Способы лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (1а), обладающим свойствами ингибитора Syk-киназы, их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, а также рассеянный склероз. В общей формуле (1а)

R4 представляет собой

R2 выбран из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8, (С1-С6) алкила, и пиридил может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; R5 представляет собой фтор; каждая R6 представляет собой водород. Значения других радикалов указаны в формуле изобретения. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 сxем, 16 ил., 11 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение структурной формулы (1а)

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R5 представляет собой фтор;
каждый R6 представляет собой водород;
R8 выбран из группы, состоящей из Ra, Ra может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами Ra или Rb, Rb, -ORa может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами Ra или Rb, -B(ORa)2,
-B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, - (CHRa)m-Rb, -О- (CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb,
-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb,
-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O- (CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb,
-S-(СН2)m-С(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb,
-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb,
-NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb,
-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb и -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
каждая из групп Ra независимо выбрана из группы, содержащей водород, (С1-С6) алкил, (С3-С8) циклоалкил, циклогексил, фенил, бензил, 2-6-членный гетероалкил, 3-8-членный циклогетероалкил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил;
каждая из групп Rb представляет собой подходящую группу, которая выбрана из группы, содержащей =O, -ORd, (С1-С3) алогенидалкилокси- группу, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd,-S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -ОС(NH)NRcRc, -ОС(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc и -[NRaC(NRa)]nNRcRc;
каждая из групп Rc независимо представляет собой Ra или, альтернативно, каждая из групп Rc берется совместно с атомом азота, к которому она присоединена, с целью формирования 5-8-членного циклогетероалкила, которые могут включать в себя один или несколько идентичных или различных дополнительных гетероатомов и которые могут замещаться одной или несколькими идентичными или различными группами Ra или подходящими группами Rb;
каждая Rd - группа независимо представляет собой Ra;
каждый параметр m независимо представляет собой целое число от 1 до 3 и
каждый параметр n независимо представляет собой целое число от 0 до 3;
R2 выбран из группы, состоящей из фенила, которой может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8, (С1-С6) алкила, и пиридил может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8;
R4 представляет собой

в которых
каждый Y1 независимо выбран из группы, состоящей из О, NR37S, SO, SO2, SONR36 и NH;
R36 - водород или алкил;
R37 выбран из группы, состоящей из водорода и прогруппы, выбранной из группы, состоящей из -CH2-PO(OR8)2, арила, арилалкила, гетероарила, Ra, Rb -CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 и -C(O)-NR8-C(O)R8;
R9, R10, R11 и R12 каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, аминоалкила и гидроксиалкила или, в альтернативном случае, R9 и R10 и/или R11 и R12, взятые вместе, образуют кеталь;
каждый Z выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкоксигруппы, арилоксигруппы, сложного эфира, карбамата и сульфонила;
Q выбран из группы, состоящей из -ОН, OR8, -NRCR8, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)OR8, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb и -NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
R39 и R40 каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, алкиларила; арилалкила и NHR8.

2. Соединение по п.1, в котором R8 независимо выбран из группы, состоящей из Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd и -(CH2)m-ORd.

3. Соединение по п.1 со следующей формулой:

где Rx и Ry оба представляют собой Н или метил и
Rz представляет собой (а) пиперазин-1-ил, замещенный по N-атому в позиции 4 с помощью метоксикарбонильной, метилкарбонильной или метильной группы, или (b) морфолинил.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения ингибитора Syk-киназы по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

5. Соединение по любому из пп.1-3 для применения в способе лечения или профилактики аутоиммунного заболевания и/или одного или более симптомов, связанных с этой болезнью у субъекта, где способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-3 или композиции по п.4.

6. Соединение по п.5, где субъектом является человек.

7. Соединение по п.6, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, зачастую квалифицируемых как аутоиммунное расстройство независимого органа или независимого типа клеток, а также аутоиммунных заболеваний, зачастую квалифицируемых как включающих в себя системное аутоиммунное расстройство.

8. Соединение по п.6, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из тиреоидита Хасимото, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного атрофического гастрита пернициозной анемии, аутоиммунного энцефаломиелита, аутоиммунного орхита, синдрома Гудпасчера, аутоиммунной тромбоцитопении, симпатической офтальмии, бульбоспинального паралича, базедовой болезни, билиарного первичного цирроза печени, хронического агрессивного гепатита, язвенного колита и мембранной гломерулопатии.

9. Соединение по п.6, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, синдрома Рейтера, полимиозит-дерматомиозита, системного склероза, нодозного панартериита, рассеянного склероза и буллезного пемфигоида.

10. Соединение по п.6, где аутоиммунным заболеванием является системная красная волчанка.

11. Соединение по п.6, где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.

12. Соединение по п.6, где аутоиммунным заболеванием является рассеянный склероз.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому аминосоединению формулы: где X представляет собой S или O; R 1 и R2 независимо представляют собой H или C 1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и n равно 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, и к применению аминосоединения или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения депрессии.

Изобретение относится к производным 5-нитрофурана формулы I: где R = пиперидино, пирролидино, диэтиламино, морфолино. .

Изобретение относится к соединениям общей структурной формулы или к их фармацевтически приемлемым солям, где Z обозначает -О- или -CH2- или -CH 2-СН2-; X1 обозначает ковалентную связь или -O-; Y1 обозначает ковалентную связь или C1-С10 алкилен, при условии, что Y 1 является ковалентной связью только тогда, когда X 1 обозначает ковалентную связь; R1 обозначает а) (С3-С7)циклоалкил или б) фенил или гетероарил, который представляет собой одновалентный гетероароматический моноциклический кольцевой радикал, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, возможно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, (С 1-С6)алкила или (С1-С6 )-алкокси; R2 обозначает -ОС(O)(NH2), -OC(O)(NHR 9), -NHC(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)(NH 2), -C(O)(NHR9) или -NHC(O)H, где R9 обозначает линейный или разветвленный C1-С5 алкил или линейный или разветвленный (С1-С5 )алкоксиалкил; R3 обозначает Н, C1-C 5 алкил, -NHC(O)R10 или ОН, где R10 обозначает C1-С3 алкил, при условии, что когда R3 обозначает -ОН, тогда X1 не является О и R2-Y1-X1 не является -OC(O)(NH 2), -OC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 или -NHC(O)H; Q обозначает Q1 или Q4: где N и N присоединены к связям, обозначенным волнистой чертой; R4 обозначает Н; R5 и R6 независимо обозначают: а) Н, (С1-С 10)алкил, (С4-С10)циклоалкилалкил, гидроксилированный (С4-С10)циклоалкилалкил, гало(С4-С10)циклоалкилалкил, (C1 -С2)алкил(С4-С10)циклоалкилалкил, (С4-С10)бициклоалкил(С1-С 3)алкил, (С1-С5)алкокси(С1 -С5)алкил; или насыщенный гетероциклил (С1 -С3)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; или б) фенил(С1-С2)алкил, феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси; при условии, что R 5 и R6 оба не являются Н; G обозначает NH 2 или NHR7; R7 обозначает (C 1-С6)алкил; или R5 и R7 вместе обозначают -СН2, -(CH2)2 или -(СН2)3, возможно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С8)-алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С 6)циклоалкил(С1-С2)алкила или (C 1-C8)алкокси.

Изобретение относится к гетероциклическому соединению или его соли, представленному формулой (1): где R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; А представляет собой низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу и R 1 представляет собой цикло(С3-С8)алкильную группу, ароматическую группу или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из групп (I)-(IV), определенных в формуле изобретения.

Изобретение относится к замещенным никотинамидным соединениям общей формулы I где n=0, 1 или 2, р=0 или 1, q=0 или 1, R1 представляет собой арил, или гетероарил, или гетероциклил, незамещенные или моно- или полизамещенные; C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, незамещенные или моно- или полизамещенные; R2 представляет собой Н или C1-6-алкил; R3 представляет собой арил или пиридил, незамещенные или моно- или полизамещенные; C1-6-алкил или С 3-10-циклоалкил, в каждом случае незамещенные или моно- или полизамещенные; R4, R5, R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой Н; C1-6-алкил; R8, R9 и R 10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CF3, C1-6-алкил; где "замещенный алкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный циклоалкил" обозначает замену водородного радикала на F, Cl, Br, I, C1-6-алкил, SH, S-C1-6-алкил, O-C1-6-алкил, O-бензил, -ОН, O-C1-6-алкил-ОН, фенил, фенокси, морфолинил или бензил и "замещенный арил" и "замещенный гетероарил " обозначает замену один или несколько раз, одного или нескольких атомов кольцевой системы на F, Cl, Br, I, SH, S-C1-6-алкил, ОН, O-C1-6 -алкил, O-C1-6алкил-ОН, CH2SO2 -фенил, OCF3, SCF3, CF3, , , C1-6-алкил, морфолинил, фенокси, фенил или пиразолил; при условии что если R3 представляет собой 3-трифторметилфенил или 4-трифторметил-2-пиридил, R2 , R4 и R5 представляют собой Н и n представляет собой 0, то R1 не представляет собой 2-пиридил или 2-тиенил; и если R3 представляет собой фенил или метил, R2, R4 и R5 представляют собой Н и n представляет собой 0, то R1 не представляет собой 2-тиенил; в форме рацемата; энантиомеров, диастереизомеров, смесей энантиомеров или диастереизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.

Изобретение относится к бициклозамещенным азопроизводным пиразолона формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям, промежуточным соединениям формулы (IA), а также к способам их получения, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (II), и его применению в качестве терапевтического агента, являющегося миметиком тромбопоэтина (ТПО), а также к его применению в качестве агонистов рецептора тромбопоэтина.

Изобретение относится к соединениям формулы I а также к его энантиомерам и солям, где R1 и R1a выбирают, независимо, из Н, Me, Et, СН=СН2, CH2OH, СF3, СНF 2 или СН2F; R2 и R2a выбирают, независимо, из H или F; R5 представляет собой Н, Me, Et или СF3; А представлен формулой где G, R6, R7, R a, Rb, Rc, Rd, R8 , m, n и р представлены в п.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из: 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил] бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты и 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным пиримидина и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора репликации ВИЧ. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ингибирующую активность в отношении фермента фосфолипазы А 2 4 типа и таким образом обладают подавляющим продукцию простагландинов и/или лейкотриенов действием.

Изобретение относится к замещенным N-фенил-пирролидинилметилпирролидинамидам формулы (I): где R, R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, означают Н, (С1-С4)алкил, CF3; R4 означает фенил, циклогексил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, хинолинил, нафтиридинил, индолил, бензоимидазолил, бензофуранил, хроманил, 4-оксо-4Н-хроменил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксолил и 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е]][1,4]диазепинил; где указанный R4 необязательно один или более раз замещен заместителем, выбираемым из галогена, гидрокси, (C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, CF3, гидроксиметила, 2-гидроксиэтиламино, метоксиэтиламида, бензилоксиметила, пиперидинила, N-ацетилпиперидинила, пирролила, имидазолила, 5-оксо-4,5-дигидропиразолила или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, диастереомеру.

Изобретение относится к соединению 2H-хромена или его производному, которые обладают действием агониста S1P 1. .

Изобретение относится к соединениям структурной формулы, обладающим свойствами ингибитора Syk-киназы, их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе

Наверх