Промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в

Описаны способы синтеза промежуточных соединений, применимых в синтезе аналогов галихондрина В, в частности способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (I), включающий: кристаллизацию указанного соединения формулы (I) из смеси диастереомеров с получением композиции, в которой соотношение указанного соединения формулы (I) к соединению с противоположной стереохимической конфигурацией хирального центра, обозначенного звездочкой, составляет по меньшей мере 8:1, где указанное соединение формулы (I) представляет собой

где z представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда z представляет собой двойную связь, Х2 представляет собой С, и Y1 представляет собой атом водорода; и при условии, что когда z представляет собой одинарную связь, X2 представляет собой СН или О; X1 представляет собой О; Y1 представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L2, или отсутствует, когда Х2 представляет собой О; L1 и L2 независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, или L1 и L2 вместе представляют собой защитную группу; или его соль. Изобретение включает также целый ряд промежуточных соединений и композицию из смеси отдельных диастереомеров этих соединений. 10. н. и 65 з.п. ф-лы, 15 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (I), включающий
кристаллизацию указанного соединения формулы (I) из смеси диастереомеров с получением композиции, в которой соотношение указанного соединения формулы (I) к соединению с противоположной стереохимической конфигурацией хирального центра, обозначенного звездочкой, составляет по меньшей мере 8:1, где указанное соединение формулы (I) представляет собой

где z представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X2 представляет собой С и Y1 представляет собой атом водорода; при условии, что когда z представляет собой одинарную связь, X2 представляет собой СН или О;
X1 представляет собой О;
Y1 представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L2, или отсутствует, когда X2 представляет собой О;
L1 и L2 независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, или L1 и L2 вместе представляют собой защитную группу; или его соль.

2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой защитную группу и независимо выбран из C1-C12-алкилкарбонила, C1-C6-алкила, C1-C15-алкилсилила, арил-(C1-C6)-алкила, карбоната, C1-C6-алкокси-(C1-C6)-алкила или C1-C6-алкилового сложного эфира, или L1 и L2 вместе образуют циклический C1-C6-ацеталь, циклический С3-C7-кеталь или циклический карбонат.

3. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, один из L1 и L2 представляет собой защитную группу и независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкилсилила, C1-C6-алкила, бензоила или C1-C8-алкилзамещенного карбонила.

4. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой защитную группу и независимо представляет собой метоксиметил, триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, триизопропилсилил, метил, третбутил, 3,4-диметоксибензил, п-метоксибензил, бензил или тритил, или L1 и L2 вместе образуют циклогептилидин.

5. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой C1-алкилкарбонил, или L1 и L2 вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклогексилиден или циклопентилиден.

6. Способ по п.1, в котором Y1 представляет собой O-L2 и L1 и L2 вместе образуют защитную группу, которая представляет собой С4-C7-алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с атомом О в Y1, так и с X1.

7. Способ по п.1, в котором указанное соотношение составляет по меньшей мере 20:1.

8. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)

где L1a и L1b независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, или L1a и L1b вместе представляют собой двухвалентную защитную группу.

9. Способ по п.8, в котором каждый из L1a и L1b представляет собой защитную группу, независимо выбранную из C1-C6-алкила, арил(C1-C6)-алкила, силил-(C1-C10) или C1-C6-алкилового сложного эфира, или L1a и L1b вместе образуют циклический C1-C6-ацеталь, циклический С37-кеталь или циклический карбонат.

10. Способ по п.8, в котором указанная двухвалентная защитная группа представляет собой циклогексилидиновую защитную группу.

11. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из

12. Способ по п.1, в котором гептан присутствует в качестве антирастворителя.

13. Способ по п.12, в котором дополнительно присутствует сорастворитель, выбранный из группы, состоящей из третбутилметилового эфира и изопропанола.

14. Способ по п.1, в котором добавляют основание.

15. Способ по п.14, в котором указанное основание представляет собой третбутилат калия.

16. Способ по п.1, в котором указанная композиция содержит соединение формулы (I) и соединение формулы (Ie) в соотношении, по меньшей мере, 30:1, причем указанное соединение формулы (Ie) представляет собой:

17. Способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (Ib) из соединения формулы (Ia),
где соединение формулы (Ia) представляет собой

и соединение формулы (Ib) представляет собой

где L1a и L1b независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, или L1a и L1b вместе представляют собой двухвалентную защитную группу при условии, что L1a в формулах (Ia) и (Ib) являются одинаковыми, и L1b в формулах (Ia) и (Ib) являются одинаковыми, причем способ включает
взаимодействие соединения формулы (Ia) в условиях алкилирования с образованием смеси, содержащей соединение формулы (Ib) и его диастереомеры; и
кристаллизацию соединения формулы (Ib) из смеси с получением композиции, в которой отношение указанного соединения формулы (Ib) к соединению с противоположной стереохимической конфигурацией хирального центра, обозначенного звездочкой, составляет по меньшей мере 8:1.

18. Способ по п.17, в котором указанные условия алкилирования включают апротонный растворитель, основание и C1-алкилгалогенид или метилсульфонат.

19. Способ по п.18, в котором указанный апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, толуол или третбутилметиловый эфир.

20. Способ по п.17, в котором указанная кристаллизация включает добавление основания.

21. Способ по п.20, в котором указанное основание представляет собой диизопропиламид лития, калий-гексаметилдисилазан или третбутилат калия.

22. Способ по п.17, в котором указанное соотношение составляет по меньшей мере 20:1.

23. Способ по п.17, в котором каждый из L1a и L1b представляет собой защитную группу, независимо выбранную из группы, состоящей из C16-алкила, арил (C16)-алкила, силил-(C110) и C16-алкилового сложного эфира, или L1a и L1b вместе образуют циклический C16-ацеталь, циклический С37-кеталь или циклический карбонат.

24. Способ по п.17, в котором указанная двухвалентная защитная группа представляет собой циклогексилидиновую защитную группу.

25. Способ получения, по существу, диастереомерно чистой композиции соединения формулы (II), включающий
кристаллизацию указанного соединения формулы (II) из смеси диастереомеров с получением композиции, в которой соотношение указанного соединения формулы (II) к соединению с противоположной стереохимической конфигурацией хирального центра, обозначенного звездочкой, составляет по меньшей мере 8:1, где указанное соединение формулы (II) представляет собой

где
с представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда с представляет собой двойную связь, m равно 0 и Y3 представляет собой О или CHCO2-L3; при условии, что когда с представляет собой одинарную связь, m равно 0 или 1 и Y3 представляет собой CH2O-L3, CH2CO3-L3 или CH2CH2O-L3;
Y2 представляет собой C17-сульфонат, O-L4 или атом галогена;
L4 представляет собой атом водорода или защитную группу;
каждый из L3 и L5 независимо представляет собой атом водорода или защитную группу, или L3 и L5 вместе представляют собой защитную группу;
или его соль.

26. Способ по п.25, в котором по меньшей мере, один из L3 и L5 представляет собой защитную группу и независимо выбран из C112-алкилкарбонила, C16-алкила, C1-C15-алкилсилила, арил-(C16)-алкила, карбоната или C16-алкокси-(C16)-алкила, или L3 и L5 вместе образуют циклический C16-ацеталь, циклический С37-кеталь или циклический карбонат.

27. Способ по п.25, в котором L4 представляет собой защитную группу, выбранную из С112-алкилкарбонила, C16-алкила, C1-C15-алкилсилила, арил-(C16)-алкила, карбоната и C16-алкокси-(C16)-алкила.

28. Способ по п.25, в котором L3, L4 или L5 представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, п-метоксибензила, бензила и тритила, или L3 и L5 вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклопентилиден, циклогексилидин или циклогептилидин.

29. Способ по п.25, в котором Y3 представляет собой СН2СО2-L3 и L3 представляет собой C110-алкил, С610-арил-C16-алкил или С610-арил.

30. Способ по п.25, в котором L3 представляет собой метил.

31. Способ по п.25, в котором L3 и L5 вместе образуют циклический C16-ацеталь или циклический С37-кеталь.

32. Способ по п.25, в котором указанная кристаллизация включает растворение соединения формулы (II) в полярном растворителе.

33. Способ по п.32, в котором указанный полярный растворитель представляет собой третбутилметиловый эфир.

34. Способ по п.32, дополнительно включающий добавление антирастворителя.

35. Способ по п.25, в котором указанное соотношение составляет по меньшей мере 20:1.

36. Способ по п.25, в котором указанная композиция содержит соединение формулы (II) и соединение формулы (IIb) в соотношении, по меньшей мере, 30:1, где указанное соединение формулы (IIb) представляет собой

37. Способ по п.25, в котором указанное соединение формулы (II) представляет собой

Соединение AF.

38. Соединение формулы (I)

где z представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X2 представляет собой С, и Y1 представляет собой атом водорода; и при условии, что когда z представляет собой одинарную связь, X2 представляет собой СН или О;
X1 представляет собой О;
Y1 представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L2, или отсутствует, когда X2 представляет собой О; и
L1 и L2 независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, независимо выбранную из бензоильной, C1-C12 алкилкарбонильной, C16 алкильной, C1-C15 алкилсилильной, арил (C16) алкильной, C1-C6 алкокси-(C1-C6) алкильной групп и C1-C6 алкилового сложного эфира, или L1 и L2 вместе представляют собой защитную группу, выбранную из циклического C1-C6 ацеталя, циклического С3-C7 кеталя и циклического карбоната; или его соль.

39. Соединение по п.38, в котором по меньшей мере, один из L1 и L2 представляет собой защитную группу и независимо выбран из C1-C12-алкилкарбонила, C1-C6-алкила, C1-C15-алкилсилила, арил-(C1-C6)-алкила, карбоната, C1-C6-алкокси-(C1-C6)-алкила или C1-C6-алкилового сложного эфира, или L1 и L2 вместе образуют циклический C1-C6-ацеталь, циклический С3-C7-кеталь или циклический карбонат.

40. Соединение по п.38, в котором по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, п-метоксибензила, бензила и тритила, или L1 и L2 вместе образуют циклогептилидин.

41. Соединение по п.38, в котором по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой C1-алкилкарбонил, или L1 и L2 вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклогексилиден или циклопентилиден.

42. Соединение по п.38, в котором, по меньшей мере, один из L1 и L2 представляет собой защитную группу и представляет собой C1-C6 алкилсилил, C1-C6-алкил или C1-C8-алкилзамещенный карбонил.

43. Соединение по п.38, в котором Y1 представляет собой O-L2; L1 и L2 вместе образуют защитную группу, которая представляет собой С4-C7-алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с О в Y1, так и с X1.

44. Соединение по п.38, которое представляет собой

45. Соединение по п.38, которое выбрано из группы, состоящей из

46. Соединение по п.38, которое представляет собой соединение формулы (Ib)

где L1a и L1b независимо представляют собой водород или защитную группу, выбранную из группы, состоящей из C1-C6-алкила, арил-(C1-C6)-алкила, силил-(C1-C10) и C1-C6-алкилового сложного эфира, или L1a и L1b вместе образуют двухвалентную защитную группу, выбранную из группы, состоящей из циклического C1-C6-ацеталя, циклического С3-C7-кеталя и циклического карбоната.

47. Соединение по п.46, в котором каждый из L1a и L1b представляет собой защитную группу или L1a и L1b вместе образуют двухвалентную защитную группу.

48. Соединение по п.46, в котором указанная двухвалентная защитная группа представляет собой циклогексилидиновую защитную группу.

49. Соединение формулы (II):

где
с представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда с представляет собой двойную связь, m равно 0, и Y3 представляет собой О или CHCO2-L3; и при условии, что когда с представляет собой одинарную связь, m равно 0 или 1, и Y3 представляет собой CH2O-L3, CH2CO2-L3 или CH2CH2O-L3;
Y2 представляет собой C1-C7-сульфонат, O-L4 или атом галогена;
L4 представляет собой атом водорода или защитную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-C12-алкилкарбонила, C1-C6-алкила, C1-C15-алкилсилила, арил-(C1-C6)-алкила, карбоната и C1-C6-алкокси-(C1-C6)-алкила; и
каждый из L3 и L5 независимо представляет собой атом водорода или защитную группу, выбранную из группы, состоящей из C1-C12-алкилкарбонила, C1-C6-алкила, C1-C15-алкилсилила, арил-(C1-C6)-алкила, карбоната и C1-C6-алкокси-(C1-C6)-алкила, или L3 и L5 вместе представляют собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из циклического C1-C6-ацеталя, циклического С3-C7-кеталя или циклического карбоната, или при условии, что Y3 представляет собой CH2CO2-L3, L3 представляет собой C1-C10алкил, С6-C10арил-C1-C6алкил или С6-C10 арил; или его соль.

50. Соединение по п.49, в котором, по меньшей мере, один из L3 и L5 представляет собой защитную группу и независимо выбран из C1-C12-алкилкарбонила, C1-C6-алкила, C1-C15-алкилсилила, арил-(C1-C6)-алкила, карбоната или C1-C6-алкокси- (C1-C6)-алкила, или L3 и L5 вместе образуют циклический C1-C6-ацеталь, циклический С3-C6-кеталь или циклический карбонат.

51. Соединение по п.49, в котором L4 представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из C1-C12-алкилкарбонила, C1-C6-алкила, С1-C15-алкилсилила, арил-(C1-C6)-алкила, карбоната и C1-C6-алкокси-(C1-C6)-алкила.

52. Соединение по п.49, в котором L3, L4 или L5 представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, п-метоксибензила, бензила и тритила, или L3 и L5 вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклопентилиден, циклогексилидин или циклогептилидин.

53. Соединение по п.49, в котором Y3 представляет собой CH2 CO2-L3 и L3 представляет собой C1-C10-алкил, C6-C10-арил-C1-C6-алкил или С6-C10-арил.

54. Соединение по п.49, в котором L3 представляет собой метил.

55. Соединение по п.49, в котором L3 и L5 вместе образуют циклический C1-C6-ацеталь или циклический С3-C7-кеталь.

56. Соединение по п.49, в котором Y2 представляет собой атом галогена.

57. Соединение по п.56, в котором указанный атом галогена представляет собой атом йода.

58. Соединение по п.49, которое выбрано из группы, состоящей из

59. Способ получения соединения В-1939

включающий превращение соединения AF

в соединение АН

превращение соединения АН в соединение AI

и превращение соединения AI в соединение В-1939.

60. Способ по п.59, в котором
(а) соединение AF получают из соединения AD

или (b) соединение AF получают способом по п.25.

61. Способ по п.60, в котором соединение AD получают способом по п.1.

62. Соединение, которое представляет собой

63. Соединение, имеющее формулу

Соединение AR

64. Соединение, имеющее формулу

65. Композиция, содержащая соединение, имеющее формулу

где z представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X2 представляет собой С, a Y1 представляет собой атом водорода, а когда z представляет собой одинарную связь, X2 представляет собой СН или О;
X1 представляет собой О, X2 представляет собой О;
Y1 представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L2, или отсутствует, когда X2 представляет собой О;
L1 и L2 независимо выбирают из атома водорода и защитной группы или L1 и L2 вместе образуют защитную группу;
или его соль.

66. Композиция по п.65, где соединение имеет формулу

67. Композиция по п.65, где диастереомер соединения имеет формулу

где L1a и L1b независимо выбирают из атома водорода и защитной группы или L1a и L1b вместе образуют двухвалентную защитную группу.

68. Композиция по п.67, где L1a и L1b представляют собой защитную группу, которую необязательно выбирают из C1-C6-алкила, арил(C1-C6)-алкила, силил-(C1-C10) и C1-C6 алкилового сложного эфира, или L1a и L1b вместе представляют собой двухвалентную защитную группу, которая необязательно представляет собой циклический C1-C6ацеталь, циклический С3-C7кеталь, циклический карбонат или циклогексилидин.

69. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой защитную группу и независимо представляет собой C1-C12-алкилкарбонил, C1-C6-алкил, C1-C15-алкилсилил, арил-(C1-C6)-алкил, карбонат, C1-C6-алкокси-(C1-C6)-алкил или C1-C6-алкиловый сложный эфир, или L1 и L2 вместе образуют циклический C1-C6 ацеталь, циклический С3-C7 кеталь или циклический карбонат.

70. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, параметоксибензила, бензила и тритила, или L1 и L2 вместе образуют циклогептилидин.

71. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой C1 алкилкарбонил или L1 и L2 вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклогексилиден или циклопентилиден.

72. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L1 и L2 представляет защитную группу и представляет собой C1-C6 алкилсилил, C1-C6 алкил или C1-C6 алкилзамещенный карбонил.

73. Композиция по п.65, где Y1 представляет собой O-L2; L1 и L2 вместе образуют защитную группу, которая представляет собой С4-C7 алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с О в Y1, так и с Х1.

74. Композиция по п.65, где диастереомер соединения выбирают из

75. Композиция по любому из пп.65-74, где отношение диастереомера, имеющего формулу

к диастереомеру, имеющему формулу
составляет по меньшей мере 8:1, 20:1 или 30:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к получению кетальных соединений, например имеющих формулу где R1 обозначает водород или атом углерода левулинатного фрагмента; R2 обозначает гидроксил, атом кислорода глицерина или атом кислорода этерифицированного глицеринового фрагмента и "p" обозначает целое число от 1 до 100, из глицерина и левулиновой кислоты, ее эфиров и к их применению.

Изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к новому классу трициклических органических монопероксидов и к способу их получения.

Изобретение относится к новым противоопухолевым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве противоопухолевых агентов. .

Изобретение относится к новым производным миканолида формулы I: соответствующей общим субформулам (I)1 и (I)2: где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в описании. .

Изобретение относится к новым способам получения циклических перксиацеталь-лактоновых, -лактоловых или эфирных соединений. .

Изобретение относится к способу получения ((1R,4S)-2,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-1ил)метантиола реакцией [4+2]-циклоприсоединения 2-фурфурилтиотриметилсилана к гексафторпропилену.

Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромену формулы 1, обладающему высокой анальгезирующей активностью, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к получению кетальных соединений, например имеющих формулу где R1 обозначает водород или атом углерода левулинатного фрагмента; R2 обозначает гидроксил, атом кислорода глицерина или атом кислорода этерифицированного глицеринового фрагмента и "p" обозначает целое число от 1 до 100, из глицерина и левулиновой кислоты, ее эфиров и к их применению.

Изобретение относится к улучшенному способу синтеза 13-(N-Boc- -изобутилсеринил)-14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната (I), в котором карбонилирование 1,14-гидроксигрупп остова баккатина проводят бис(трихлорметилкарбонатом) и 7-гидроксигруппа защищена трихлороацетильной группой.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их солям: где R1 или R2 независимо представляет собой группу, состоящую из R1 , R2, N и/или О, выбранную из групп: Z1 представляет собой водород или гидроксил; Z2 представляет собой водород или гидроксил; Z3 представляет собой С6-С10 арил; Z4 представляет собой C1-С6 алкокси.

Изобретение относится к способу получения производных таксана, а именно 13-(N-Вос- -изобутилизосеринил)-14 -гидроксибаккатин III 1,14-карбоната формулы (I) из 10-деацетилбаккатина III в девять стадий.
Наверх