новый экстракт чертополоха молочного, способ его получения и применение
Новый экстракт чертополоха молочного, способ его получения и применение

 


Владельцы патента RU 2489161:

ЭУРОМЕД СА (ES)

Изобретение относится к способу получения экстракта плодов чертополоха молочного, имеющего повышенную степень высвобождения силимарина. Способ получения экстракта плодов чертополоха молочного, в котором экстракт, содержащий 15-85% по массе, в частности 30-65% по массе силимарина, обрабатывают безводным С1-С4 спиртом, необязательно фильтруют и концентрируют, затем сушат и необязательно измельчают, где степень высвобождения силимарина составляет 80% или выше (варианты). Экстракт плодов чертополоха молочного применяют для лечения и профилактики дисфункций печени и желчного пузыря. Фармацевтическая композиция используется для лечения и профилактики дисфункций печени и желчного пузыря. Вышеописанный экстракт характеризуется повышенной степенью высвобождения силимарина и эффективен для лечения и профилактики дисфункций печени и желчного пузыря. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения экстракта плодов чертополоха молочного, в частности состава, содержащего флаванолигнан, обладающего повышенной степенью высвобождения и улучшенной всасываемостью, и применению, указанного состава, в частности для лечения и профилактики болезней печени.

Чертополох молочный (Silybum marianum или Carduus marianus) представляет собой растение, которое разводят, в частности, в юго-западной и центральной Европе (Австрия, Венгрия) и которое акклиматизировано в Евразии, Северной Америке, Южной Америке и Австралии. Области распространения также найдены в Китае.

Хорошо известна эффективность лекарств, полученных из чертополоха молочного (из семян и плодов), в лечении и профилактике различных дисфункций печени и желчного пузыря. Лекарство состоит из зрелых плодов, из которых удалена мякоть, с минимальным содержанием силимарина равным 1,5% (Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.), 2007). Настойки (обычно спиртовые экстракты лекарственного вещества) из чертополоха молочного известны с древних времен. Особенно широкое применение находит выделенный силимарин (см., например, DE 1923982, DE 1767666 (Madaus)).

Силимарин представляет собой смесь флаванолигнанов, а именно, полигидроксифенилхроманонов. Силимарин впервые был выделен из растений в 1960-х годах (Dissertation, Janiak Bernhard, June 1960, Berlin University of Applied Sciences (DE 2020407), Pelter A., Hänsel R., Tetrahedron Letters, 25, (1968)).

Силимарин состоит из смеси комплексов флаванолигнана I-IV; более конкретно, его основные компоненты представляют собой четыре флаванолигнана: силибин (силибинин) (силимарин I), силидианин (силимарин II), силикристин (силимарин III), а также изосилибин (силимарин IV). В этих флаванолигнанах таксифолин соединен с конифериловым спиртом.

Другие известные второстепенные компоненты представляют собой дегидросилибин, 3-дезоксисиликристин, дезоксисилидианин (силимонин), силиадрин, силибином, силиэрмин и неосилимерин.

Для получения экстракта используют плоды чертополоха молочного. Подобные экстракты чертополоха молочного и способы их получения описаны в уровне техники, например, DE 1923982, DE 2914330 (Madaus).

Также известен сухой экстракт плодов чертополоха молочного (Extr. cardui mariae fruct. siccum), который получают из лекарственных растений с использованием, среди прочего, экстрагирующего агента этилацетата и приводят в соответствие со стандартами Ph.Eur (Pharmacopoeia Calibration Standards).

В соответствии с указанными требованиями сухой экстракт должен содержать предпочтительно от 30 до 65% мас силимарина (возможны другие диапазоны содержания), при этом силимарин содержит следующие фракции:

40-65% по массе: силибин(ин) А и В (диастереомерная смесь, С25Н22ОН10, с молекулярной массой (ММ) 482,4 г/моль)

10-20% по массе: изосилибинин А и В (диастереомерная смесь С25Н22ОН10, ММ 482,4 г/моль)

20-45% по массе: силидианин и силикристин (С25Н22ОН10, ММ 482,4 г/моль)

Для получения экстракта исходный материал (в данном случае лекарственное растение) обычно обезжиривают, подвергают экстракции, фильтруют, концентрируют и очищают.

При указанном непрерывном экстрагировании с использованием этилацетата/этанола/ацетона/метанола (необязательно в водном растворе) или водной смеси с указанными растворителями, обычно проводят фильтрацию с последующим концентрированием. Далее проводят очистку с использованием этанола и гексана (дальнейшее обезжиривание), при этом получают силимарин вышеуказанного состава.

Такой состав обеспечивает высвобождение от 30 до приблизительно 40% силимарина (измерено в соответствии с Ph. Eur. 5.7; 2.9.3 (01/2006:20903 в новой редакции), например, с использованием метода «вращающихся корзинок» (basket method) или аппарата с лопастными мешалками).

Однако, существует большая необходимость в увеличении степени высвобождаемого силимарина из первоначального экстракта.

Известно, что указанные флаванолигнаны обладают низкой растворимостью или вообще нерастворимы в воде (растворимость чистого силимарина составляет приблизительно 0,08 мг/мл при рН 6,9). Ввиду таких значений растворимости степень высвобождения указанных соединений, а фактически их биодоступность/способность к абсорбции в организме человека и млекопитающих, не является достаточной.

Для увеличения доли высвобождения предпринимались попытки получить производные флаванолигнанов, например, с использованием многоатомных спиртов, аминосахаров или сложных эфиров или получение комплексов флаванолигнанов с соединениями включения, такими как циклодекстрин (ЕР 0422497 В1 (Madaus)) или с комплексообразующими соединениями, например, фосфатидилхолином.

Однако недостатками указанных способов является необязательно е образование физиологически посторонних веществ, вызывающих побочные эффекты.

Из уровня техники также известно, что степень высвобождаемого силимарина может быть увеличена с использованием веществ-носителей, таких как 1-винил-2-пирролидон, маннитол и др. (ЕР 0722918 B1, US 5906991 (Madaus)). Кроме того, необходимо использование смачивающих агентов, таких как полисорбаты (тенсиды). В ЕР 1021198 B1 (Madaus) описывается способ соосаждения силимарина с PEG. Тем не менее, недостатками всех вышеуказанных способов является затрудненное дозирование, а также возможность образования посторонних веществ, которые могут вызывать непредсказуемые побочные эффекты.

Из уровня техники известен также документ JP 2003135023 А, в котором описывается процесс экстракции семян чертополоха молочного (расторопши пятнистой) с помощью безводного этанола с последующей распылительной сушкой.

Исходя из вышесказанного, задачей настоящего изобретения является получение улучшенного экстракта из плодов чертополоха молочного, в частности, экстракта, обладающего значительно более высокой степенью высвобождения силимарина, и при этом сохраняющего натуральные свойства. Дополнительной задачей является получение экстракта без использования присадок, добавок, веществ-носителей или смачивающих добавок.

Задачу решают посредством способа получения экстракта из плодов чертополоха молочного, включающего следующие стадии:

(a) лекарственное растение подвергают экстракции с помощью растворителя, имеющего умеренную полярность (например, этилацетат, этанол, ацетон, метанол, необязательно содержащие водные фракции), предпочтительно при 40-80°С, особенно предпочтительно при 50-70°С;

(b) отделяют, предпочтительно фильтруют;

(c) концентрируют, предпочтительно в вакууме при перемешивании, при температуре менее чем 60°С, предпочтительно менее чем 40°С, и с') необязательно промывают горячей водой;

(d) смешивают с этанолом, предпочтительно 96% или более чистым этанолом, или растворителем схожей полярности, далее смешивают с гексаном или растворителем схожей полярности и концентрируют, предпочтительно при давлении 1-100 мбар (7,5-750 мм рт.ст.), образующуюся фазу этанол-вода удаляют;

(е) сушат и необязательно измельчают;

(f) обрабатывают безводным спиртом, предпочтительно этанолом;

(g) необязательно фильтруют и концентрируют; и

(h) сушат и необязательно измельчают.

Неожиданно было установлено, что осуществление дополнительной стадии (f) приводит к значительному увеличению степени высвобождения силимарина до 80% (см. сравнительные примеры). Это является важным преимуществом, поскольку благодаря этому согласно настоящему изобретению достигается уменьшение дозировки экстракта плодов чертополоха молочного. Еще одним преимуществом является то, что возможность достижения такого же качества полученного продукта, которое в предыдущих работах было необязательно только при использовании присадок, добавок, веществ-носителей и смачивающих агентов.

Термин «безводный спирт» на стадии (f) предпочтительно включает С1-С4 спирты, в частности, предпочтительно этанол, 99% или даже 99,5%.

Исходя из вышеизложенного, изобретение также относится к способу получения экстракта плодов чертополоха молочного, имеющего степень высвобождения силимарина, равную 80% или выше, согласно которому экстракт, содержащий силимарин в количестве 15-85% по массе, в частности, 30-65% по массе, обрабатывают безводным спиртом, необязательно фильтруют и концентрируют, затем сушат и необязательно измельчают.

В рамках настоящего изобретения, «силимарин» означает смесь веществ, содержащую (по меньшей мере) четыре вещества: силибин, силидианин, силикристин и изосилибин в различных концентрациях. Содержание этих веществ по отношению друг к другу, а также наличие в смеси добавочных веществ не является существенным. Тем не менее, предпочтительно, чтобы эти вещества удовлетворяли требованиям Ph.Eur или DAB в измененной редакции, что соблюдается согласно настоящему изобретению.

«Степень высвобождения силимарина 80% или выше» означает, что активные вещества по меньшей мере на 80% растворимы в водном растворе (стандарт по Ph.Eur., см. примеры).

Это преимущество позволяет достичь улучшенной абсорбируемости.

Полученный экстракт плодов чертополоха молочного особенно подходит для целей настоящего изобретения, так как в результате стадии (f) значительно сокращается количество кристаллических фракций в образующемся экстракте, при этом полученный экстракт плодов чертополоха молочного имеет по существу аморфную структуру.

Таким образом, изобретение относится к новому экстракту плодов чертополоха молочного или смеси флаванолигнанов, имеющему по существу аморфную структуру (см. сравнительные тесты рентгеноструктурного анализа, представленные на Фиг.1).

В одном наиболее предпочтительном варианте реализации изобретение относится к новому экстракту плодов чертополоха молочного или составу, содержащему флаванолигнан, имеющему аморфную структуру, в котором содержание кристаллической фракции составляет менее 20%, предпочтительно менее 10%, наиболее предпочтительно менее 7%, даже 5%.

Далее изобретение относится к лекарству, состоящему из экстракта плодов чертополоха молочного, соответствующего изобретению, или его применению для лечения и профилактики дисфункций печени и желчного пузыря, в частности токсических поражений печени (при алкогольной, жировой дистрофии печени), гепатозов, например, при отравлении грибами, острой печеночной недостаточности, некрозе печени, дистрофии печени, циррозе печени, фиброзе печени, гепатомегалии, жировой дистрофии печени, функциональной недостаточности печени, гепатите, в частности гепатите С.

Также изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему лекарственное вещество согласно настоящему изобретению, состоящее из экстракта плодов чертополоха молочного согласно настоящему изобретению.

Экстракты плодов чертополоха молочного согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде фармацевтических препаратов в дозированных формах. Это означает, что препарат может существовать в виде индивидуальных порций, например, таблеток, драже, капсул, пилюль, суппозиториев и ампул, содержание активного вещества в которых может соответствовать одной или нескольким одноразовым дозам. Дозированная форма может содержать, например, 1, 2, 3 или 4 одноразовых доз или 1/2, 1/3 или 1/4 одноразовой дозы. Одноразовая доза предпочтительно содержит такое количество активных веществ, которое соответствует однократному приему лекарства и которое обычно соответствует дневной дозе или половине, трети или четверти суточной дозы.

Под нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми веществами-носителями понимают твердые, полутвердые или жидкие разбавители, наполнители и адъюванты всех типов для получения композиций.

Предпочтительные фармацевтические формы включают таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, сиропы, суспензии и эмульсии.

Таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы могут содержать активное вещество или вещества совместно с традиционными веществами-носителями, таким как а) наполнители и разбавители, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующие, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; с) увлажнители, например, глицерин; d) разрыхлители, например, агар-агар, карбонат кальция и карбонат натрия; е) замедлители растворения, например, парафины, f) ускорители абсорбции, например, соединения четвертичного аммония; g) смачивающие агенты, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) адсорбенты, например, каолин и бентонит; и i) смазки, например, тальк, стеараты кальция и магния, твердые полиэтиленгликоли; или смеси веществ от а) до i).

Таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы могут быть покрыты стандартными оболочками и покрытиями, необязательно содержащими опалесцирующие компоненты, а также могут обладать таким составом, при котором активное вещество или вещества поступают только в кишечник или, предпочтительно, в локальную область кишечника, необязательно с обеспечением пролонгированного действия, при котором полимеры и полимерные воски, например, могут быть использованы в качестве инкапсулирующих соединений.

Активное вещество или вещества также могут существовать в микроинкапсулированной форме, необязательно с одним или более вышеуказанных веществ-носителей.

В дополнение к активному веществу или веществами свечи могут содержать традиционные водорастворимые или водонерастворимые вещества-носители, например, полиэтиленгликоли, жиры, например, масло какао и высшие сложные эфиры (например, эфир С14 спирта и С16 жирной кислоты) или смеси этих веществ.

В дополнение к активному веществу или веществами растворы и эмульсии могут содержать традиционные вещества-носители, такие как растворители, солюбилизаторы, эмульгаторы, например, воду, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, особенно хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, глицеринацеталь формальдегида, тетрагидрофурфурол, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, или смеси указанных веществ.

Вместе с активным веществом или веществами суспензии могут содержать традиционные вещества-носители, такие как жидкие разбавители, например, воду, этанол и пропиленгликоль, суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеаролы, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовую камедь, или смеси указанных веществ. Указанные лекарственные формы также могут содержать красители, консерванты и ароматизирующие и вкусовые добавки, например, масло мяты перечной и эвкалиптовое масло, и сахарозаменители, например, сахарин.

ПРИМЕРЫ И КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Следующие неограничивающие примеры приведены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1

Сравнительные тесты на высвобождение силимарина:

Сравнительные экстракты (силибинин Ch.-B.: 194051, Ch.- B.: 7085i) готовили в соответствии с настоящим описанием, при этом силибинин Ch.-B.: 7085i получили по способу с дополнительной стадией (f).

Данные по высвобождению активного вещества (силимарина) при рН 7,5 и условиях, указанных в Ph.Eur. (Тест на растворение твердых тел, Ph.Eur 5.7; 2.9.3 (01/2006:20903)) представлены ниже:

Проба Время отбора пробы Растворившееся количество в %
Силибинин Ch.-B.: 194051 Через 30 мин 4,16
Силибинин Ch.-B.: 7085i Через 30 мин 49,13

Результаты показывают, что обработка безводным этанолом на стадии (f) приводит к тому, что ранее плохо растворимая смесь силибинина, состоящая из аморфной и кристаллической структур, переходит в аморфное состояние (см. Фиг.1) (т.е. с изменением кристаллической решетки), приводя к увеличению растворимости и высвобождения активного вещества.

Указанная дополнительная стадия позволяет получать вышеуказанный экстракт, обладающий значением высвобождения активного вещества равным 80% от общего количества силимарина, рассчитанного для силибинина, (ВЭЖХ - Ph.Eur. 01/2007:2071), через 30 минут, поскольку указанный способ улучшает растворимость не только силибинина, но также и других изомеров силимарина.

На Фиг.1 представлены сравнительные данные рентгеноструктурного анализа, для силибинина Ch.-B.: 194051 и силибинина Ch.-B.: 7085i, отражающие изменение кристаллической структуры (условия соответствуют примеру 2).

Радиографические анализы проводили на дифрактометре X'Pert Pro MPD от PANalytical B.V. с фокусировкой по методу Брегга-Брентано и использованием детектора X'Celerator.

Дальнейшие сравнительные тесты описаны ниже.

Пример 2

Методика

а) Пробоподготовка

Приготовили две порошкообразные навески продуктов:

№7233i, полученную по способу согласно настоящему изобретения, включающему стадию (f); и

№7232i, полученную без использования стадии (f)

a) Проводили рентгенодифракционный анализ по методу порошка

Введение порций порошкообразных веществ осуществляли в стеклянных капиллярах Линдеманна диаметром 0,5 мм

b) Оборудование и условия проведения экспериментов

Дифрактометр PANalytical X'Pert PRO MPD с θ/θ гониометром, имеющим радиус 240 мм, с параллельной линзой с гибридным монохроматором и с трансферной геометрией с держателями для капилляров и мешалкой.

Излучение: Cu-Kα (k=1,5406 Å).

Питание: 45кВ-40мА.

Входная щель, с фиксацией пучка при 0,19 мм.

Щель Соллера 0,02 радиана для падающего пучка и дифрагированного пучка.

c) Детектор X'Celerator, обладающий рабочей длиной 2122.

Диапазон 2θ: от 3 до 60°, c шагом 0,017 и временем измерения 1500 сек на шаг.

d) Задача

Получение рентгеноструктурных диаграмм с использованием метода порошка. Определение степени кристаллизации.

e) Методика

Степень кристаллизации представляет собой массовую долю кристаллической фазы в смеси, состоящей из кристаллической и аморфной фаз, определяемую индексом кристаллизации Ci:

Ci=100[Xc/(Xa+Xc)], где Хс представляет массовую долю аморфной фазы.

Значения Хс определяли суммированием площадей всех узких пиков (в случае кристаллической фазы) в интервале углового диапазона согласно исследованию. Значения Ха получили посредством определения площади широких пиков или «ареолов» (аморфная фаза).

Результаты

На Фиг.2 и 3 представлены диаграммы, полученные во всем указанном угловом диапазоне. Использовали навески смесей, состоящих из кристаллической и аморфной фаз.

Итоговые значения Ci составили 7% для пробы №7233i (см. Фиг.2) и 24% для пробы №7232i (см. Фиг.3).

1. Способ получения экстракта плодов чертополоха молочного, отличающийся тем, что экстракт, содержащий 15-85% по массе, в частности 30-65% по массе, силимарина, обрабатывают безводным С1-С4 спиртом, необязательно фильтруют и концентрируют, затем сушат и необязательно измельчают, где степень высвобождения силимарина составляет 80% или выше.

2. Способ получения экстракта плодов чертополоха молочного, отличающийся тем, что
a) лекарственное растение подвергают экстракции с помощью растворителя, имеющего умеренную полярность (например, этилацетат, этанол, ацетон, метанол, необязательно содержащие водные фракции), предпочтительно при 40-80°С, наиболее предпочтительно при 50-70°С;
b) отделяют, предпочтительно фильтруют
c) концентрируют, предпочтительно в вакууме при перемешивании, при температуре менее чем 60°С, предпочтительно менее чем 40°С и с') необязательно промывают горячей водой;
d) смешивают с этанолом, предпочтительно 96% или более чистым этанолом, или растворителем схожей полярности, далее смешивают с гексаном или растворителем схожей полярности и концентрируют, предпочтительно при давлении 1-100 мбар, образующуюся фазу этанол-вода удаляют;
e) сушат и необязательно измельчают;
f) обрабатывают С1-С4 безводным спиртом, предпочтительно этанолом;
g) необязательно фильтруют и концентрируют; и
h) сушат и необязательно измельчают, причем степень высвобождения силимарина составляет 80% или выше.

3. Способ получения экстракта плодов чертополоха молочного, обладающего долей высвобождения силимарина 80% или выше по п.2, отличающийся тем, что на стадии (а) растворитель с умеренной полярностью выбирают из группы, включающей этилацетат, этанол и метанол, предпочтительно этилацетат.

4. Экстракт плодов чертополоха молочного для лечения и профилактики дисфункций печени и желчного пузыря, где экстракт получают согласно способу по любому из пп.1-3.

5. Экстракт плодов чертополоха молочного по п.4, отличающийся тем, что указанный экстракт плодов чертополоха молочного, по существу, имеет аморфную структуру.

6. Экстракт плодов чертополоха молочного по п.4, отличающийся тем, что указанный экстракт плодов чертополоха молочного, по существу, имеет аморфную структуру, при этом содержание кристаллической фракции составляет менее 20%, в частности менее 10%, предпочтительно менее 7%.

7. Экстракт плодов чертополоха молочного по любому из пп.4-6 для лечения и профилактики токсичных поражений печени (при алкогольной, жировой дистрофии печени), гепатозов, например, при отравлении грибами, острой печеночной недостаточности, некроза печени, дистрофии печени, цирроза печени, фиброза печени, гепатомегалии, жировой дистрофии печени, функциональной недостаточности печени, гепатита, в частности гепатита С.

8. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики дисфункций печени и желчного пузыря, где композиция содержит экстракт плодов чертополоха молочного по п.4.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно способу получения хромогенного комплекса гриба трутовика окаймленного. .
Изобретение относится к технологическим процессам получения фуллеренов путем их экстракции из фуллеренсодержащей сажи. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения растворимого концентрата из побочной продукции пантового оленеводства. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения инулина из клубней топинамбура, для медицинских, а также пищевых целей. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению противовоспалительного, антибактериального, цитостатического, стимулирующего и тонизирующего действия из рододендрона золотистого с пониженным содержанием стероидных (сердечных) гликозидов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения сухого экстракта из травы аврана лекарственного. .

Изобретение относится к технологии получения йода, в частности к технологии извлечения йода из природного сырья - подземных минерализованных вод и попутных вод нефтегазовых месторождений.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения гуминовых кислот из низкоминерализованных иловых сульфидных грязей. .
Изобретение относится к фармации, а именно к фармацевтической химии, и может быть использовано для количественного определения фармакологически активных веществ - флавоноидов в лекарственном растительном сырье.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения нарушения функции желчевыводящих путей. .
Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, гастроэнтерологии. .

Изобретение относится к медицине и касается средств, обладающих гепатопротективной активностью. .
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, рентгенохирургии, детской хирургии, и касается коррекции нарушений гемостаза у детей с гемангиомами печени. .
Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики возрастных изменений печеночной ткани у крыс в эксперименте. .

Изобретение относится к новому липидному соединению общей формулы (I), в которой n=0; R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, С1 -С7алкильной группы, атома галогена и С1 -С7алкокси группы; Х представляет собой COR3 или CH2OR4, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-С 7алкокси и амино; и R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С7алкила или С1 -С7ацила, Y представляет собой С9-С 21алкен с одной или несколькими двойными связями в Е- или Z-конфигурации, при этом цепь Y является незамещенной и содержит двойную связь в -3 положении; при условии, что R1 и R2 не могут одновременно представлять собой атом водорода.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной гепатологии, фармакологии, и может быть использовано для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений печени в эксперименте.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики гепатобилиарных дисфункций у детей, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха фенолом, формальдегидом, метанолом.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для профилактики патологии плода у беременных женщин с ОРВИ. .
Наверх