Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4н)-она

Авторы патента:

Щербинин Виталий Александрович (RU)

Бутин Александр Валерианович (RU)

Неволина Татьяна Анатольевна (RU)

Шпунтов Павел Михайлович (RU)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

Владельцы патента RU 2490271:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она общей формулы 1:

Соедине-
ние R R¹ R² 1а СН₃ Н Н 1б С₂Н₅ Н Н 1в t-Вu Н Н 1г СН₃ СН₃ Н 1д СН₃ Ph Н 1е СН₃ Н n-СlС₆Н₄ 1ж СН₃ Н n-FС₆Н₄

который заключается в том, что проводят реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамидов при комнатной температуре в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в течение 24 часов, после чего добавляют гидрокарбонат натрия и кипятят в течение 5 минут. Технический результат: разработан новый способ получения 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-онов в результате одновременного формирования пиррольного и пиразинового колец, которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью. 3 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она.

Изобретение касается разработки способа получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью.

Соединение	R	R¹	R²
1а	СН₃	Н	Н
1б	С₂Н₅	Н	Н
1в	t-Вu	Н	Н
1г	СН₃	СН₃	Н
1д	СН₃	Ph	Н
1е	СН₃	Н	n-СlС₆Н₄
1ж	СН₃	Н	n-FС₆Н₄

В настоящее время известно, что производные пирроло[1,2-а]пиразина могут оказывать антиамнестическое, противогипоксическое [Середенин С.Б., Воронина Т.А., Бешимов А., Пересада В.П., Лихошерстов A.M., патент РФ №2099055, 1997], психотропное [Seredenin S.B., Voronina Т.А., Likhosherstov A.M., Peresada V.P., Molodavkin G.M., Halikas J.A., US 5378846, 1995] действие, а также проявлять противоишемическую активность в сердечно-сосудистых системах [Пересада В.П., Медведев О.С., Лихошерстов A.M., Сколдинов А.П., Химико-фармацевтический журнал, 1987, 21(9), 1054-1059].

В литературе описано всего два подхода к синтезу производных пирроло[1,2-a]пиразинов.

Первый подход основан на использовании исходных соединений с уже готовым пиррольным циклом и последующем замыкании пиразинового кольца. Так, в результате гидразинолиза фталимидоалкилпирролов получены соответствующие пирроло[1,2-а]пиразиноны [Stetter Н., Lappe P., Liebigs Ann. Chem., 1980, 703-714]. Внутримолекулярная циклизация эфира N-замещенных 2-(2-аминометил-1H-пирролил-1)уксусной кислоты в водно-метанольном растворе в присутствии карбоната натрия также приводит к 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-онам [a) Olsson К., Pernemalm P. - A., Асta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry, 1979, 33, 125-132; б) Мокров Г.В., Лихошерстов A.M., Троицкая B.C., Гудашева Т.А., Журн. орг. хим., 2009, 45 (12), 1832-1836].

Также производные пирроло[1,2-a]пиразинона синтезированы из 2-(2-формил-1Н-пирролил-1)уксусной кислоты при взаимодействии с различными аминами и изоцианидами в условиях реакции Уги [Nenajdenko V.G., Reznichenko A.L., Balenkova E.S., Tetrahedron, 2007, 63 (14), 3031-3041].

Другим примером данного подхода является синтез пирроло[1,2-a]пиразинов на основе 1-(2-ацетиламиноэтил)пиррола в условиях реакции Бишлера-Напиральского [Jirkovsky I., Baudy R., Synthesis, 1981, 6, 481-483] и при конденсации N-пирролиламинов с различными альдегидами [a) Jirkovsky I., Baudy R., Synthesis, 1981, 6, 481-483; 6) Katritzky A.R., Jain R., Xu Y. - J., Steel P.J, J. Org. Chem., 2002, 67 (23), 8220-8223].

К основным недостаткам этих методов можно отнести необходимость применения исходных соединений, содержащих готовый пиррольный фрагмент, которые, зачастую, могут быть труднодоступными.

Наиболее близким к заявляемому методу является второй подход к синтезу производных пирроло[1,2-a]пиразина, основанный на нуклеофильной реакции рециклизации фурансодержащих соединений. Так, при кипячении 1-фурил-3-арилпропанона-1 с избытком водного этилендиамина в течение 10 часов происходит нуклеофильное раскрытие фуранового кольца и дальнейшее формирование пирролопиразинового каркаса в соответствующие 1,2,3,4,-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразины [Пересада В.П., Цорин И.В., Кирсанова Г.Ю., Лихошерстов A.M., Чичканов Г.Г., Сколдинов А.П., Химико-фармацевтический журнал, 1987, 22 (10), 1193-1197]. Однако этот метод не применим для синтеза 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-онов.

В основе предлагаемого способа получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она 1 лежит кислотно-катализируемая реакция рециклизации фурансодержащих соединений, описанная в работах [а) Бутин А.В., Строганова Т.А., Василин В.К., Крапивин Г.Д., Неволина Т.А. патент РФ №2323939, 2008; б) Butin A.V., Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Trushkov I.V., Cheshkov D.A., Krapivin G.D., Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3316-3327; в) Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Serdyuk O.V., Butin A.V., Synthesis, 2011, 21, 3547-3551], в которых происходит одновременное формирование пиррольного и диазепинового колец с образованием пирролодиазепинов.

Задачей создания изобретения является разработка нового способа получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она 1.

Техническим результатом является синтез производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она 1, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации фуранового цикла, позволяющий обеспечить одновременное формирование пиразинового и пиррольного колец.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она 1а-ж реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамидов 3а-ж проводят при комнатной температуре в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в течение 24 часов, после чего добавляют гидрокарбонат натрия (1 г на 1 мл соляной кислоты) и кипятят 5 минут. Очевидно, реакция протекает через промежуточное образование 1,4-дикарбонильных соединений 4а-ж, которые затем при кипячении с гидрокарбонатом натрия циклизуются в соответствующие 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-оны 1а-ж.

Исходные амиды 2а-ж (таблица 1) получены ацилированием производных фурфуриламина хлорангидридом 2-(фталимидо)уксусной кислоты, аналогично методике, приведенной в [Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия, М.: Мир, 2004. - 704 с.]. Дальнейшее снятие фталимидной защиты гидразингидратом в этаноле приводит к соответствующим производным 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамида 3а-ж [Butin A.V., Nevolina T.A., Shcherbinin V.A., Uchuskin M.G., Serdyuk O.V., Trushkov I.V., Synthesis., 2010, 17, 2969-2978].

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она, используя доступные фурановые субстраты.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемый технический результат.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-ж подтверждены данными ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопии и элементного анализа (таблица 2).

Таблица 1
Физико-химические характеристики соединений 2а-ж
№	Заместители	t_пл, °С	Найдено, % Вычислено, %	Спектр ¹Н ЯМР (δ, м. д. и КССВ, J, Гц)
R	R¹	R²	С	Н	N
1	2	3	4	5	6	7	8	9
2а	СН₃	Н	Н	250-251	64.21 64.42	4.65 4.73	9.41 9.39	(300 МГц, DMSO-d₆) 2.23 (с, 3Н, СН₃), 4.21 (д, J=4.5, 2Н, СН₂), 4.22 (с, 2Н, СН₂), 5.99 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 6.11 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 7.84-7.93 (м, 4Н, Н_Pht), 8.67 (t, J=4.5, 1H, NH)
2б	С₂Н₅	H	Н	201-202	65.21 65.38	5.04 5.16	8.96 8.97	(300 МГц, DMSO-d₆) 1.15 (т, J=7.6, 3Н, СH₂СН₃), 2.58 (кв, J=7.6, 2Н, СH₂СН₃), 4.22 (д, J=5.2, 2Н, СН₂), 4.23 (с, 2Н, СН₂), 6.00 (д, J=3.0, 1H, Н_Fur), 6.12 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 7.85-7.92 (м, 4Н, Н_Pht), 8.68 (t, J=5.2, 1H, NH)
2в	t-Bu	Н	Н	191-192	67.17 67.05	5.76 5.92	8.24 8.23	(300 МГц, СDСl₃): 1.21 (с, 9Н, t-Вu), 4.33 (с, 2Н, СН₂), 4.37 (d, J=6.0, 2Н, СН₂), 5.83 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 6.06 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 6.23 (уш.т, J=6.0, 1H, NH), 7.69-7.74 (м, 2Н, Н_Pht), 7.81-7.85 (м, 2Н, H_Pht)
2г	СН₃	СН₃	H	>250	65.29 65.38	5.03 5.16	8.87 8.97	(300 МГц, DMSO-d₆) 1.34 (д, J=6.9, 3Н, СНСH₃), 2.23 (с, 3Н, СН₃), 4.21 (с, 2Н, СН₂), 4.92 (дкв, J=6.9, J=8.1, 1H, СHСН₃), 5.99 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 6.10 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 7.85-7.93 (м, 4Н, Н_Pht), 8.60 (д, J=8.1, 1H, NH)
2д	СН₃	Ph	H	222-223	70.73 70.58	4.74 4.85	7.50 7.48	(300 МГц, CDCl₃) 2.24 (с, 3Н, СН₃), 4.39 (с, 2Н, СН₂), 5.88 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 6.01 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 6.19 (д, J=8.1, 1H, CH), 6.47 (д, J=8.1, 1H, NH), 7.25-7.30 (м, 5Н, Н_Ph), 7.71-7.74 (м, 2Н, Н_Pht), 7.85-7.88 (м, 2Н, Н_Pht)
2е	СН₃	Н	n-СlС₆Н₄	160-161	64.69 64.63	4.08 4.19	6.90 6.85	(400 МГц, CDCl₃) 2.22 (с, 3Н, СН₃), 4.12 (с, 2Н, СН₂), 4.78 (с, 2Н, СН₂), 5.82 (д, J=3.0, 1H, Н_Fur), 5.99 (д, J=3.0, 1H, H_Fur), 7.17-7.20 (м, 2Н, Н_Ar), 7.39-7.41 (м, 2Н, Н_Ar), 7.67-7.73 (м, 2Н, Н_Pht). 7.81-7.87 (м, 2Н, Н_Pht)
2ж	СН₃	Н	n-FC₆H₄	138-139	67.46 67.34	4.18 4.37	7.21 7.14	(400 МГц, СDСl₃) 2.23 (с, 3Н, СН₃), 4.12 (с, 2Н, СН₂), 4.78 (с, 2Н, СН₂), 5.83 (д, J=3.2, 1H, Н_Fur), 5.99 (д, J=3.2, 1H, H_Fur), 7.10-7.14 (м, 2Н, H_Pht), 7.21-7.24 (м, 2Н, Н_Pht), 7.70-7.72 (м, 2Н, Н_Ar), 7.84-7.86 (м, 2Н, Н_Ar)

Таблица 2 Выходы и физико-химические характеристики производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4Н)-она 1а-ж
№	Заместители	Вы ход, %	t_пл, °С	Найдено, % Вычислено, %	Спектр 1Н ЯМР (СDСl₃), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц)	Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.)
R	R¹	R²	С	Н	N
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
1a	СН₃	Н	Н	55	215	64.11 63.98	6.94 6.71	18.53 18.65	(300 МГц) 2.11 (с, 3Н, СН₃), 4.33 (с, 2Н, СН₂), 4.45 (с, 2Н, СН₂), 5.79 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 5.82 (д, J=3.6, 1Н, Н_Pyr). 7.18 (уш.с, 1Н, NH)	(75 МГц) 11.3, 39.8, 45.9, 102.5, 107.2, 120.2, 126.8, 167.5.
1б	С₂Н₅	H	Н	61	205-206	65.88 65.83	7.27 7.37	16.96 17.06	(400 МГц) 1.26 (т, J=7.6, 3Н, СН₃СH₃) 2.55 (кв, J=7.6, 2Н, СH₂СН₃), 4.49 (с, 2Н, СН₂), 4.59 (с, 2Н, CH₂), 5.95 (уш.с, 2Н, Н_Pyr), 7.40 (уш.с, 1Н, NH)	(100 МГц) 13.0, 19.2, 40.1, 45.8, 102.9, 105.8, 120.0, 133.5, 167.9
1в	t-Bu	Н	Н	73	168-169	69.02 68.72	8.20 8.39	14.66 14.57	(400 МГц) 1.36 (с, 9Н, t-Bu), 4.52 (с, 2Н, СН₂), 4.73 (с, 2Н, СН₂), 5.89 (д, J=3.6, 1Н, Н_Pyr), 5.97 (д, J=3.6, 1Н, Н_Pyr), 7.63 (уш.с, 1Н, NH)	(100 МГц) 30.4 (3С), 31.9, 39.5, 48.9, 102.3, 105.7, 122.1, 140.5, 168.2
1г	СН₃	СН₃	H	32	154-155	66.05 65.83	7.19 7.37	17.14 17.06	(300 МГц) 1.54 (д, J=6.6, 3Н, СНСH₃), 2.21 (с, 3Н, СН₃), 4.39 (д, J=17.7, 1Н, СН₂), 4.50 (д, J=17.7, 1Н, СН₂), 4.75 (кв, J=6.6 Гц, 1Н, CH), 5.89 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 5.93 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 7.91 (уш.с, 1Н, NH)	(75 МГц) 11.6, 22.5, 45.8, 46.4, 102.1, 107.2, 126.7 (2С), 167.9
1д	СН₃	Ph	H	15	144-145	72.90 74.31	5.90 6.24	12.17 12.38	(400 МГц) 2.23 (с, 3Н, СН₃), 4.47 (д, J=17.6, 1Н, СН₂), 4.54 (д, J=17.6, 1Н, СН₂), 5.61 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 5.70 (с, 1Н, CH), 5.88 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 6.85 (уш.с, 1Н, NH), 7.30-7.40 (м, 5Н, H_Ph)	(100 МГц) 11.6, 46.1, 55.4, 104.5, 107.5, 125.2, 127.1, 127.2 (2С),128.6, 129.1 (2С), 140.7, 167.3
1е	СН₃	Н	n-СlС₆Н₄	70	178-179	64.62 64.50	5.14 5.03	10.67 10.74	(400 МГц) 2.16 (с, 3Н, СН₃), 4.53 (с, 2Н, СН₂), 4.75 (с, 2Н, СН₂), 5.84 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 5.87 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 7.15-7.19 (м, 2Н, Н_Ar), 7.28-7.32 (м, 2Н, Н_Ar)	(100 МГц) 11.5, 47.2, 48.2, 102.8, 107.3, 121.1, 126.9 (2С), 127.2, 129.6 (2С), 132.9, 140.1, 165.3
1ж	СН₃	Н	n-FС₆Н₄	65	168-169	68.93 68.84	5.21 5.36	11.52 11.47	(400 МГц) 2.27 (с, 3Н, СН₃), 4.64 (с, 2Н, СН₂), 4.85 (с, 2Н, СН₂), 5.94 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 5.97 (д, J=3.6, 1Н, H_Pyr), 7.11-7.15 (м, 2Н, Н_Ar), 7.29-7.32 (м, 2Н, Н_Ar)	(100 МГц) 11.5, 47.2, 48.6, 102.7, 107.3, 116.4 (d, 2С, ²J_CF=23.0), 121.1, 127.2, 127.5 (d, 2С, ³J_CF=9.0), 137.5 (d, 2C, ³J_CF=9.0), 137.5, (d, 1C, ⁴J_CF=3.0), 161.5 (d, 1C, ¹J_CF=246), 165.3

Примеры осуществления предлагаемого способа получения 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она(1е)

Пример 1.

К раствору амида 2е (1.47 г, 3.6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют гидразингидрат (1,47 мл) и кипятят в течение 5 минут (контроль ТСХ). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом и упаривают при пониженном давлении досуха. К остатку добавляют воду (50 мл), тщательно перемешивают и экстрагируют серным эфиром (5×50 мл). Органические фракции объединяют, сушат и упаривают при пониженном давлении досуха. К полученному амину 3е добавляют ледяную уксусную кислоту (20 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл) и выдерживают 24 часа при комнатной температуре (контроль ТСХ). Затем в реакционную смесь порциями добавляют гидрокарбонат натрия (3 г), кипятят 5 минут, выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до рН~7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и очищают через слой Аl₂О₃ (элюент: бензол - петролейный эфир = 1:1 по объему). Перекристаллизацией из смеси бензол - петролейный эфир получают соединение 1е в виде бесцветных кристаллов. Выход 70% (0.66 г).

Т_пл=178-179°С.

Найдено для С₁₄Н₁₃СlN₂О, %: С 64.62; Н 5.14; N 10.67.

Вычислено, %: С 64.50; Н 5.03; N 10.74.

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.16 (с, 3Н, СН₃), 4.53 (с, 2Н, СН₂), 4.75 (с, 2Н, СН₂), 5.84 (д, J=3.6, 1Н, Н_Pyr), 5.87 (д, J=3.6, 1H, H_Pyr), 7.15-7.19 (м:, 2Н, Н_Ar), 7.28-7.32 (м, 2Н, Н_Ar).

Спектр ¹³С ЯМР (СDСl₃), (δ, м. д.): 11.5, 47.2, 48.2, 102.8, 107.3, 121.1, 126.9 (2С), 127.2, 129.6 (2С), 132.9, 140.1, 165.3

Пример 2.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, выдерживая амин 3е в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты 24 часа при комнатной температуре, после добавления гидрокарбоната натрия реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре еще 24 часа. Выход продукта реакции в следовых количествах.

Пример 3.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, выдерживая амин 3е в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты 24 часа при комнатной температуре и нагревая реакционную смесь с гидрокарбонатом натрия при температуре 60°С в течение 30 минут. Выход продукта реакции 60% (0.61 г).

Пример 4.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, нагревая амин 3е в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты 2 часа при 60°С. Затем реакционную смесь кипятят с гидрокарбонатом натрия в течение 5 минут. Выход продукта реакции 21% (0.2 г).

Пример 5.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, амин 3е кипятят в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты в течение 1 часа. Затем реакционную смесь кипятят с гидрокарбонатом натрия в течение 5 минут. Выход продукта реакции 12% (0.11 г).

В таблице 3 приведены данные о влиянии времени реакции и температуры реакционной смеси на выход 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она (1е) (примеры 1-5).

Таблица 3 - Влияние реакционных условий на выход 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она (1е)

Пример	HCl/AcOH	NaHCO₃	Выход, %
Температура, °С	Время реакции	Температура, °С	Время реакции
1	комнатная	24 ч	кипячение	5 минут	65
2	комнатная	24 ч	комнатная	24 ч	следы
3	комнатная	24 ч	60	30 минут	60
4	60	2 ч	кипячение	5 минут	21
5	кипячение	1 ч	кипячение	5 минут	12

Как видно из таблицы 3, на выход пирролопиразина 1е влияет как температура выдерживания амина 3е в смеси уксусной и соляной кислот, так и температура обработки реакционной смеси гидрокарбонатом натрия. Так, нагревание и кипячение амина 3е в смеси уксусной и соляной кислот сопровождается сильным осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Надо отметить, что обработка реакционной смеси гидрокарбонатом натрия при комнатной температуре в течение 24 часов и более приводит к образованию следовых количеств целевого продукта, при этом в смеси наблюдается промежуточный дикетон 4е (ТСХ контроль). Однако циклизация дикарбонильного соединения 4е в пирролопиразинон 1е полностью происходит при кипячении или при нагревании 60°С реакционной смеси с гидрокарбонатом натрия.

Поэтому оптимальным условием синтеза целевого продукта 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она (1е) является выдерживание амина 3е в смеси уксусной и соляной кислот 24 часа при комнатной температуре и кипячение с гидрокарбонатом натрия в течение 5 минут. В этом случае выход 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) достигает 70%.

Заявляемым способом получен ряд производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она 1а-ж.

Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она общей формулы 1:


Соединение	R	R¹	R²
1а	СН₃	Н	Н
1б	С₂Н₅	Н	Н
1в	t-Bu	Н	Н
1г	СН₃	СН₃	Н
1д	СН₃	Ph	Н
1е	СН₃	Н	n-ClC₆H₄
1ж	СН₃	Н	n-FC₆H₄

характеризующийся тем, что реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамидов проводят при комнатной температуре в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в течение 24 часов, после чего добавляют гидрокарбонат натрия и кипятят в течение 5 минут.

Изобретение относится к новым солям соединения 1 представляющим собой геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности повышенной стабильностью.

Производные имидазо [1,2-b]пиридазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина и их применение в качестве ингибитора протеинкиназ // 2487875

5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы // 2487873

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Производные бензотиазолциклобутиламина в качестве лигандов гистаминовых h3-рецепторов, фармацевтическая композиция на их основе, способ селективной модуляции эффектов гистаминовых h3-рецепторов и способ лечения состояния или нарушения, модулируемого гистаминовыми h3-рецепторами // 2487130

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их стереоизомерам, транс- и цис-изомерам, рацематам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении гистаминовых Н3-рецепторов.

Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с // 2486189

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, где каждая пунктирная линия (представленная как ) представляет собой необязательную двойную связь; Х представляет собой N или СН; R1a и R1b независимо представляют собой водород или С1-6-алкил; L представляет собой -O-; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или C1-6-алкил; R4 представляет собой хинолинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-6-алкила, С1-6 -алкилокси, тиазолила или пиразолила, где указанные тиазолил или пиразолил замещены на любом атоме углерода C1-6 -алкилом; n равно 3, 4, 5 или 6; р равно 1 или 2.

Соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов // 2486188

N-оксиды октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола // 2486187

Изобретение относится к N-оксидам октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола или их фармацевтически приемлемым солям общей формулы (I), где Z1 представляет собой N или СН. .

Ингибиторы фермента диацилглицерин-о-ацилтрансферазы типа 1 // 2486186

Производные изоксазоло-пиридина // 2484091

Производные тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина, способ их получения и применение их в медицине // 2483070

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R1 представляет собой трифторметил; R 2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR 4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR 8; R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R 4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R 5 и -С(=O)ОСН3; или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR 4R5, -C(O)R7, =O; R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

Соединения, подходящие для применения в качестве ингибиторов киназы raf // 2492166

Изобретение относится к соединению формулы I: или к его фармацевтически приемлемым солям, где значения Cy1; Cy2; L1; L 2, R; R1; Rx и Ry и R 2 представлены в п.1 формулы изобретения

Кристаллическая форма эсзопиклона, ее состав, приготовление и применение // 2492171

Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), способ получения производных октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболевания или нарушения состояния организма, чувствительного к модуляции активности рецептора гистамина-3 // 2492172

Изобретение относится к производным октагидропирроло[3,4-b]пиррола формулы I: или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2a, R2b, R 2c, R2d, R2e, R2f, R 3a, R3b, R3c, R3d, Cy 1, L2, Cy2 приведены в пункте 1 формулы

Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk // 2493155

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиримидина общей формулы (I), или к его фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N, N-R3, C-R3 или O; X2 обозначает N, CH или C-CH3; X3 обозначает N или C, где Х1, X2 и X3 все одновременно не обозначают N; X4, X5 каждый независимо обозначает C или N; X6 обозначает N или C-R1; где по меньшей мере два и не более четырех из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 обозначают N; и где связи между X1 и X2, X2 и X3, X3 и X4, X4 и X5, X5 и X1, а также X5 и X6 могут каждая независимо быть одинарной или двойной, или же образовывать ароматический цикл, при условии, что образуется химически устойчивая структура; R обозначает (циклогексил)-R2; R1 обозначает галоид, нитрогруппу, -CN, -CH2CN, -OH, -NH2, -COOH или -Y1R4; Y1 обозначает -O-, -SO2-, -NHSO2-, -С(O)O- или связь; R4 обозначает (C1-C6)алкил, фенил или бензил, каждый из которых замещен 0-3 раза гидроксигруппой или галогеном; n равно 0, 1 или 2; R3 обозначает H или (C1-C6)алкил; R2 обозначает H, -OH, =O или -Y2-Y3-Y4-R5, где Y2 обозначает -C(O)-, -C(O)NRa, -NH- или связь; Y3 обозначает (C1-C6)алкилен или связь; Y4 обозначает -NRa-, -S-, -SO2-, -NRaC(O)-, -NHSO2- или связь; R5 обозначает (C1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, где R5 является необязательно замещенным -OH или -NHRa; где каждый Ra независимо обозначает водород или (C1-C6)алкил; Z обозначает водород. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные пиримидина, полезные для терапевтического и/или профилактического лечения расстройства, опосредованного c-Jun N-терминальной киназой. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 26 пр.

Производные пирроло[2,3-d]пиримидина // 2493157

В настоящем изобретении описаны производные пирроло[2,3-d]пиримидина формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, а также кристаллическая Форма A соли N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил} метансульфонамида с малеиновой кислотой. Заявляется также способ получения соли N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}метансульфонамида с малеиновой кислотой. В изобретении описывается фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении янус-киназы (JAK), и способ лечения аллергических реакций, аллергического дерматита, атопического дерматита, экземы или зуда у млекопитающих. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 7 пр., 4 табл., 3 ил.

Натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она дигидрат, обладающая противовирусным действием // 2493158

Описывается натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат проявляющая противовирусное действие в отношении вируса гриппа A(H1N1). 1 табл.

Соли триазолия в качестве ингибиторов par1, их получение и применение в качестве лекарственного средства // 2494100

Описываются новые соли триазолия общей формулы (I) их стерео- или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где X - C-R1 или N R1-водород, C1-6алкил или галоген; А- - анион фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты; Q1 - водород, -C1-6алкил, возможно замещенный, -С3-6циклоалкил, -C(O)-O-R11 или -C(O)-R11; R11 -C1-6алкил; Q2 и Q3 - водород; R2-R9 независимо означают водород, -С1-6алкил, возможно замещенный, -O(C1-8)алкил, возможно замещенный, и т.д., и применение данных соединений в качестве лекарственного средства. Соединения обладают противотромбической активностью, в частности ингибируют активируемый протеазой рецептор 1 (PAR1), и могут быть использованы при лечении таких заболеваний как инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт и другие. 2 н. и 2 з.п., 2 табл., 86 прим.

Гетероциклические антивирусные соединения // 2495878

Изобретение описывает соединения формулы I: где: X1 и X2 независимо представляют собой CH или N; R1 представляет собой фтор или водород; R2 представляет собой водород, галоген; Ar представляет собой фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы; R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из: (i) CH2OH; (ii) CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4, где n имеет значение от 2 до 5; (iii) CH2O-C(=O)CH2OCH2CO2R4; (iv) CH2OCOR5; (v) CH2OC(=O)CHR6NH2; (vi) C(=O)R5, (vii) CH2OP(=O)(OH)2; R4 представляет собой водород или C1-10алкил; R5 представляет собой водород или C1-10алкил, C1-3диалкиламино-C1-10алкил, C1-6алкокси или пиридинил, R6 представляет собой C1-6алкил или боковую цепь природной аминокислоты; или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, изобретение описывает фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей активностью в отношении HIVRT и содержащую соединение по п.1. Технический результат: получены и описаны новые соединения, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ-1 и которые полезны для профилактики и лечения инфекций ВИЧ-1 и лечения СПИДа и/или ARC. 13 пр., 3 ил.

Твердые формы // 2496780

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола, соответствующим формуле (I), которые обладают свойствами ингибирования киназной активности, и могут быть использованы для лечения или профилактики: (а) рака; (b) воспалительного состояния или (с) иммунологического состояния. В частности изобретение относится к кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 17,7, 23,2 и 24,1°2θ; гидратной кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 6,5, 13,0 и 23,0°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 13,4, 20,1 и 23,8°2θ; кристаллической форме гидрохлоридной соли А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 17,3, 18,7 и 22,4°2θ, и содержит примерно два мольных эквивалента ионов хлорида. Изобретение также относится к способам получения кристаллической формы А, фармацевтической композиции, содержащей указанные кристаллические формы и способу лечения. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 16 ил., 9 пр.

Карбазольные соединения и терапевтические применения соединений // 2497807

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa): или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1-R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rq, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53. Соединения могут быть использованы при лечении рака и заболеваний, вызванных грибковой, бактериальной или паразитарной инфекцией, например малярии. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 схем, 29 ил., 12 табл., 16 пр.