Производные гидробензамида в качестве ингибиторов hsp90

Изобретение относится к кислотно-аддитивной соли соединения формулы (1),

образованная L-молочной кислотой. Соединение (1) может быть использовано в качестве ингибитора Hsp90. Описаны способы получения соединения формулы (1), промежуточные соединения, используемые для получения соединения (1), способы получения промежуточных соединений. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 22 ил., 4 схемы, 22 табл., 12 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Кислотно-аддитивная соль соединения формулы (1)

которая представляет собой соль, образованная L-молочной кислотой.

2. Кислотно-аддитивная соль, по существу, в кристаллической форме по п.1, где кристаллическую форму выбирают из форм:
FL1: характеризуется образцом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), имеющим пик угла дифракции (2θ/°) при 16,81, или
FL2: характеризуется образцом XRPD, имеющим пик угла дифракции (2θ/°) при 22,34.

3. Способ получения соединения формулы (2) или его кислотно-аддитивной соли:

где R1 представляет собой C1-4алкил; указанный способ включает:
каталитическое гидрирование соединения формулы (3):

где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и A-B представляет собой CH-CH3 или C=CH2, и после этого, когда соединение формулы (2) получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.

4. Способ получения соединения формулы (2) или его кислотно-аддитивной соли:

где R1 представляет собой C1-4алкил; указанный способ включает:
(a-i) взаимодействие соединения формулы (4), или его активированной формы, с соединением формулы (5):

в условиях образования амида с получением соединения формулы (3):

где R1, как определено выше, PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и A-B представляет собой CH-CH3 или C=CH2; и
(b) подвергание соединения формулы (3) каталитическому гидрированию для удаления защитных групп PG и, когда A-B представляет собой C=CH2, восстановление группы A-B в изопропильную группу и, после этого, когда соединение формулы (2) получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.

5. Способ получения соединения формулы (3):

где R1 представляет собой C1-4алкил, PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, A-B представляет собой C=CH2; и указанный способ включает:
взаимодействие соединения формулы (4), или его активированной формы, с соединением формулы (5):

в условиях образования амида.

6. Способ получения соединения формулы (6) или его кислотно-аддитивной соли:

где NR2R3 представляет собой , где R1 представляет собой C1-4алкил; и R4 представляет собой C1-5алкил, при этом указанный способ включает:
(a-ii) взаимодействие соединения формулы (7):

где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и R4' выбирают из C1-5 алкильных и C2-5 алкенильных групп;
с соединением формулы (8):

где NR2R3 такой, как обозначено выше,
в присутствии катализатора переходного металла с получением соединения формулы (9);

и
(b) подвергание соединения формулы (9) каталитическому
гидрированию для удаления защитных групп PG и, когда R4' представляет собой С2-5алкенил, для восстановления группы R4' до C2-5алкила; и после этого, когда соединение формулы (6) получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.

7. Способ получения соединения формулы (9):

где NR2R3 представляет собой , где R1 представляет собой C1-4алкил; и R4' выбирают из C1-5 алкильных и C2-5 алкенильных групп; при этом указанный способ включает:
(a-ii) взаимодействие соединения формулы (7):

где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и R4' выбирают из C1-5 алкильных и C2-5 алкенильных групп;
с соединением формулы (8):

где NR2R3 такой, как обозначено выше, в присутствии катализатора переходного металла.

8. Химическое промежуточное соединение формулы (3), (7) или (9) ниже:

где R1 представляет собой C1-4алкил, PG представляет собой бензил, A-B представляет собой C=CH2;

где PG представляет собой бензил, и R4' выбирают из C1-5 алкильных и C2-5 алкенильных групп;

где NR2R3 представляет собой , где R1 представляет собой C1-4алкил; R4' представляет собой C1-5алкил, и PG представляет собой бензил.

9. Соль по любому из пп.1 и 2 для применения:
i. в качестве ингибитора Hsp90; или
ii. для лечения заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие аномального роста клеток у млекопитающего; или
iii. в способе ингибирования Hsp90; или
iv. в лечении пролиферативных нарушений, выбранных из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, эпидермиса, печени, легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, предстательной железы, пищеварительной системы или кожи; или
v. в способе для: (i) повышения чувствительности злокачественных клеток к противораковому лекарственному средству; (ii) снижения или уменьшения частоты распространения резистентности к противораковому лекарственному средству; (iii) реверсирования резистентности к противораковому лекарственному средству; (iv) усиления активности противоракового лекарственного средства; (v) замедления или предотвращения начала возникновения резистентности к противораковому лекарственному средству; или
vi. в способе лечения рака.

10. Применение соли по любому из пп.1 и 2, для получения лекарственного средства:
i. в качестве ингибитора Hsp90; или
ii. для лечения заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие аномального роста клеток у млекопитающего; или
iii. в способе ингибирования Hsp90; или
iv. в лечении пролиферативных нарушений, выбранных из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, эпидермиса, печени, легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, предстательной железы, пищеварительной системы или кожи; или
v. в способе для: (i) повышения чувствительности злокачественных клеток к противораковому лекарственному средству; (ii) снижения или уменьшения частоты распространения резистентности к противораковому лекарственному средству; (iii) реверсирования резистентности к противораковому лекарственному средству; (iv) усиления активности противоракового лекарственного средства; (v) замедления или предотвращения начала возникновения резистентности к противораковому лекарственному средству; или
vi. в способе лечения рака.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы VIII с энантиомерной чистотой более чем 80% путем взаимодействия соединения в соответствии с общей формулой IV с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой, с получением соединения общей формулы II и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I, которое затем окисляют с образованием альдегида, затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы H2N-Ar, получая соответствующий имин, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII в энантиомерно чистой форме.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (VI): или его фармацевтически приемлемым солям; где n равно 0, 1, 2 или 3; R1 означает-ОН, Н; R2a означает ОН, -СН3, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2a является -OH; R3 означает Cl, Br, циклопропил, разветвленный C3-5алкил; R4a означает Н; R8 означает Н; где фрагмент: может быть одной из групп В8, В35, В36, В37, В38, В39, В40, В41, В42, В43, В45, В46, В48, В54, В56, В58, В59, В61, В62, В71, В72, В74, В75, В76, В77, В78, В79, В80, В81, В82, В84, В86, В87, В88, В89, В90, В91, В93, В94, В95, В96, В97, В98, В99, В100 и В101, где значения раскрыты в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где: R1 означает фенил, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N в качестве гетероатомов и где указанный фенил, 6-членный гетероарил возможно замещен одним R7; R2 означает фенил, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N в качестве гетероатомов и где каждый из указанных фенила или 6-членного гетероарила возможно замещен одним R7; R3 означает галоген; R7 независимо означает галоген, OR8, фенил, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N в качестве гетероатомов, где любой фенил или гетероарил возможно может быть замещен одним R14; R14 означает галоген, OR8; R8 независимо означает С1-6 алкил; m равен 1; в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли,и к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается новой антигипертензивной органической соли общей формулы [(R1-COO-)·(H 3N-R2)], где R1 - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, выбранный из группы, состоящей из периндоприлата, рамиприлата, спираприлата, беназеприлата, моэксиприлата, трандалаприлата, фозиноприлата, эналаприлата, зофеноприлата или лизиноприла, и R2 - блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, лацидипина, фелодипина, исрадипина.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR 5; Х и Y независимо выбраны из О и (CR6R 7)n; R3 обозначает водород, алкил или М; М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси; Z обозначает CR 4; R4 выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR5; R5 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; R 6 и R7 независимо выбраны из водорода и алкила; n обозначает целое число от 1 до 6; по меньшей мере один из R 1 и R2 обозначает XYR5; и по меньшей мере один из Х и Y обозначает(CR6 R7)n, а также к способу повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, к способу лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, к способу улучшения способности к обучению, способу лечения невропатической боли, а кроме того, к фармацевтической композиции, обладающей DAAO ингибирующей активностью, на основе этих соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и их применению в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR5).

Изобретение относится к малонамидным производным формул (IA) или (IB) и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, где R1, R 1', (R2)1,2,3 , R3, R4, R 14, L, и являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, включающему гидроалюминирование-галогенирование 1-нонина с получением (1Е)-1-галогенной-1-ена, кросс-сочетание (1Е)-1-галогеннон-1-ена с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты, восстановление метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты литийалюминийгидридом с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола, ацилирование (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола хлорангидридом изовалериановой кислоты с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, где синтез метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты осуществляется взаимодействием (1Е)-1-иоднон-1-ена, полученного гидроалюминированием-иодированием 1-нонина, с метилакрилатом в присутствии Pd(OAc)2, K2CO3 , Bu4NCl в среде N-метилпирролидона при следующем мольном соотношении: [(1Е)-1-иоднон-1-ен]: [метилакрилат]: [Pd(OAc) 2]:[K2CO3]:[Bu4NCl]: [N-метилпирролидон]=1:2:0,02:2,5:1:5,5 в течение 8 ч в атмосфере аргона при 18-25°С.

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров жирных кислот (C15-C22) и алифатических спиртов (C1-C5), используемых в качестве регуляторов вязкости поливинилхлоридных композиций и резинотехнических изделий.
Изобретение относится к области синтеза сложных эфиров из спиртовой фракции капролактама. .
Изобретение относится к способу получения сложных эфиров этерификацией смеси моно- и дикарбоновых кислот C 2-С6 (с содержанием адипиновой кислоты 53-60%), полученной упариванием водно-кислых стоков производства капролактама, на кислотных катализаторах, в присутствии третьего компонента (бензола) при температуре 80-90°С до полного прекращения выделения воды с последующей нейтрализацией катализатора и непрореагировавших кислот, отмывкой водой от образовавшихся солей, отделением органического слоя от воды, выделением продукта ректификацией, состоящей из отгона бензольной фракции, отгона фракции спиртов, вакуумной отгонки фракции легколетучих эфиров с получением продукта в качестве кубового, где в качестве этерифицирующего агента используется циклогексиловый спирт (чистотой не менее 99,8%) или спиртовая фракция, содержащая 70-75% смеси амиловых, изоамиловых и циклогексиловых спиртов, также являющаяся отходом производства капролактама.
Изобретение относится к смазкам для поливинилхлоридных композиций, которые могут применяться при производстве жестких, полужестких и мягких материалов. .
Изобретение относится к химии полимеров, в частности к хлорсодержащим полимерным композициям, которые могут применяться при производстве жестких, полужестких и мягких материалов.

Изобретение относится к синтетической органической химии, а именно к способу получения сложных эфиров карбоновых кислот общей формулы: где R алкил, арил, замещенный арил, фурил, замещенный фурил R' алкил С1-С4.

Изобретение относится к области сложных эфиров непредельных кислот, конкретно к способу получения алкиловых эфиров 3,3-диметилпентен-4-овой кислоты общей формулы CH2=CHC(CH3)2CH2CO2R (1), где R алкил С1-С2.

Изобретение относится к кислотно-аддитивной соли соединения формулы, образованная L-молочной кислотой

Наверх