Ингибиторы iap

Изобретение относится к соединениям формулы:

U₁-M-U_2,

где U₁ и U₂ имеют общую формулу (I)

где G означает:

а значения M, X₁, Х₂, R₂, R₃, R₃', R₄, R₄', R₅, R₅', R₆, R₆', R₇, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Q₂ приведены в пункте 1 формулы. Соединения могут быть использованы для индуцирования апоптоза в клетке. 6 н. и 31 з.п. ф-лы., 43 пр.

 

Родственная заявка

Данная заявка претендует на приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 60/915010, поданной 30 апреля 2007 г., которая включена в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к органическим соединениям, используемым для лечения и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам белков IAP, используемым для лечения различных типов рака.

Уровень техники

Апоптоз или запрограммированная гибель клеток представляет собой генетически и биохимически регулируемый механизм, который играет важную роль в развитии и гомеостазе организма беспозвоночных, а также позвоночных. Отклонения в апоптозе, которые ведут к преждевременной гибели клеток, оказались связанными с рядом пороков развития. Дефицит апоптоза, который приводит к недостаточной гибели клеток, оказался связанным с раком и хроническими вирусными инфекциями (Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462).

Одной из ключевых эффекторных молекул в апоптозе являются каспазы (цистеин-содержащие аспартат-специфичные протеазы). Каспазы являются сильными протеазами, расщепляющими пептидные связи после остатков аспарагиновой кислоты и, в случае активации они расщепляют жизненно необходимые белки внутри клетки. Поскольку каспазы являются сильными протеазами, то для предотвращения преждевременной гибели клеток необходим жесткий контроль этого семейства белков. В общем, каспазы синтезируются, главным образом, в виде неактивных зимогенов, которые требуют протеолитической обработки для того, чтобы стать активными. Эта протеолитическая обработка является лишь одним из способов контроля каспаз. Второй механизм осуществляется через семейство белков, которые конденсируются с каспазами и ингибируют их.

Семейство молекул, которые ингибируют каспазы, представляет собой ингибиторы апоптоза (IAP) (Deveraux et al., J Clin. Immunol. (1999), 19:388-398). IAP первоначально были обнаружены в бакуловирусе благодаря их функциональной способности замещать белок P35, анти-апоптотический ген (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAP были описаны для организмов, начиная от Drosophila до человека. Независимо от их происхождения, структурно, IAP содержат от одного до трех доменов повтора IAP бакуловируса (BIR), и большинство из них также имеет на С-конце RING “пальцеобразный (finger)” мотив. Домен BIR, сам по себе, представляет собой цинк-связывающий домен, состоящий из 70 остатков, включающий 4 альфа-спирали и 3 бета-цепи, с остатками цистеина и гистидина, которые координируют ион цинка (Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Именно домен BIR, как предполагают, вызывает анти-апоптотическое действие путем ингибирования каспаз и тем самым ингибируя апоптоз. В качестве примера, человеческий, связанный с X-хромосомой, IAP (XIAP) ингибирует каспазу 3, каспазу 7 и опосредованную Apaf-1-цитохромом C активацию каспазы 9 (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223). Каспазы 3 и 7 ингибируются BIR2 доменом XIAP, тогда как BIR3 домен XIAP ответственен за ингибирование активности каспазы 9. XIAP экспрессируется повсеместно в большинстве зрелых и зародышевых тканей (Liston et al, Nature, 1996, 379(6563):349), и сверхэкспрессируется в ряде опухолевых клеточных линий панели клеточной линии NCI 60 (Fong et al, Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796). Сверхэкспрессия XIAP в опухолевых клетках, как было показано, предоставляет защиту к ряду про-апоптотических стимулов и стимулирует резистентность к химиотерапии (LaCasse et al, Oncogene, 1998, 17(25):3247). В соответствии с этим, была продемонстрирована строгая корреляция между уровнями белка XIAP и выживаемостью для пациентов с острым миелоидным лейкозом (Tamm et al, выше). Регуляция по типу обратной связи экспрессии XIAP антисмысловыми олигонуклеотидами, как было показано, повышает чувствительность опухолевых клеток к гибели, индуцированной широким ассортиментом про-апоптотических средств, как in vitro, так и in vivo (Sasaki et al, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al, Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826). Smac/DIABLO-производные пептиды, как было также показано, сенсибилизируют ряд различных опухолевых клеточных линий к апоптозу, индуцированному рядом про-апоптотических лекарственных средств (Arnt et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda et al, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo et al, Blood, 2002, 99(9):3419; Vucic et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(14):12275; Yang et al, Cancer Res., 2003, 63(4):831).

IAP меланомы (ML-IAP) представляет собой IAP, не обнаруживаемый в большинстве нормальных зрелых тканей, но проявляющий высокую активность в меланоме (Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366). Определение структуры белка доказало существенную гомологию доменов ML-IAP BIR и RING “пальцеобразного” мотива с соответствующими доменами, присутствующими в человеческих XIAP, C-IAP1 и C-IAP2. BIR домен ML-IAP, по-видимому, имеет наибольшее сходство с BIR2 и BIR3 XIAP, C-IAP1 и C-IAP2, и, по-видимому, ответственен за ингибирование апоптоза, как установлено делеционным анализом. Кроме того, Vucic et al., показали, что ML-IAP может ингибировать апоптоз, индуцированный химиотерапевтическим агентом. Средства, такие как адриамицин и 4-трет-бутилфенол (4-TBP), были испытаны в системе клеточной культуры меланом, сверхэкспрессирующих ML-IAP, и химиотерапевтические агенты оказались существенно менее эффективными в киллинге клеток по сравнению с контролем, нормальными меланоцитами. Механизм, посредством которого ML-IAP продуцирует анти-апоптотическую активность, связан, отчасти, с ингибированием каспазы 3 и 9. ML-IAP не ингибирует эффективно каспазы 1, 2, 6 или 8.

Поскольку апоптоз является строго контролируемым путем с множеством взаимодействующих факторов, обнаружение того, что IAP сами себя регулируют не было необычным. У плодовой мушки Дрозофила, Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) и GRIM белки физически взаимодействуют с и ингибируют анти-апоптотическую активность IAP Drosophila семейства. У млекопитающего, белки SMAC/DIABLO действуют, блокируя IAP, и тем самым дают возможность протекать апоптозу. Было показано, что во время обычного апоптоза, SMAC преобразовывается в активную форму и высвобождается из митохондрия в цитоплазму, где он физически связывается с IAP и предотвращает связывание IAP с каспазой. Это ингибирование IAP позволяет каспазе оставаться активной и, соответственно, делает возможным протекание апоптоза. Интересно, гомология последовательностей между ингибиторами IAP показывает, что существует мотив из четырех аминокислот на N-конце процессированных, активных белков. Этот тетрапептид, по-видимому, связывается с гидрофобным “карманом” в домене BIR и разрушает связывание домена BIR с каспазами (Chai et al., (2000) Nature 406:855-862, Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012).

Краткое изложение существа изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются новые ингибиторы белков IAP, имеющие общую формулу

U₁-M-U₂

где U₁ и U₂ имеют общую формулу (I)

где

X₁ и X₂ представляют собой, каждый, независимо O или S;

R₂ представляет собой алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, оксо, тионом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, амино и нитро;

R₃ представляет собой H или алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом; или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6-членный гетероцикл;

R₃' представляет собой H, или R₃ и R₃' вместе образуют 3-6-членный карбоцикл;

R₄ и R₄' представляют собой независимо H, гидроксил, амино, алкил, карбоцикл, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси или гетероциклоалкилоксикарбонил; где каждый алкил, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкилоксикарбонил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино, имино и нитро; или R₄ и R₄' вместе образуют гетероцикл;

R₅ представляет собой H или алкил;

G выбран из группы, состоящей из IVa-IVe

где R₁ представляет собой H, OH или алкил; или R₁ и R₂ вместе образуют (5-8)-членный гетероцикл;

R₅' представляет собой Н или алкил;

R₆ и R₆' представляют собой, каждый, независимо Н, алкил, арил или аралкил;

R₇ представляет собой, в каждом случае, независимо Н, циано, гидроксил, меркапто, галоген, нитро, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, карбоцикл, гетероцикл или -U-V; где U представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)- и V представляет собой алкил, карбоцикл или гетероцикл; и где одна или несколько CH₂ или CH групп алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом;

R₉' представляет собой Q₁ или Q₂;

А¹ представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, необязательно замещенный амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидино, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, алкоксикарбониламино, циклоалкилом, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом, алкилсульфониламино или гетероциклом; где каждый алкильный, алкокси, арильный, арилокси, ацильный, ацилокси, ациламино, циклоалкильный и гетероциклический заместитель необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, галогеналкилом, амино, нитро, циано, циклоалкилом, арилом или гетероциклом;

А² представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, O или S и необязательно замещен одним или несколькими R₇ и R₈ группами;

L представляет собой связь, -C(X₃)-, -C(X₃)NR₁₂ или -C(X₃)O-, где X₃ представляет собой O или S и R₁₂ представляет собой H или R₁;

Q₁ и Q₂ представляют собой независимо H, алкил, карбоцикл, гетероцикл; где одна или несколько CH₂ или CH групп алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и где любой из вышеупомянутых алкила, карбоцикла и гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом.

X₃ представляет собой O или S;

Y представляет собой связь, (CR₇R₇)_n', O или S; где n' равно 1 или 2 и R₇ представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкиламино, алкокси, арилокси или аралкилокси;

Z₁ представляет собой NR₈, O, S, SO или SO₂;

Z₂, Z₃ и Z₄ представляют собой независимо CQ₂ или N; и

М представляет собой связывающую группу, ковалентно соединяющую U₁ и U₂; и

n, в каждом случае, равно независимо 0-4.

В другом аспекте данного изобретения, предлагаются композиции, содержащие соединения формулы (I) и носитель, разбавитель или наполнитель.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ индуцирования апоптоза в клетке, включающий введение в вышеуказанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ повышения чувствительности клетки к апоптотическому сигналу, включающий введение в вышеуказанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ ингибирования связывания белка IAP с белком каспазы, включающий контактирование указанного белка IAP с соединением формулы I.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ лечения заболевания или состояния, связанного со сверхэкспрессией белка IAP у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

"Ацил" означает содержащий карбонил заместитель, представленный формулой -C(O)-R, в котором R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в настоящем описании. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил.

"Алкил" означает прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную (т.е. алкенил, алкинил) алифатическую углеводородную группу, содержащую вплоть до 12 углеродных атомов, если не оговорено особо. При использовании в качестве части другого термина, например "алкиламино", алкильная часть может представлять собой насыщенную углеводородную цепь, однако, также включает ненасыщенные углеводородные цепи, такие как "алкениламино" и "алкиниламино. Примеры конкретных алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил, и т.п. Термины "низший алкил", "C₁-C₄ алкил" и "алкил с 1 до 4 атомов углерода" являются синонимами и их используют взаимозаменяемо, обозначая метил, этил, 1-пропил, изопропил, циклопропил, 1-бутил, втор-бутил или трет-бутил. Если не оговорено иначе, замещенные алкильные группы могут содержать один, например, два, три или четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Примерами заместителей являются, если не оговорено иначе, галоген, амино, гидроксил, защищенный гидроксил, меркапто, карбокси, алкокси, нитро, циано, амидино, гуанидино, мочевина, сульфонил, сульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, аминокарбонил, ациламино, алкокси, ацил, ацилокси, карбоцикл, гетероцикл. Примеры вышеуказанных замещенных алкильных групп включают, но этим не ограничиваясь; цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, иодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-амино(изо-пропил), 2-карбамоилоксиэтил и т.п. Алкильная группа может быть также замещена карбоциклической группой. Примеры включают циклопропилметильные, циклобутилметильные, циклопентилметильные и циклогексилметильные группы, а также соответствующие -этильные, -пропильные, -бутильные, -пентильные, -гексильные группы, и т.д. Замещенные алкилы включают замещенные метилы, например, метильная группа, замещенная такими же заместителями, как для "замещенной C_n-C_m алкильной" группы. Примеры замещенной метильной группы включают группы, такие как гидроксиметил, защищенный гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоилоксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил и иодметил.

"Амидин" означает группу -C(NH)-NHR, в которой R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, и эти алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в настоящем описании. Конкретный амидин представляет собой группу -NH-C(NH)-NH₂.

"Амино" означает первичные (т.е. -NH₂), вторичные (т.е. -NRH) и третичные (т.е. -NRR) амины, в которых R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, и эти алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в настоящем описании. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, в которых алкил такой, как определен в данном контексте, и является необязательно замещенным. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

Используемый в данном контексте термин "амино-защитная группа" относится к производному групп, обычно используемым для блокирования или защиты аминогруппы в то время, когда реакции осуществляют на других функциональных группах (этого же) соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также множество соединений, представляющих собой производные N-гетероатома, которые могут быть удалены с регенерированием требуемой аминогруппы. Конкретные аминозащитные группы представляют собой Boc, Fmoc и Cbz. Дополнительные примеры этих групп представлены в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная амино" относится к аминогруппе, замещенной одной из вышеуказанных аминозащитных групп.

"Арил", при использовании отдельно или в качестве части другого термина, означает карбоциклическую ароматическую группу, независимо от того, является ли она конденсированной или нет, содержащую число углеродных атомов, которое может быть обозначено или не обозначено, вплоть до 14 углеродных атомов. Конкретные арильные группы представляют собой фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил, и т.п. (см., например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]). Конкретный арил представляет собой фенил. Замещенный фенил или замещенный арил означает фенильную группу или арильную группу, замещенную одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, например, 1-2, 1-3 или 1-4 заместителями, выбранными, если не оговорено особо, из галогена (F, Cl, Br, I), гидрокси, защищенной гидрокси, циано, нитро, алкила (например, C₁-C₆ алкил), алкокси (например, C₁-C₆ алкокси), бензилокси, карбокси, защищенной карбокси, карбоксиметила, защищенного карбоксиметила, гидроксиметила, защищенного гидроксиметила, аминометила, защищенного аминометила, трифторметила, алкилсульфониламино, алкилсульфониламиноалкила, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкила, гетероциклосульфониламино, гетероциклосульфониламиноалкила, гетероциклила, арила или других определенных групп. Одна или несколько метиновых (CH) и/или метиленовых (CH₂) групп в этих заместителях могут быть, в свою очередь, замещены группой, аналогичной группам, обозначенным выше. Примеры термина "замещенный фенил" включают, но ими не ограничиваясь, моно- или ди(галоген)фенильную группу, такую как 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил и т.п.; моно- или ди(гидрокси)фенильную группу, такую как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные-гидрокси производные и т.п.; нитрофенильную группу, такую как 3- или 4-нитрофенил; цианофенильную группу, например, 4-цианофенил; моно- или ди(низший алкил)фенильную группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изо-пропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и т.п.; моно- или ди(алкокси)фенильную группу, например, 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п.; 3- или 4-трифторметилфенил; моно- или дикарбоксифенильную или (защищенную карбокси)фенильную группу, такую как 4-карбоксифенил; моно- или ди(гидроксиметил)фенильную или (защищенную гидроксиметил)фенильную группу, такую как 3-(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенильную или (защищенный аминометил)фенильную группу, такую как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моно- или ди(N-(метилсульфониламино))фенильную группу, такую как 3-(N-метилсульфониламино))фенил. Кроме того, термин "замещенный фенил" включает дизамещенные фенильные группы, в которых заместители являются отличными друг от друга, например, 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил, и т.п., а также тризамещенные фенильные группы, в которых заместители являются различными, например, 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6-фенилсульфониламино, и тетразамещенные фенильные группы, в которых заместители являются отличными друг от друга, такие как 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламино. Конкретные замещенные фенильные группы включают 2-хлорфенильные, 2-аминофенильные, 2-бромфенильные, 3-метоксифенильные, 3-этоксифенильные, 4-бензилоксифенильные, 4-метоксифенильные, 3-этокси-4-бензилоксифенильные, 3,4-диэтоксифенильные, 3-метокси-4-бензилоксифенильные, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенильные, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-6-метилсульфониламинофенильные группы. Конденсированные арильные циклические системы могут быть также замещены любым, например, 1, 2 или 3, из заместителей, определенных в данном контексте таким же образом как для замещенных алкильных групп.

"Карбоциклил", "карбоциклический", "карбоцикл" и "карбоцикло", отдельно и при использовании в виде части в сложной (составной) группе, такой как карбоциклоалкильная группа, относится к моно-, би-, или трициклической алифатической структуре, содержащей от 3 до 14 углеродных атомов, например, от 3 до 7 углеродных атомов, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, ароматической или неароматической. Конкретными насыщенными карбоциклическими группами являются циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы. Конкретный насыщенный карбоцикл представляет собой циклопропил. Другим конкретным насыщенным карбоциклом является циклогексил. Конкретными ненасыщенными карбоциклами являются, например, ранее определенные арильные группы, например, фенил. Термины "замещенный карбоциклил", "(замещенный) карбоцикл" и "(замещенный) карбоцикло" означают эти (же) группы, замещенные такими же заместителями, как (для определения) "замещенная алкильная" группа.

Используемый здесь термин "карбокси-защитная группа" относится к одному из сложноэфирных производных группы карбоновой кислоты, обычно используемому для блокирования или защиты группы карбоновой кислоты в то время, когда реакции осуществляют по другим функциональным группам соединения. Примеры таких защитных групп для карбоновой кислоты включают 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметилбензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, такой как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил, и подобные части. Выбор разновидности используемой карбокси-защитной группы не является критичным при условии, что производное карбоновой кислоты стабильно в условиях проведения последующей(их) реакции(ий) по другим положениям (группам) молекулы и что эта защитная группа может быть удалена в соответствующий момент без разрушения остатка молекулы. В частности, важно, чтобы карбокси-защищенная молекула не подвергалась воздействию сильных нуклеофильных оснований, таких как гидроксид лития или NaOH, или воздействию восстановительных условий с использованием высокоактивных гидридов металлов, такого как LiAlH₄. (Следует также избегать жестких условий и при проведении реакций удаления аминозащитных групп и гидрокси-защитных групп, обсужденных ниже). Конкретные защитные группы карбоновой кислоты представляют собой алкильные (например, метильную, этильную, трет-бутильную), аллильные, бензильные и п-нитробензильные группы. Подобные карбокси-защитные группы, используемые в областях цефалоспоринов, пенициллинов и пептидов, могут быть также использованы для защиты заместителей карбокси группы. Дополнительные примеры этих групп имеются в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. Термин "защищенная карбокси" относится к карбокси группе, замещенной одной из вышеуказанных карбокси-защитных групп.

"Соединения" включают их соли и сольваты (например, гидраты).

"Гуанидин" означает группу -NH-C(NH)-NHR, в которой R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в данном контексте. Конкретный гуанидин представляет собой группу -NH-C(NH)-NH₂.

Используемый здесь термин "гидрокси-защитная группа" относится к производному гидрокси группы, обычно используемому для блокирования или защиты гидрокси группы в то время, когда реакции осуществляют с участием других функциональных групп на том же соединении. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил, ацетокси, карбамоилокси, бензил и силилокси (например, TBS, TBDPS) группы. Дополнительные примеры этих групп имеются в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная гидрокси" относится к гидрокси группе, замещенной одной из вышеуказанных гидрокси-защитных групп.

Термины "гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероциклил", или "гетероцикло", отдельно и при использовании в качестве части сложной группы, такой как гетероциклоалкильная группа, используют взаимозаменяемо и относятся к любой моно-, би- или трициклической, насыщенной или ненасыщенной, ароматической (гетероарильной) или неароматической циклической структуре, содержащей определенное число обозначенных атомов, обычно от 5 до около 14 циклических атомов, и эти циклические атомы представляют собой углерод и, по крайней мере, один гетероатом (азот, сера или кислород), например, от 1 до 4 гетероатомов. Типично, 5-членный цикл имеет от 0 до 2 двойных связей и 6- или 7-членный цикл имеет от 0 до 3 двойных связей и гетероатомы азота или серы могут быть необязательно в окисленной форме (например, SO, SO₂), и любой гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Конкретные неароматические гетероциклы представляют собой морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2H-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиетанил, тетрагидротиетанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. "Гетероциклоалкильная" группа представляет собой вышеопределенную гетероциклическую группу, ковалентно связанную с алкильной группой, определенной выше. Конкретные 5-членные гетероциклы, содержащие атом кислорода или серы и от одного до трех атомов азота, представляют собой тиазолил, в частности, тиазол-2-ил и N-оксид тиазол-2-ила, тиадиазолил, в частности, 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например, оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Конкретные 5-членные гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, и тетразолил, такой как 1H-тетразол-5-ил. Конкретные бензо-конденсированные 5-членные гетероциклические структуры представляют собой бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Конкретные 6-членные гетероциклы содержат от одного до трех атомов азота и необязательно атом серы или кислорода, например, пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, такой как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности, пиридазин-3-ил, и пиразинил. Конкретной группой являются N-оксиды пиридина и N-оксиды пиридазина и пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ильные группы. Заместители для "необязательно замещенных гетероциклов", и дополнительные примеры 5- и 6-членных циклических систем, обсужденных выше, можно найти в W. Druckheimer et al., патент США 4278793. В конкретном варианте, такие необязательно замещенные гетероциклические группы являются замещенными гидроксилом, алкилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино и гуанидино.

"Гетероарил" отдельно и при использовании в качестве части в сложной группе, такой как гетероаралкильная группа, относится к любой моно-, би- или трициклической ароматической структуре, содержащей обозначенное число атомов, где, по крайней мере, один цикл представляет собой 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в конкретном варианте, по крайней мере, один гетероатом представляет собой азот (Lang's Handbook of Chemistry, выше). В данное определение входят любые бициклические группы, где любой из вышеуказанных гетероарильных циклов конденсирован с бензольным кольцом. Конкретные гетероарилы содержат гетероатом азота или кислорода. Нижеследующие циклические структуры представляют собой примеры гетероарильных (независимо от того, являются ли они замещенными или незамещенными) групп, обозначенных термином "гетероарил": тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и пуринил, а также бензо-конденсированные производные, например, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Конкретный "гетероарил" представляет собой: 1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, натриевую соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, натриевую соль 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ила, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ила, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ила, 2-метил-1H-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, N-оксид пирид-2-ила, 6-метокси-2-(н-оксид)пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-астриазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксо-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-астриазин-3-ил, натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-астриазин-3-ила, натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метил-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метил-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметил-астриазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Альтернативная группа "гетероарила" включает: 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, натриевую соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ила, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1Н-тетразол-5-ила, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-астриазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-астриазин-3-ил, натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Гетероарильные группы являются необязательно замещенными, как описано для гетероциклов.

"Ингибитор" означает соединение, которое снижает или предотвращает связывание белков IAP с белками каспазы, или которое снижает или предотвращает ингибирование апоптоза белком IAP. Альтернативно, "ингибитор" означает соединение, которое предотвращает связывающее взаимодействие X-IAP с каспазами или связывающее взаимодействие ML-IAP с SMAC.

"Необязательно замещенный", если не оговорено особо, означает, что группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 0, 1, 2, 3 или 4) заместителями, перечисленными для той группы, о которой идет речь, и эти указанные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. В отдельном варианте, необязательно замещенная группа имеет 1 заместитель. В другом варианте, необязательно замещенная группа имеет 2 заместителя. В другом варианте, необязательно замещенная группа имеет 3 заместителя.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают как аддитивные соли кислоты, так и аддитивные соли основания. "Фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые ни биологически, ни с какой-либо другой точки зрения не являются нежелательными, и эти соли могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, которые могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

"Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания” включают соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Конкретные аддитивные соли основания представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, как например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. В частности, органические нетоксичные основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

"Сульфонил" означает -SO₂-R группу, в которой R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл являются такими, как определены в настоящем описании. Конкретные сульфонильные группы представляют собой алкилсульфонил (т.е. -SO₂-алкил), например, метилсульфонил; арилсульфонил, например, фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например, бензилсульфонил.

Настоящее изобретение предлагает новые соединения, имеющие общую формулу

U₁-M-U₂

где M представляет собой связывающую группу, ковалентно соединяющую U₁ и U₂.

U₁ и U₂ имеют общую формулу (I)

M представляет собой связывающую группу, ковалентно соединяющую U₁ и U₂. В конкретном варианте, M представляет собой связывающую группу, ковалентно соединяющую R₂, R₃, R₄, R₅ или G из U₁ с R₂, R₃, R₄, R₅ или G из U₂. В конкретном варианте, M ковалентно соединяет G из U₁ с G из U₂. В конкретном варианте, M представляет собой связывающую группу, ковалентно соединяющую R₂ из U₁ с R₂ из U₂.

В конкретном варианте, M представляет собой алкилен, необязательно замещенный алкилом и гидроксилом, и в котором одна или несколько несмежных метиленовых групп необязательно заменены на -O- или -NH-. В конкретном варианте, указанный алкилен является ненасыщенным или частично ненасыщенным. В конкретном варианте, M представляет собой -CH₂-[C≡C]_0-4-CH₂-. В конкретном варианте M представляет собой -CH₂-C≡C-CH₂-.

В конкретном варианте, M представляет собой -(CR₁₀R₁₁)_1-14-, где R₁₀ и R₁₁ представляют собой независимо алкил или гидроксил. В конкретном варианте R₁₀ и R₁₁ оба представляют собой метил. В конкретном варианте один из R₁₀ и R₁₁ представляют собой гидроксил. В конкретном варианте М представляет собой -(CH₂)_1-6-(CHOH)-(CH₂)_1-6-. В конкретном варианте М представляет собой -(CH₂)_1-6-(C(CH₃)₂)-(CH₂)_1-6-. В конкретном варианте М представляет собой -(CH₂)_1-14, например, -(CH₂)_2-12-, -(CH₂)_4-8-, -(CH₂)_4-6-, -(CH₂)₁-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₁₀-, -(CH₂)₁₁- и -(CH₂)₁₂-.

В конкретном варианте M представляет собой -(CH₂)_q[(CH₂)_r-O-]_s-(CH₂)_t, где q равно 1-2, r равно 1-4, s равно 0-8 и t равно 1-4. В конкретном варианте, M представляет собой -(CH₂)_1-4-[О-(CH₂)_1-4]_1-8-(CH₂)_0-4-. В конкретном варианте, M представляет собой -(CH₂)₃-[O-(CH₂)₂]₃-CH₂-. В конкретном варианте, M представляет собой -(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂. В конкретном варианте, M представляет собой -(CH₂)_1-4-[NH-(CH₂)_1-4]_1-8-(CH₂)_0-4-. В конкретном варианте, M представляет собой -(CH₂)₃-[NH-(CH₂)₂]-CH₂-.

G выбран из группы, состоящей из IVa-IVe:

и A¹, A², L, Q₁, Q₂, X₃, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, R₁, R_5', R₆, R₆', R₇, R₇', R₉' и n такие, как описаны в данном контексте. В конкретном варианте, G представляет собой IVa. В конкретном варианте G представляет собой IVb. В конкретном варианте G представляет собой IVc. В конкретном варианте G представляет собой IVd. В конкретном варианте G представляет собой IVe.

A¹ представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, необязательно замещенных амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидино, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, алкоксикарбониламино, циклоалкилом, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом, алкилсульфониламино или гетероциклом; где каждый алкильный, алкокси, арильный, арилокси, ацильный, ацилокси, ациламино, циклоалкильный и гетероциклический заместитель является необязательно замещенным гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, галогеналкилом, амино, нитро, циано, циклоалкилом, арилом или гетероциклом. В одном варианте, 5-членные гетероциклические группы A¹ являются необязательно замещенными амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидино, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, циклоалкилом или гетероциклом; где каждый алкильный, алкокси, арильный, арилокси, ацильный, ацилокси, ациламино, циклоалкильный и гетероциклический заместитель необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом. В конкретном варианте, цикл A¹ является ароматическим. В конкретном варианте, цикл A¹ имеет формулу IIa или IIb:

где Q'₁ представляет собой NR₈, O или S; Q'₂, Q'₃, Q'₄, Q'₅, Q'₆, Q'₇ и Q'₈ представляют собой независимо CR₉ или N; где R₉ представляет собой H, амино, гидроксил, меркапто, галоген, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, арил, арилокси, ацил, ацилокси, ациламино, циклоалкил или гетероцикл; и этот каждый алкильный, алкокси, арильный, арилокси, ацильный, ацилокси, ациламино, циклоалкильный и гетероциклический заместитель, т.е. R₉ необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом; R₈ представляет собой H, алкил, ацил, арил, циклоалкил или гетероцикл; где каждый алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом; и Q'₉ представляет собой CH или N. В конкретном варианте, цикл A¹ представляет собой группу формулы IIa. В конкретном варианте цикл A¹ представляет собой группу формулы IIa, где Q'₄ представляет собой CR₉, в которой R₉ представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный, как описано выше. В конкретном варианте цикл A¹ представляет собой группу формулы IIa, где Q'₄ представляет собой CR_{9 и} R₉ представляет собой фенил. В конкретном варианте, цикл A¹ представляет собой группу формулы IIa, где Q'₄ представляет собой CR₉ и R₉ представляет собой фенил и Q'₃ представляет собой CH или CF. В другом варианте, цикл A¹ представляет собой группу формулы IIa, где Q'₄ представляет собой CR₉ и R₉ представляет собой пиридин-2-ил. В другом варианте, цикл A¹ представляет собой группу формулы IIa, где Q'₄ представляет собой CR₉, R₉ представляет собой пиридин-2-ил и Q'₃ представляет собой C-Me.

В другом варианте, цикл A¹ согласно формуле IIa или IIb представляет собой пиррольный цикл, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В одном варианте цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

где R₈' представляет собой H, алкил (например, метил, этил или пропил) или арил (например, ацетил). В конкретном варианте R₈' представляет собой H.

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой фуран, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой тиофен, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой пиразол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ является замещенным арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

где R₈' представляет собой H, алкил (например, метил, этил или пропил) или ацил (например, ацетил). В конкретном варианте R₈' представляет собой H.

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой имидазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В одном варианте цикл A¹ является замещенным арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

где R₈' представляет собой H, алкил (например, метил, этил или пропил) или ацил (например, ацетил). В конкретном варианте R₈' представляет собой H.

В другом варианте цикл A¹ представляет собой оксазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A' представляет собой изоксазол необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой тиазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой изотиазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой 1,2,3-триазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

где R₈' представляет собой H, алкил (например, метил, этил или пропил) или ацил (например, ацетил). В конкретном варианте R₈' представляет собой H.

В другом варианте цикл A¹ представляет собой 1,2,4-триазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой оксадиазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте, цикл A¹ представляет собой тиадиазол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В другом варианте цикл A¹ представляет собой тетразол, необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклом или гетероцикл-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В еще одном варианте, цикл A¹ замещен арильной или гетероарильной группой. В конкретном варианте, цикл A¹ выбран из группы, состоящей из:

В конкретном варианте, цикл A¹ представляет собой:

В конкретном варианте цикл A¹ представляет собой:

A² представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, O или S, который замещен группой Q₁ и необязательно дополнительно замещен одним или несколькими R₇ (для замещений при атоме углерода цикла) и одним или несколькими R₈ (для замещений при циклическом азоте).

В конкретном варианте цикл A² имеет общую формулу II:

где Z₁ представляет собой NR₈, O или S; и Z_2', Z_3' и Z_4' представляют собой, каждый, независимо N или CR₇. Группа Q₁ присоединена к циклу A² формулы II и II' при члене цикла между Z_2' и Z_3'. В конкретном варианте Z_1' представляет собой S. В конкретном варианте Z_1' представляет собой O. В другом конкретном варианте Z_1' представляет собой NR_8', где R_8' такой, как определен в данном контексте. В конкретном варианте Z_1' представляет собой NR₈, где R₈ представляет собой H. В другом конкретном варианте, Z_1' представляет собой NR₈, где R₈ представляет собой Me. В другом варианте, Z_1' представляет собой O или S, тогда как Z_2' представляет собой N и Z_3' представляет собой N или CR₇. В конкретном варианте Z_1' представляет собой S, тогда как Z_2' представляет собой N и Z_3' представляет собой CR₇. В конкретном варианте Z_1' представляет собой S, тогда как Z_2' представляет собой N и Z_3' представляет собой CH.

В конкретном варианте, цикл A² (показанный вместе с Q₁) представляет собой ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из IIa¹-IIcc¹:

X₁ и X₂ представляют собой, каждый, независимо O или S. В конкретном варианте, X₁ и X₂ представляют собой, оба, О. В другом конкретном варианте, X₁ и X₂ представляют собой, оба, S. В другом конкретном варианте, X₁ представляет собой S, тогда как X₂ представляет собой О. В другом конкретном варианте, X₁ представляет собой O, тогда как X₂ представляет собой S.

Y представляет собой связь, (CR₇R₇)_n', O или S. В одном варианте Y представляет собой связь, (CR₇R₇)_n', O или S; где n' равно 1 или 2 и R₇ такой, как определен в данном контексте, или представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкиламино, алкокси, арилокси или аралкилокси. В конкретном варианте, Y представляет собой (CHR₇)_n', О или S; где n' равно 1 или 2 и R₇ представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкиламино, алкокси, арилокси или аралкилокси. В конкретном варианте, Y представляет собой CH₂. В конкретном варианте n' равно 1. В конкретном варианте Y представляет собой связь. В конкретном варианте n' равно 1 и Y представляет собой CHR₇, где R₇ представляет собой аралкилокси, например, бензилокси. В конкретном варианте n' равно 1 и Y представляет собой CHR₇, где R₇ представляет собой F. В конкретном варианте n' равно 1 и Y представляет собой CHR₇, где R₇ представляет собой аралкиламино, например, бензиламино. В другом конкретном варианте Y представляет собой O. В другом конкретном варианте Y представляет собой S.

Z₁ представляет собой NR₈, O, S, SO или SO₂; где R₈ такой, как определен в данном контексте. В одном варианте, Z₁ представляет собой NR₈, О или S. В еще одном варианте, Z₁ представляет собой NR₈, где R₈ представляет собой H, алкил, арил или аралкил. В конкретном варианте, Z₁ представляет собой NR₈, где R₈ представляет собой бензил. В конкретном варианте, Z₁ представляет собой NR₈, где R₈ представляет собой Me. В конкретном варианте, Z₁ представляет собой NR₈, где R₈ представляет собой H. В конкретном варианте, Z₁ представляет собой О. В конкретном варианте, Z₁ представляет собой S.

Z₂, Z₃ и Z₄ представляют собой независимо CQ₂ или N. В конкретном варианте, Z₂ представляет собой N. В конкретном варианте, Z₃ представляет собой N. В конкретном варианте, Z₄ представляет собой N. В одном варианте, Z₂, Z₃ и Z₄ представляют собой CQ₂. В еще одном варианте, Z₂ представляет собой N, Z₃ представляет собой CQ₂ и Z₄ представляет собой CQ₂. В одном варианте, Z₂ представляет собой CQ₂, Z₃ представляет собой N и Z₄ представляет собой CQ₂. В одном варианте, Z₂ представляет собой CQ₂, Z₃ представляет собой CQ₂ и Z₄ представляет собой N. В одном варианте, Z₂ представляет собой N, Z₃ представляет собой CQ₂ и Z₄ представляет собой N.

Q₁ и Q₂ представляют собой независимо H, алкил, карбоцикл, гетероцикл; где одна или несколько CH₂ или CH групп алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и где любой из вышеупомянутых алкила, карбоцикла и гетероцикла необязательно замещен одним или несколькими гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом. Заместители "необязательно замещенного карбоцикла" и "необязательно замещенного гетероцикла" такие, как определены в данном контексте. В конкретном варианте такие карбоциклические и гетероциклические группы замещены гидроксилом, алкилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино и гуанидино. В конкретном варианте Q₁ и Q₂ представляют собой независимо карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный галогеном, амино, оксо, алкилом, карбоциклом или гетероциклом; где одна или несколько групп CH₂ или CH алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и где указанный алкил, карбоцикл или гетероцикл необязательно замещен галогеном, амино, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкокси, алкилтио, ацилокси, ацилоксиалкокси, алкилсульфонилом, алкилсульфонилалкилом, алкилсульфинилом и алкилсульфинилалкилом.

В конкретном варианте, Q₁ и Q₂ представляют собой независимо карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из III-1 до III-16

где n равно 1-4, например, 1-3, например, 1-2, например, 1; T представляет собой О, S, NR₈ или CR₇R₇; W представляет собой О, NR₈ или CR₇R₇; и R₇ и R₈ такие, как определены в настоящем описании.

В конкретном варианте, Q₁ и Q₂ представляют собой независимо карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из IIIa-IIIs:

где n равно 1-4, например, 1-3, например, 1-2, например, 1; T представляет собой О, S, NR₈ или CR₇R₇; W представляет собой O, NR₈ или CR₇R₇; и R₇ и R₈ такие, как определены в данном контексте. В конкретном варианте Q₁ и Q₂ представляют собой независимо любую одну из IIIa-IIIi, где R₈ представляет собой H и R₇ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, метокси, гидроксиэтокси, метоксиэтокси, ацетоксиэтокси, метилсульфонила, метилсульфонилметила, фенила и морфолин-4-ила. В другом конкретном варианте Q₁ и Q₂ представляют собой независимо IIId. В конкретном варианте Q₁ и Q₂ представляют собой независимо IIId, которая замещена в 4-положении R₇. В другом конкретном варианте Q₁ и Q₂ представляют собой независимо IIId, которая замещена в 5-положении R₇. В конкретном варианте Q₁ и Q₂ представляют собой независимо F, Me, iPr, фенил, фенил, замещенный следующим образом: 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-F, 3-F или 4-F, замещенный, бензил(ом), пирид-3-ил(ом) или пирид-4-ил(ом).

R₁ представляет собой H, OH или алкил; или R₁ и R₂ вместе образуют (5-8)-членный гетероцикл. В конкретном варианте, R₁ представляет собой H. В конкретном варианте, R₁ и R₂ вместе образуют 6-членный цикл. В конкретном варианте, R₁ и R₂ вместе образуют 7-членный цикл. В другом конкретном варианте, R₁ и R₂ вместе образуют 8-членный цикл. В другом конкретном варианте, R₁ и R₂ вместе образуют 7-членный цикл, тогда как Y представляет собой S. В другом конкретном варианте, R₁ представляет собой H, тогда как Y представляет собой CH₂. В другом конкретном варианте, R₁ представляет собой H, тогда как Y представляет собой S. В другом конкретном варианте, R₁ представляет собой H, тогда как Y представляет собой O.

R₂ представляет собой алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил; каждый, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, оксо, тионом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, ацилом, гидроксиацилом, алкоксиацилом, сульфонилом, амино и нитро. В конкретном варианте R₂ представляет собой алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил; каждый, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, оксо, тионом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, ацилом, гидроксиацилом, метоксиацилом, сульфонилом, амино и нитро. В одном варианте R₂ представляет собой алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил; каждый, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино и нитро. В конкретном варианте R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероцикл или гетероциклилалкил. В конкретном варианте R₂ представляет собой алкил, циклоалкил или гетероцикл. В конкретном варианте R₂ выбран из группы, состоящей из трет-бутила, изопропила, циклогексила, тетрагидропиран-4-ила, N-метилсульфонилпиперидин-4-ила, тетрагидротиопиран-4-ила, тетрагидротиопиран-4-ила (в котором S находится в окисленной форме SO или SO₂), циклогексан-4-она, 4-гидроксициклогексана, 4-гидрокси-4-метилциклогексана, 1-метилтетрагидропиран-4-ила, 2-гидроксипроп-2-ила, бут-2-ила, тиофен-3-ила, пиперидин-4-ила, N-ацетилпиперидин-4-ила, N-гидроксиэтилпиперидин-4-ила, N-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ила, N-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-ила, пиридин-3-ила, фенила и 1-гидроксиэт-1-ила. В одном из вариантов данного изобретения R₂ представляет собой трет-бутил, изопропил, циклогексил, циклопентил, фенил или тетрагидропиран-4-ил. В конкретном варианте, R₂ представляет собой фенил. В конкретном варианте, R₂ представляет собой циклогексил. В другом варианте R₂ представляет собой тетрагидропиран-4-ил. В другом конкретном варианте, R₂ представляет собой изопропил (т.е. боковая цепь валиновой аминокислоты). В другом конкретном варианте, R₂ представляет собой трет-бутил. В конкретном варианте R₂ ориентирован так что аминокислота, или аналог аминокислоты, которая(ый) его включает, находится в L-конфигурации.

R₃ представляет собой H или алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом; или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6-членный гетероцикл. В одном из вариантов R₃ представляет собой H или алкил; или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6-членный гетероцикл. В одном из вариантов R₃ представляет собой H или метил, этил, пропил или изопропил. В отдельном конкретном варианте R₃ представляет собой H или метил. В другом конкретном варианте R₃ представляет собой метил. В другом конкретном варианте R₃ представляет собой фторметил. В другом конкретном варианте, R₃ представляет собой этил. В другом конкретном варианте R₃ представляет собой гидроксиэтил. В конкретном варианте R₃ представляет собой фторметил. В конкретном варианте R₃ представляет собой гидроксиэтил. В другом варианте R₃ ориентирован так, что аминокислота, или аналог аминокислоты, которая его включает, находится в L-конфигурации. В конкретном варианте R₃ и R₄ вместе с атомами, от которых они зависят, образуют 3-6-членный гетероцикл. В конкретном варианте R₃ и R₄ вместе образуют азетидиновый цикл. В конкретном варианте R₃ и R₄ вместе образуют пирролидин.

R₃' представляет собой H, или R₃ и R₃' вместе образуют 3-6-членный карбоцикл. В одном из вариантов, R₃' представляет собой H. В другом варианте R₃ и R₃' вместе образуют 3-6-членный карбоцикл, например, циклопропил. В конкретном варианте R₃ и R₃' представляют собой, оба, метил.

R₄ и R₄' представляют собой независимо H, гидроксил, амино, алкил, карбоцикл, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси или гетероциклоалкилоксикарбонил; где каждый алкил, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкилоксикарбонил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино, имино и нитро; или R₄ и R₄' вместе образуют гетероцикл. В одном из вариантов R₄ и R₄' представляют собой независимо H, гидроксил, амино, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино и нитро; или R₄ и R₄' вместе образуют гетероцикл. В конкретном варианте R₄ и R₄' вместе образуют гетероцикл, например, азетидиновый цикл, или пирролидиновый цикл. В конкретном варианте R₄ и R₄' представляют собой, оба, H. В другом конкретном варианте R₄ представляет собой метил и R₄' представляет собой H. В конкретном варианте один из R₄ и R₄' представляет собой гидроксил (OH), тогда как другой представляет собой H. В другом варианте, один из R₄ и R₄' представляет собой амино, как например, NH₂, NHMe и NHEt, тогда как другой представляет собой H. В конкретном варианте, R₄' представляет собой H и R₄ представляет собой H, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. В конкретном варианте R₄ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из:

R₅ представляет собой H или алкил. В конкретном варианте, R₅ представляет собой H или метил. В конкретном варианте, R₅ представляет собой H. В другом конкретном варианте, R₅ представляет собой метил.

R₆ и R₆' представляют собой, каждый, независимо H, алкил, арил, арил или аралкил. В конкретном варианте, R₆ представляет собой алкил, например, метил. В другом конкретном варианте R₆ представляет собой арил, например, фенил. В другом конкретном варианте R₆ представляет собой аралкил, например, бензил. В конкретном варианте R₆ и R₆' являются одинаковыми, например, оба алкила, например, оба метила. В другом конкретном варианте R₆ представляет собой метил и R₆' представляет собой H.

R₇, в каждом случае, представляет собой независимо H, циано, гидроксил, меркапто, галоген, нитро, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, карбоцикл, гетероцикл или -U-V; где U представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)- и V представляет собой алкил, карбоцикл или гетероцикл; и где одна или несколько групп CH₂ или CH в составе алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и каждый алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом. Заместители "необязательно замещенного карбоцикла" и "необязательно замещенного гетероцикла" такие, как определены в данном контексте. В конкретном варианте такие карбоциклические и гетероциклические группы замещены гидроксилом, алкилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино и гуанидино.

В одном варианте R₇ представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкиламино, алкокси, арилокси или аралкилокси.

R₈ представляет собой H, алкил, карбоцикл или гетероцикл, где одна или несколько групп CH₂ или CH указанного алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈) или -C(O)-; и указанный алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо (=О), карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом. Заместители "необязательно замещенного карбоцикла" и "необязательно замещенного гетероцикла" такие, как определены в данном контексте. В конкретном варианте такие карбоциклические и гетероциклические группы замещены гидроксилом, алкилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино и гуанидино. В конкретном варианте R₈ представляет собой H, алкил, или ацил. В одном из вариантов R₈ представляет собой метил. В другом варианте R₈ представляет собой ацетил. В конкретном варианте R₈ представляет собой H. В одном из вариантов R₇ представляет собой H, галоген, амино, гидроксил, карбоксил, алкил, галогеналкил или аралкил. В конкретном варианте R₇ представляет собой галоген, например, Cl или F. В конкретном варианте R₇ представляет собой H. Очевидно, что замены, определяемые для R₇ и R₈, а также всех других переменных групп в настоящем описании, находятся в соответствии с допустимой валентностью.

R₉' представляет собой Q₁ или Q₂, определенные в данном контексте. В одном варианте, R₉' представляет собой алкил, карбоцикл, замещенный карбоциклом алкил, гетероцикл или замещенный гетероциклом алкил, где каждый необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, алкокси, алкилсульфонилом, амино, нитро, арилом или гетероарилом. В конкретном варианте R₉' представляет собой алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, арилом и гетероарилом.

n равно 1-4. В одном из вариантов n равно 1. В одном из вариантов n равно 2. В одном из вариантов n равно 3. В одном из вариантов n равно 4.

Соединения по данному изобретению содержат один или несколько асимметричных атомов углерода. Следовательно, соединения могут существовать в виде диастереомеров, энантиомеров или их смесей. Синтезы соединений могут использовать рацематы, диастереомеры или энантиомеры в качестве исходных продуктов или в качестве промежуточных продуктов. Диастереомерные соединения могут быть разделены хроматографическими методами или кристаллизацией. Аналогично, энантиомерные смеси могут быть разделены, используя такие же методы или другие, известные в данной области. Каждый из асимметричных атомов углерода может находиться в R- или S-конфигурации и обе эти конфигурации не выходят за рамки объема данного изобретения. В конкретном варианте, соединения по данному изобретению имеют нижеследующую стереохимическую конфигурацию, представленную формулой I', в которой мономер имеет такую же стереохимическую ориентацию:

где X₁, X₂, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Q, R₁, R₂, R₃, R₃', R₄, R₄', R₅, R₆ и R₆' такие, как описаны в настоящем описании, и G₁ и G₂ представляют собой независимо IVa', IVb', IVc', IVd' или IVe':

где A¹, A², L, Q₁, Q₂, X₃, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, R₁, R₅', R₆, R₆', R₇, R₉' и n такие, как описаны в настоящем описании. В конкретном варианте G₁ и G₂ представляют собой IVa'. В конкретном варианте G₁ и G₂ представляют собой IVb'. В конкретном варианте G₁ и G₂ представляют собой IVc'. В конкретном варианте G₁ и G₂ представляют собой IVd'. В конкретном варианте G₁ и G₂ представляют собой IVe'.

В конкретных вариантах, G₁ и G₂ представляют собой независимо II'a-II'e

где X₁, X₂, Y, Z₁, Q, R₁, R₂, R₃, R₄, R₄', R₅, R₆ и R₆' такие, как описаны в настоящем описании.

В конкретном варианте, соединения по данному изобретению имеют формулу V или Va

В конкретном варианте соединения по данному изобретению имеют формулу VI или VIa

В конкретном варианте соединения по данному изобретению имеют формулу VII или VIIa

В конкретном варианте соединения по данному изобретению имеют формулу VIII или VIIIa

В конкретном варианте соединения по данному изобретению имеют формулу IX или IXa

В конкретном варианте соединения по данному изобретению имеют формулу X, Xa или Xb

Кроме того, данное изобретение охватывает пролекарства соединений, описанных выше. Подходящие пролекарства, в тех случаях, когда они применимы, содержат известные амино-защитные и карбокси-защитные группы, которые отщепляются, например, гидролизуются, с получением исходного соединения в физиологических условиях. Конкретный класс пролекарств представляет собой соединения, в которых атом азота в амино, амидино, аминоалкиленамино, иминоалкиленамино или гуанидино группе замещен гидрокси (OH) группой, алкилкарбонильной (-CO-R) группой, алкоксикарбонильной (-CO-OR), ацилоксиалкил-алкоксикарбонильной (-CO-O-R-O-CO-R) группой, где R представляет собой моновалентную или дивалентную группу, определенную выше, или группу, имеющую формулу -C(O)-O-CP1P2-галогеналкил, где P1 и P2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, низший алкил, низший алкокси, циано, галоген-низший алкил или арил. В конкретном варианте, атом азота представляет собой один из атомов азота амидино-группы соединений по данному изобретению. Эти пролекарственные соединения получают взаимодействием вышеописанных соединений по данному изобретению с активированным ацильным соединением, связывая атом азота в соединении по данному изобретению с карбонилом активированного ацильного соединения. Подходящие активированные карбонильные соединения содержат легко удаляемую группу, связанную с углеродом карбонила, и включают ацилгалогениды, ациламины, ацилпиридиниевые соли, ацилалкоксиды, в частности, ацилфеноксиды, такие как п-нитрофеноксиацил, динитрофеноксиацил, фторфеноксиацил и дифторфеноксиацил. Реакции обычно являются экзотермическими и их проводят в инертных растворителях при пониженных температурах, таких как в диапазоне от -78 до около 50°C. Кроме того, реакции обычно осуществляют в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, или органического основания, такого как амин, включая пиридин, триэтиламин и т.д. Один способ получения пролекарств описан в USSN 08/843369, поданной 15 апреля, 1997 (соответствующей международной публикации PCT WO9846576), содержание которой включено в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки.

Конкретные соединения формулы I включают нижеследующие:

Соединения по данному изобретению могут существовать в различных резонансных формах и все такие резонансные формы входят в объем данного изобретения.

Синтезы

Соединения по данному изобретению получают, используя стандартные способы органического синтеза, исходя из коммерчески доступных исходных продуктов и реагентов. Следует иметь в виду, что синтетические способы, используемые для получения соединений по данному изобретению, как правило, зависят от типа конкретных заместителей, присутствующих в соединении, и что могут потребоваться различные стадии защиты и снятия защиты, которые являются обычными в органическом синтезе, но которые могут быть не представлены на нижеприведенных схемах. В общей схеме синтеза для получения соединений по данному изобретению сначала получают мономер U₁ и U₂ и затем их конденсируют с помощью связывающей группы M. Мономеры можно получить, используя типичные методы пептидной химии путем конденсации аналогов аминокислотных остатков типичными способами амидной конденсации, которые описаны в US2005/0261203, US2006/0014700, US2006/0167066 и PCT/US2006/062335, содержание каждой из которых входит в настоящее описание в виде ссылки.

На схеме 1, аналоги амино-защищенных аминокислотных остатков конденсируют и затем с полученного продукта снимают защиту, получая конечные продукты.

Схема 1

Мономеры, в которых R₄ или R₄' являются другими, чем H, можно получить в соответствии со стандартными способами органической химии, например, путем восстановительного аминирования, в котором исходный аналог аминокислотного остатка, например, NH₂-CH(R₃)-C(O)-OH подвергают взаимодействию с подходящим альдегидом или кетоном с получением желательных заместителей R₄ и R₄', иллюстрированных на следующей схеме. Затем полученный R₄/R₄' замещенный аминокислотный промежуточный продукт подвергают конъюгированию со следующим аминокислотным промежуточным продуктом или остатком соединения, используя стандартный способы пептидной конденсации.

Схема 2

В конкретном варианте, аланин подвергают взаимодействию с 1-метилиндол-2-карбоксальдегидом и восстанавливают с помощью цианоборгидрида натрия, растворенного в смеси 1% HOAc/ДМФА, получая N-замещенный остаток аланина, который может быть использован для получения соединений по данному изобретению, как показано на следующей схеме.

Схема 3

Альтернативно, процедура восстановительного аминирования для введения заместителей R₄/R₄' представляет собой конечную стадию в получении соединения.

В тех случаях, когда соединения по данному изобретению содержат заместители R₄ или R₄', другие чем H, они могут быть также получены путем замещения подходящего кислотного промежуточного продукта, который содержит удаляемую группу, желательным амином. Например, Br-CH(R₃)-C(O)-OH замещают амином R₄-NH₂ или R₄-NH-R₄' по следующей схеме.

Схема 4

Альтернативно, реакция замещения с введением заместителей R₄ или R₄' может быть осуществлена как конечная стадия в получении соединения, как показано на нижеследующей схеме.

Схема 5

В конкретном варианте, для получения N-замещенных остатков аланина 2-бромпропионовую кислоту подвергают взаимодействию со следующими аминами, растворенными в ДМФА, и барботируют до тех пор, пока не завершится замещение:

Соединения по данному изобретению, в которых либо X₁, либо X₂ представляет собой серу, т.е. соединение содержит тиоамид, можно получить общепризнанными способами органической химии. Например, соединения, в которых X₂ представляет собой серу, можно получить, исходя из Fmoc защищенного аналога аминокислотного остатка NH₂-CH(R₂)-COOH, который подвергают взаимодействию с тионирующим реагентом, таким как реагент Лавессона или P₄S₁₀.

Мономеры (U₁ или U₂), в которых G имеет формулу IVa, в которой L представляет собой -C(X₃)-, получают по общей схеме синтеза, которая может включать стадию, в которой N-защищенную 6-амино-азабицикло-октановую группу конденсируют с активированным эфиром желательной кислоты (например, нафталинкарбоновая кислота) с последующим снятием защиты с циклического амина и последующим конденсированием аминокислотных остатков, используя типичную методику амидной конденсации.

Схема 6

N-защищенный 6-амино-азабициклооктановый промежуточный продукт можно получить способами, описанными в Cary et al, Tetrahedron Letters, 1989, 30:5547, который иллюстрирован на нижеследующей схеме. В общем, активированный эфир циклопентенуксусной кислоты конденсируют с метилбензиламином. Метилбензильная группа служит в качестве аминозащитной группы для циклического продукта до конденсации с аминокислотными остатками. Полученный амид восстанавливают литийалюминийгидридом с получением вторичного амина, который затем подвергают взаимодействию с N-бромсукцинамидом. Полученный N-бромамин подвергают циклизации в присутствии каталитического количества бромида одновалентной меди с получением 6-бром-замещенного азабициклооктана. Затем последний подвергают взаимодействию с гидроксидом аммония, превращая 6-бром группу в соответствующий 6-амино циклический промежуточный продукт, который затем может быть использован для синтеза соединений по данному изобретению.

Схема 6а

Мономеры (U₁ или U₂), в которых G имеет формулу IVb, получают путем связывания амин-замещенного цикла A с аналогом пролина, используя обычные способы амидной конденсации. Амин-замещенный цикл A является коммерчески доступным или его получают, используя обычные способы органической химии. Например, 1-арил-5-аминотетразолы, такие как фенил-5-аминотетразол, можно получить согласно нижеприведенной схеме из коммерчески доступной фенилтиомочевины путем взаимодействия с азидом натрия и дихлоридом ртути.

Схема 7а

3-Арил-5-амино-1,2,3-триазолы, такие как 3-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-иламин, можно получить способами, описанными в J. Org. Chem, 1981, 46:856-9 и иллюстрированными на нижеследующей схеме, путем взаимодействия фениламина с аминоацетонитрилом.

Схема 7b

Аналогично, 5-амино-1-фенил-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонитрил можно получить путем взаимодействия фениламина с 2-аминомалононитрилом, как иллюстрировано на следующей схеме.

Схема 7с

4-Арил-5-амино-1,2,5-оксадиазолы, такой как 4-фенил-фуразан-3-иламин, можно получить способами, описанными в Lakhan et al, (Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1987) 26B(7):690-2) и иллюстрированными на нижеследующей схеме путем взаимодействия бензоилцианида с гидроксиламином.

Схема 7d

4-Арил-3-амино-1,2,4-триазолы, такой как 4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-иламин, можно получить путем взаимодействия фенилизотиоцианата с гидразинкарбоксимидамидом с получением 5-амино-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-тиола, в котором тиол-группа может быть удалена в присутствии катализатора никеля Ренея, как иллюстрировано на нижеследующей схеме.

Схема 7е

4-Арил-5-амино-1,2,3-триазолы, такой как 3,5-дифенил-3H-[1,2,3]триазол-4-иламин, можно получить способами, описанными в J. Org. Chem., 1990, 55:3351-62 и иллюстрированными на следующей схеме, путем взаимодействия бензолацетонитрила с азидобензолом (или альтернативно триметилсилилазидом, TMS-N₃).

Схема 7f

4-Арил-3-аминопиразолы, такой как 4-фенил-2H-пиразол-3-иламин, можно получить способами, описанными в патенте ЕР 269859 и иллюстрированными на нижеследующей схеме, путем взаимодействия бензолацетонитрила с триэтиловый эфиром ортомуравьиной кислоты с получением 3-оксо-2-фенил-пропионитрила, который подвергают взаимодействию с гидразином.

Схема 7g

Различные гидразины и производные бензолацетонитрила могут быть использованы для получения замещенного-4-арил-3-аминопиразолов, как иллюстрировано на нижеследующих схемах.

Схема 7h

1-Арил-5-аминопиразолы, такой как 2-фенил-2H-пиразол-3-иламин, можно получить путем взаимодействия фенилгидразина с 3-оксопропионитрилом. Различные нитрилы могут быть использованы для введения заместителя в 3-положение цикла пиразола, как иллюстрировано на нижеследующей схеме.

Схема 7i

3-Арил-4-аминоимидазолы, такой как 3-фенил-3H-имидазол-4-иламин, можно получить путем взаимодействия фениламина с аминоацетонитрилом и триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты, как иллюстрировано на нижеследующей схеме. Заместитель во 2-положение имидазола может быть введен, используя аналоги триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты, как следует ниже.

Схема 7j

5-Арил-4-аминоимидазолы, такой как 5-фенил-3H-имидазол-4-иламин, можно получить путем взаимодействия формамидина с аминофенилацетонитрилом, как иллюстрировано на нижеследующей схеме. Заместитель во 2-положение цикла имидазола может быть введен, используя аналоги формамидина.

Схема 7k

4-Арил-[1,2,3]тиадиазол-5-иламины, такой как 4-фенил-[1,2,3]тиадиазол-5-иламин, можно получить согласно нижеследующему. 2-Бром-1-фенилэтанон подвергают взаимодействию с фталимидом лития и продукт замещения подвергают взаимодействию с этиловым эфиром гидразинкарбоксилата. Полученный этиловый эфир гидразинкарбоксилата подвергают циклизации с образованием тиадиазола путем взаимодействия тионилхлорида с последующим удалением фталимидной группы гидразином.

Схема 7l

Мономеры (U₁ или U₂), в которых G имеет формулу IVc, получают из коммерчески доступных реагентов, используя обычные способы органической химии. Например, в тех случаях, когда цикл A представляет собой тиазол, промежуточный продукт можно получить согласно следующей схеме:

Схема 8а

где Q, Y, R₁, R₆ И R₆' такие, как определено в данном контексте, и Pr представляет собой амино-защитную группу. Аналог пролина, в котором альфа азот защищен (Pr), например, с помощью Boc или Cbz, и амидирован, превращают в соответствующий тиоамид, например, используя реагент Лавессона, в соответствии со способами, описанными в Williams et al (J. Org. Chem, 2001, 66:8463). Затем тиоамид подвергают циклизации с подходящим бромидом с получением тиазола, замещенного группой Q, например, используя способы, описанные в Ciufolini et al, (J. Org. Chem. 1997, 62:3804). Альтернативно, бромид в настоящей схеме может содержать функциональную группу, которая может быть использована для связывания желательной группы Q с тиазолом, полученным на стадии циклизации.

Для мономеров, в которых G имеет формулу IVc, в которой цикл A представляет собой оксазол, промежуточный продукт можно получить согласно следующей схеме.

Схема 8b

где Q, Y, R₁, R₆ и R₆' такие, как определены в данном контексте, и Pr представляет собой амино-защитную группу. Исходный аналог пролина подвергают взаимодействию с подходящим амином, используя обычные способы образования амида. Полученный амид подвергают циклизации, например, используя Burgess реагент способами, описанными в Pihko et al (J. Org. Chem., 1999, 64:652), с получением дигидрооксазола. Затем дигидрооксазол восстанавливают, получая желательный оксазол, замещенный группой Q. Альтернативно, амин первой стадии на схеме может содержать вместо Q функциональную группу, которая может быть использована непосредственно или косвенно для связывания желательной группы Q тиазолом, полученным со стадии циклизации.

Мономеры (U₁ или U₂), в которых G имеет формулу IVd, можно получить путем конденсации аналогов аминокислотных остатков, используя типичные способы амидной конденсации. На следующей схеме, где Q, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, R₁, R₆ и R₆' такие, как определены в данном контексте, и Pr представляет собой подходящую защитную группу, амин-защищенные аналоги аминокислотных остатков конденсируют и затем с полученного продукта снимают защиту, получая конечные соединения.

Схема 9

Альтернативно, мономеры, в которых G имеет формулу IVd, можно получить путем конденсации аминокислотных аналогов в любом порядке и их можно получить, используя твердофазный носитель, который является обычным в данной области. Например, нижеследующая схема иллюстрирует альтернативный путь конденсации аналогов аминокислотных остатков.

Схема 9а

Аналоги тиазоламинокислоты формулы IVd, в которых Z₁ представляет собой S, можно получить по схеме 3, где Q, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, R₁, R₆ и R₆' такие, как определены в данном контексте, и Pr представляет собой подходящую защитную группу.

Схема 9b

Амин а конденсируют с b, используя обычные способы образования амида, получая амид c, который превращают в соответствующий тиоамид d путем взаимодействия с реагентом Лавессона. Тиоамид d циклизуют, например, в присутствии K₃Fe(CN)₆ в EtOH с получением e, с которого снимают защиту, получая желательный аминокислотный аналог тиазола f.

Альтернативно, аналоги тиазоламинокислоты, в которых Z₁ представляет собой S, можно получить согласно нижеследующей схеме.

Схема 9с

Хлор-замещенный амин a конденсируют с хлорангидридом кислоты b с получением амида с, который подвергают взаимодействию с реагентом Лавессона и нагреванию, получая циклизованное соединение d. Затем с соединения d снимают защиту, получая желательный промежуточный продукт тиазола e, подлежащий использованию для получения соединений по данному изобретению.

Аналоги оксазоламинокислоты формулы IVd, в которых Z₁ представляет собой О, можно получить способами, описанными в Wang et al.(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2004), 12(1):17-21), как иллюстрировано на следующей схеме.

Схема 9d

Подобно предшествующим схемам, хлорангидрид кислоты b конденсируют с амином a с получением амида c. Однако, амид c кипятят с обратным холодильником в растворе п-толуолсульфокислоты в толуоле, получая d и удаляют защитную группу Pr, получая желательный оксазол е.

Альтернативно, аналоги оксазоламинокислоты формулы IVd можно получить способами, описанными в Kauffman et al. (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 981-988), иллюстрированными на нижеследующей схеме.

Схема 9е

Кислоту a с диоксаном, тионилхлоридом и N-метилпирролидиноном кипятят с обратным холодильником в атмосфере инертного газа и полученный хлорангидрид кислоты конденсируют с гидрокси/амином b, получая амид c. Затем его нагревают с борной кислотой в дибутилкарбитоле, получая e, и удаляют защитную группу Pr, получая желательный промежуточный продукт оксазола e.

Аналоги имидазоламинокислоты формулы IVd, в которых Z₁ представляет собой NH, можно получить способами, описанными в Kumar et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(12):3997-4004), как иллюстрировано на нижеследующей схеме.

Схема 9f

Хлорангидрид кислоты a конденсируют с нитро/амином b, получая амид c. Нитрогруппу амида c восстанавливают в соответствующий амин d, например, железом, и затем циклизуют путем нагревания с уксусной кислотой с получением e. Защитную группу Pr из e удаляют, получая желательный аминокислотный аналог имидазола f.

Димерные соединения по данному изобретению получают, используя обычные способы органической химии. Они могут быть получены, исходя из мономера U₁ и связывания (его) со вторым мономером U₂. Димерные соединения по данному изобретению, имеющие общую формулу Va, в которой R₂ представляет собой трет-бутил-защищенный пиперидин, можно получить путем растворения Fmoc-защищенного мономера a в HCl в диоксане с последующим взаимодействием с диизоцианатным линкером.

Схема 10

Димерные соединения по данному изобретению, имеющие общую формулу VIa, в которой R₂ представляет собой гидроксилфенил, можно получить путем взаимодействия Boc-защищенного мономера a с пропаргилбромидом с получением пропинилокси мономера b, который подвергают димеризации путем объединения с помощью Pd(OAc)₂, CuI и DABCO в ацетонитриле с последующим удалением Boc посредством HCl в диоксане.

Схема 11

Димерные соединения по данному изобретению, имеющие общую формулу VIIa, которые связаны посредством остатков пролина, можно получить путем взаимодействия остатка гидроксипролина с с 4-этинилбензилбромидом b, полученным из соответствующего спирта a. Полученный этинилбензилоксипролин d димеризуют путем объединения с помощью Pd(OAc)2, DABCO и CuI в ацетонитриле с последующим удалением Boc с помощью HCl в диоксане.

Схема 12

Димерные соединения по данному изобретению, имеющие общую формулу Xa, можно получить путем взаимодействия Fmoc-защищенного мономера a карбоновой кислоты с подходящим диамином, используя HATU и DIPEA в ДМФА с последующим удалением Fmoc с помощью 4-аминометилпиперидина.

Схема 13

Показания

Соединения по данному изобретению ингибируют связывание белков IAP с каспазами, в частности, связывающее взаимодействие Х-IAP с каспазами 3 и 7. Соединения также ингибируют связывание ML-IAP с белком Smac. Следовательно, соединения по данному изобретению являются полезными для индуцирования апоптоза в клетках или сенсибилизирования клеток к апоптотическим сигналам, в частности, раковых клеток. Соединения по данному изобретению используют для индуцирования апоптоза в клетках, которые сверхэкспрессируют белки IAP. Альтернативно, соединения по данному изобретению используют для индуцирования апоптоза в клетках, в которых путь апоптоза через митохондрии нарушается так, что высвобождение Smac из белков ML-IAP ингибируется, например, путем позитивной регуляции Bcl-2 или путем регуляции по типу обратной связи Bax/Bak. Шире, соединения могут быть использованы для лечения всех типов рака, которые не подвергаются апоптозу. Примеры таких типов рака включают нейробластому, карциному кишечника, как например, рак прямой кишки, рак ободочной кишки, семейная аденоматозная полипозная карцинома и наследственный не-полипозный рак ободочной и прямой кишки, карциному пищевода, карциному губы, карциному гортани, карциному гипофаринкса, карциному языка, карциному слюнных желез, карциному желудка, аденокарциному, медуллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, рак почки, карциному почечной паренхиматозной ткани, карциному яичника, карциному шейки матки, карциному тела матки, рак эндометрия, хориокарциному, карциному поджелудочной железы, карциному простаты, карциному яичка, карциному молочной железы, карциному мочевых путей, меланому, опухоли головного мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома, и периферические опухоли нейроэктодермы, Ходжкинскую лимфому, не-ходжкинскую лимфому, лимфому Беркитта, острый лимфолейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), зрелый Т-клеточный лейкоз, печеночно-клеточный рак, карциному желчного пузыря, карциному бронха, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, хориоидальную меланому, семиному, рабдомиосаркому, краннофарингиому, остеосаркому, хондросаркому, миосаркому, липосаркому, фибросаркому, саркому Юинги и плазмоцитому.

Соединения по данному изобретению используют для повышения чувствительности клеток к апоптотическим сигналам. Соответственно, соединения могут быть введены до, совместно с, или после применения лучевой терапии или цитостатической или противоопухолевой химиотерапии. Подходящие соединения для цитостатической химиотерапии включают, но ими не ограничиваются, (i) антиметаболиты, такие как цитарабин, флударабин, 5-фтор-2'-дезоксиуридин, гемцитабин, гидроксимочевина или метотрексат; (ii) ДНК-фрагментирующие средства, такие как блеомицин, (iii) ДНК-сшивающие агенты, такие как хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид или азотистый секрет; (iv) интеркалирующие средства, такие как адриамицин (доксорубицин) или митоксантрон; (v) ингибиторы синтеза белков, такие как L-аспарагиназа, циклогексимид, пуромицин или дифтерийный токсин; (vi) яды топоизомеразы I, такие как камптотецин или топотекан; (vii) яды топоизомеразы II, такие как этопозид (VP-16) или тенипозид; (viii) микроканальцевонаправленные агенты, такие как колцемид, колхицин, паклитаксел, винбластин или винкристин; (ix) ингибиторы киназ, такие как флавопиридол, стауроспорин, STI571 (CPG 57148B) или UCN-01 (7-гидроксистауроспорин); (x) разнообразные лекарственные средства, проходящие клиническое испытание, такие как тиоплатин, PS-341, фенилбутират, ET-18-OCH₃, или ингибиторы фарнезилтрансферазы (L-739749, L-744832); полифенолы, такие как кверцетин, ресвератрол, пицеатаннол, эпигаллокатехингаллат, теафлавины, флаванолы, процианидины, бетулиновая кислота и ее производные; (xi) гормоны, такие как глюкокортикоиды или фенретинид; (xii) антагонисты гормонов, такие как тамоксифен, финастерид или антагонисты LHRH. В конкретном варианте, соединения по данному изобретению вводят совместно с цитостатическим соединением, выбранным из группы, состоящей из цисплатина, доксорубицина, таксола, таксотера и митомицина С. В конкретном варианте, цитостатическим соединением является доксорубицин.

Другой класс активных соединений, которые могут быть использованы в данном изобретении, представляет собой соединения, которые способны сенсибилизировать (к) или индуцировать апоптоз путем связывания с рецепторами гибели ("агонисты рецепторов гибели"). Такие агонисты рецепторов гибели включают лиганды рецепторов гибели, такие как фактор некроза опухолей α (TNF-α), фактор некроза опухолей β (TNF-β, лимфотоксин-α), LT-β (лимфотоксин-β), TRAIL (Apo2L, лиганд DR4), лиганд CD95 (Fas, APO-1), лиганд TRAMP (DR3, Apo-3), лиганд DR6, а также фрагменты и производные любого из указанных лигандов. В одном варианте, лиганд рецептора гибели представляет собой TNF-α. В конкретном варианте, лиганд рецептора гибели представляет собой Apo2L/TRAIL. Кроме того, агонисты рецепторов гибели включают агонистические антитела к рецепторам гибели, такие как антитело против CD95, антитело против TRAIL-R1 (DR4), антитело против TRAIL-R2 (DR5), антитело против TRAIL-R3, антитело против TRAIL-R4, антитело против DR6, антитело против TNF-R1 и антитело против TRAMP (DR3), а также фрагменты и производные любого из указанных антител.

Для повышения чувствительности клеток к апоптозу, соединения по данному изобретению могут быть также использованы в комбинации с лучевой терапией. Выражение "лучевая терапия" относится к использованию электромагнитного или корпускулярного излучения для лечения неоплазии. Лучевая терапия основана на принципе, что интенсивная радиация, доставляемая в область-мишень, будет приводить к гибели репродуцирующих клеток как в опухолевых, так и нормальных тканях. Режим схема дозирования ионизирующего излучения обычно определяется в единицах поглощенной дозы ионизирующего излучения (рад), времени и фракционирования, и должен быть тщательно подобран онкологом. Количество радиации, которое получает пациент, обычно зависит от ряда рассматриваемых факторов, однако, двумя наиболее важными факторами являются местоположение опухоли относительно других крайне необходимых структур или органов тела организма, и степень распространения опухоли. Примеры радиотерапевтических средств включают, но не ограничиваясь этим, лучевую терапию и этот метод известен в данной области (Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol.1, 1993). Последние достижения в лучевой терапии включают трехмерную конформную лучевую терапию внешним пучком, модулируемую по интенсивности лучевую терапию (IMRT), стереотаксическую радиохирургию и брахитерапию (интерстициальная лучевая терапия), при этом в случае последней источник излучения помещается непосредственно в опухоль в виде имплантированных "капсул". Эти современные способы терапевтического воздействия доставляют более высокие дозы радиации в опухоль, что объясняет их повышенную эффективность по сравнению с обычной лучевой терапией внешним пучком.

Ионизирующее излучение бета-излучающими радионуклидами рассматривают как наиболее пригодное для радиотерапевтических применений из-за умеренной линейной передачи энергии (LET) ионизирующей частицей (электроном) и его промежуточного пути (обычно несколько миллиметров в ткани). Гамма-лучи доставляют дозу при более низких уровнях на значительно 'большие расстояния. Альфа-частицы представляют собой другой экстремум, они доставляют очень высокую дозу LET, однако имеют чрезвычайно ограниченный путь и должны, поэтому, находиться в тесном контакте с клетками ткани, подлежащей обработке. Кроме того, альфа-излучатели представляют собой обычно тяжелые металлы, что ограничивает возможность химии и представляет непомерную угрозу из-за утечки радионуклида с площади, подлежащей обработке. В зависимости от типа опухоли, которая подлежит обработке, все типы реально существующих излучателей находятся в пределах объема данного изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает типы неионизирующего излучения подобного таким, как, например, ультрафиолетовое (УФ)-излучение, жесткое видимое излучение, СВЧ-излучение (гипертермическая терапия), инфракрасное (ИК) излучение и лазеры. В конкретном варианте настоящего изобретения применяют УФ-излучение.

Кроме того, данное изобретение включает фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по данному изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или наполнитель, а также способы использования соединений по данному изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. Типично, готовую лекарственную форму получают смешением соединений формулы I, используемых в способах по данному изобретению, при температуре окружающей среды, при подходящем pH и при требуемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов при дозах и концентрациях, используемых в галеновой форме введения. pH препарата зависит, в основном, от конкретного использования и концентрации соединения, однако, pH может колебаться в пределах от около 3 до около 8. Препарат в ацетатном буфере при pH 5 является подходящим вариантом. В одном варианте, ингибирующее соединение для использования находится в стерильной форме. Соединение обычно хранят в виде твердой композиции, хотя приемлемы и лиофилизованные препараты или водные растворы.

Композицию по данному изобретению получают, дозируют и вводят способом, не противоречивающим стандартной врачебной практике. Факторы, учитываемые при рассмотрении в этом контексте, включают конкретное нарушение, подлежащее лечению; конкретное млекопитающее, которое подлежит лечению; клиническое состояние индивидуального пациента, причину, вызвавшую данное нарушение, место доставки, способ введения, схемы введения, и другие факторы, известные врачам-практикам. "Эффективное количество" соединения, подлежащего введению, будет определяться вышеуказанными факторами, и представляет собой минимальное количество, необходимое для ингибирования взаимодействия IAP с каспазами, индуцирования апоптоза или повышения чувствительности злокачественной клетки к апоптотическому сигналу. Такое количество должно быть ниже количества, которое токсично по отношению к нормальным клеткам, или млекопитающему, в целом.

Как правило, начальное фармацевтически эффективное количество соединения по данному изобретению, вводимого парентерально, на дозу, находится в диапазоне от около 0,01-100 мг/кг, например, от около 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичная начальная доза используемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/день. Разовые лекарственные формы для перорального приема, такие как таблетки и капсулы, могут содержать от около 25 до около 1000 мг соединения по данному изобретению.

Соединение по данному изобретению может вводиться любым подходящим способом, включая пероральное, местное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, интраперитонеальное, внутрилегочное и интраназальное введение, и, если требуется, в случае местного лечения, введение непосредственно внутрь патологического очага. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение. Примером подходящей лекарственной формы для перорального приема является таблетка, содержащая около 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг или 500 мг соединения по данному изобретению, компаундированного с около 90-30 мг безводной лактозы, около 5-40 мг кроскармелозы натрия, около 5-30 мг поливинилпирролидона (PVP) K30 и около 1-10 мг стеарата магния. Сначала порошкообразные ингредиенты смешивают вместе и затем смешивают с раствором PVP. Полученная композиция может быть высушена, гранулирована, смешана со стеаратом магния и спрессована в форму таблетки, используя общепринятое оборудование. Аэрозольный препарат можно получить путем растворения соединения по данному изобретению, например, 5-400 мг, в подходящем буферном растворе, например, фосфатном буфере, добавления тонизирующего средства, например, соли, такой как хлорид натрия, при желании. Для удаления примесей и загрязняющих веществ раствор обычно фильтруют, например, используя фильтр 0,2 микрона.

Примеры

Данное изобретение становится более понятным при рассмотрении нижеприведенных примеров. Однако, эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие объем данного изобретения. Реагенты и растворители получают от коммерческих источников и используют в том виде, в каком они получены.

Используемые в настоящем описании аббревиатуры представляют собой нижеследующее:

AcOH: уксусная кислота;

ACN: ацетонитрил;

Chg: циклогексилглицин;

ДХМ: дихлорметан

DIPEA: диизопропилэтиламин;

DMAP: 4-диметиламинопиридин;

DME: 1,2-диметоксиэтан;

ДМФА: диметилформамид;

DMSO: диметилсульфоксид;

EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

EEDQ: 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин;

EtOAc: этилацетат;

EtOH: этанол;

ЖХ-МС: сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии;

HATU: гексафторфосфат O-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;

HOBt: N-Гидроксибензотриазол

HBTU: гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;

MeOH: метанол;

NBS: N-бромсукцинамид;

TASF: дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония;

TEA: триэтиламин;

TFA: трифторуксусная кислота;

THF: тетрагидрофуран;

Пример 1

2-[трет-Бутоксикарбонил-(1Н-пиррол-2-илметил)амино]пропионовая кислота

Этиловый эфир аланина b (5 г, 32,5 ммоль), пиррол-2-карбоксальдегид a (3,1 г, 32,5 ммоль), цианоборгидрид натрия (2,04 г, 32,5 ммоль) и AcOH (1%) смешивают в ДМФА и перемешивают на протяжении ночи. Реакцию гасят H₂O и выпаривают ДМФА. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 0,1н NaOH, сушат и концентрируют, получая продукт c 2,5 г. Полученный сложный эфир c (2,5 г, 12,8 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (3,06 г, 14 ммоль) смешивают в THF, H₂O с NaHCO₃ и перемешивают на протяжении ночи. Выпаривают THF и смесь разбавляют EtOAc, промывают 1н NaOH, насыщенным NH₄Cl и насыщенным раствором соли. После высушивания, смесь концентрируют, получая Boc-защищенный сложный эфир d 3,3 г. Boc-защищенный сложный эфир d (1,67 г, 5,6 моль), моногидрат гидроксида лития (284 мг, 6,77 ммоль) смешивают в THF и H₂O при 0°C. THF отгоняют в вакууме и раствор подкисляют разбавленной H₂SO₄, экстрагируют дважды EtOAc. Органические слои объединяют, сушат и упаривают, получая продукт 2-[трет-бутоксикарбонил-(1H-пиррол-2-илметил)амино]пропионовую кислоту e.

Пример 2

Тетрагидропиранилглицин

Тетрагидропиранилглицин закупают от NovaBiochem или синтезируют согласно литературе: Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.; Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem., 1993, 36, 2300-2310.

Пример 3

Пиперидинилглицин

Пиперидинилглицин синтезируют согласно способам, описанным Shieh et al. (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425).

Пример 4

4,4-Дифторциклогексилглицин

4,4-Дифторциклогексилглицин получают согласно способам, описанным в патентной заявке США 20030216325.

Пример 5

Boc (S)-2-амино-2-(4-гидроксициклогексил)уксусная кислота

Следуя способу, описанному Sheih et al. (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425), раствор кетона a (8,4 г) и EtOAc (30 мл) добавляют к раствору метилового эфира N-Cbz-фосфоноглицина b, TMG (4,5 мл) и EtOAc (30 мл). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем промывают 1н HCl (3×50 мл), насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток адсорбируют на целите и очищают хроматографией, затем дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси EtOAc/гексаны, получая 5,2 г продукта c.

Следуя методике, описанной Sheih, (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425), раствор енамина с (5,0 г), (S,S)-Me-BPE-Rh(I) (1,5 г, Strem Chemicals, Newburyport, MA) и MeOH (100 мл) энергично встряхивают при давлении H₂ 70 фунт/кв.дюйм в течение 48 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают EtOAc и фильтруют через SiO₂ с использованием дополнительного количества EtOAc. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 4,0 г продукта d в виде бесцветного твердого вещества.

Смесь Cbz-карбамата d (4,0 г), Boc₂O (2,9 г), 20% Pd(OH)₂•C (1,0 г) и MeOH (30 мл) выдерживают в атмосфере H₂ в течение 6 ч. Смесь фильтруют через целит с MeOH. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 4,5 г остатка e, который непосредственно используют (на следующей стадии).

Остаток e с вышеуказанной стадии растворяют в H₂O (10 мл), AcOH (30 мл), THF (5 мл) и дихлоруксусной кислоте (3 мл) и выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют воду (5 мл) и раствор выдерживают в тех же условиях до завершения гидролиза, контролируемого анализом методом ВЭЖХ-МС. Осторожно добавляют твердый Na₂CO₃ до тех пор, пока не прекратится выделение газа, смесь разбавляют водным NaHCO₃ и экстрагируют смесью 10% EtOAc/ДХМ. Объединенные органические фазы промывают один раз насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией, получая 2,9 г продукта f.

Смесь кетона f (1,5 г), MeOH (50 мл) обрабатывают NaBH₄ (290 мг) при 0°C в течение 20 мин. Смесь подкисляют до ~pH1 10% водной лимонной кислотой и MeOH удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют смесью 20% EtOAc/ДХМ. Объединенные органические фазы промывают один раз насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией, получая 1,17 г продукта g и 0,23г продукта h.

Смесь сложного эфира g (1,17 г), LiOH•H₂O (160 мг), THF (3 мл) и воды (4,5 мл) энергично перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли и исчерпывающе экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают один раз насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют, получая кислоту i (525 мг).

Пример 6

N-Boc-N-циклопропилметил-L-аланин

Гидрохлорид метилового эфира L-аланина a (5 г, 35,8 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегид b (2,67 мл, 35,8 ммоль) суспендируют в 50 мл THF масс./1% AcOH. Добавление 5 мл CH₃OH приводит к превращению мутного раствора в прозрачный. Добавляют NaCNBH₄ (2,25 г, 35,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь гасят добавлением 1н водного NaOH, экстрагируют дважды EtOAc, органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией, используя 30% смесь EtOAc/гексан (окрашенную нингидрином), получая соединение с (1 г, 18%). Соединение с (1 г, 6,37 ммоль) и ди-трет-boc-дикарбонат (2,1 г, 9,55 ммоль) разбавляют в THF (20 мл) и H₂O (20 мл), добавляют NaHCO₃ (1,3 г, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи для завершения реакции. THF удаляют при пониженном давлении и водный слой экстрагируют 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывают 1н NaOH, насыщенным NH₄Cl, а затем насыщенным раствором соли, концентрируют досуха. Boc-защищенное соединение d (1,39 г, 5,40 ммоль) перемешивают с LiOH.H₂O (1,14 г, 27 ммоль) в THF (20 мл) и H₂O (20 мл) на протяжении ночи при комнатной температуре. THF выпаривают и водный слой доводят до pH=4 путем добавления 10% лимонной кислоты, затем экстрагируют 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Сырой продукт очищают на колонке с обращенной фазой C-18, элюируя смесью 0%-50% ацетонитрил/H₂O, с получением чистого соединения e в виде белого твердого вещества (794 мг).

Пример 7

N-Boc-N-метил-L-аланин-L-циклогексилглицин

Раствор Fmoc-L-циклогексилглицина (3,6 г, 9,6 ммоль), растворенного в ДХМ (50 мл) и DIPEA (5,6 мл, 32 ммоль), добавляют к 2-хлортритилхлоридной смоле (5 г, 8 ммоль) и осторожно перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Смолу промывают 4 раза ДХМ, 3 раза смесью ДХМ/MeOH/DIPEA (17:2:1), 3 раза ДХМ и 2 раза диметилацетамидом (DMA). Fmoc группу удаляют, обрабатывая смолу смесью 20% пиперидин/DMA (50 мл) в течение 15 минут. Смолу промывают 6 раз DMA. Раствор Boc-N-метилаланина (3,3 г, 16 ммоль), HBTU (6,1 г, 16 ммоль) и DIPEA (5,6 мл, 32 ммоль) и DMA/ДХМ (1:1, 50 мл) добавляют к смоле и осторожно перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Смолу промывают 5 раз DMA, 2 раза ДХМ и сушат при пониженном давлении. Дипептид отщепляют от смолы осторожным взбалтыванием со смесью HOAc/TFE/ДХМ (1:1:3, 100 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Смолу удаляют фильтрацией и раствор концентрируют. Остаточный AcOH удаляют путем азеотропной перегонки с гексанами (15-кратный объем). Твердый остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (С₁₈, MeCN-H₂O, 0,1%TFA) и растворители удаляют лиофилизацией, получая 1,2 г (43%) дипептида, N-Boc-N-метил-L-аланин-L-циклогексилглицина, в виде белого порошка.

Пример 8

N-Boc-N-метил-L-аланин-L-дегидропиранилглицин

Смесь метилового эфира N-Cbz-дегидропиранилглицина a (Burk, M. J.; Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am Chem. Soc. 1995, 117, 9375, и ссылки в этом документе) (5,2 г, 17 ммоль), 5% Pd-C (500 мг), MeOH (75 мл) и THF (25 мл) выдерживают в атмосфере H₂ в течение 24 ч. Смесь фильтруют через целит и целит промывают MeOH, и концентрируют при пониженном давлении, получая количественный выход амина b в виде бесцветного масла, которое непосредственно используют (на следующей стадии).

Амин b, полученный выше, смешивают с CH₂Cl₂ (40 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (40 мл) и охлаждают до 0°C. Затем по каплям добавляют бензилоксикарбонилхлорид (3,0 мл) и смесь энергично перемешивают на протяжении ночи. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют, адсорбируют на целите и хроматографируют (ISCO, колонка с 120 г диоксида кремния, элюирование с градиентом 5-55% EtOAc-гексаны), получая 4,15 г (80%) рацемического метилового эфира Cbz-пиранилглицина. Энантиомеры разделяют на колонке Chiracel OD, элюируя смесью 10% EtOH-гексаны. При этих условиях сначала элюируется желаемый S-энантиомер с.

Смесь метилового эфира (S)-N-Cbz-пиранилглицина (2,4 г, 7,82 ммоль), 10% Pd·C (700 мг), MeOH (80 мл) выдерживают при 1 атмосфере H₂ в течение 24 ч. Смесь фильтруют через целит с MeOH и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,35 г (100%) амина d в виде бесцветного масла. Альтернативно, пиранилглицин может быть синтезирован в энантио(морфной) чистой форме, следуя методике, описанной Ghosh (Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; Holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, Т. Т.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M; Wai, J. M.; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Imini, E. A.; Schleif, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem., 1993, 36, 2300).

Смесь амина d (1,35 г, 7,8 ммоль), N-Boc-N-метилаланин e (1,74 г, 8,6 ммоль), EDC (1,65 г, 8,8 ммоль) и MeCN (50 мл) выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи. MeCN удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют EtOAc, промывают 0,5н HCl (3×10 мл), 0,5н NaOH (3×10 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая 2,1 г (75%) защищенного дипептида f в виде прозрачного масла.

К 0°C раствору сложного эфира f (2,10 г, 5,86 ммоль) и THF (50 мл) добавляют LiOH•H₂O (1,23 г, 29,3 ммоль) и воду (2 мл). Смесь выдерживают при 0°C в течение 2 ч, затем охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают на протяжении ночи. Затем большую часть THF удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют CH₂Cl₂, промывают 0,5н HCl, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая 1,53 г (78%) дипептида N-Boc-N-метил-L-аланин-L-дигидропиранилглицина g, в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 9

(S)-трет-бутил 2-(4-фенилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору Boc-L-пролина (1,0 г, 4,6 ммоль) в 50 мл сухого ДМФА добавляют DIPEA (2,4 мл, 13,8 ммоль), а затем HATU (1,75 г, 4,6 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем добавляют одной порцией 2-аминобифенил a (0,89 г, 5,3 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор нагревают до 45°C в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры на протяжении 16 ч. Затем реакционную смесь выливают в 250 мл воды, и к этой смеси добавляют 50 мл насыщенного раствора соли. Водную фазу экстрагируют 3 раза 50 мл EtOAc и оргнические экстракты объединяют. Затем органические фазы промывают 100 мл 1M HCl и 100 мл насыщенного раствора соли до осуществления сушки над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до получения масла. Это масло адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (40 г SiO₂, 0% до 40% EtOAc в гексанах), получая требуемый амид b в виде прозрачного масла (1,2 г, 3,3 ммоль, 71%).

К перемешиваемому раствору b (1,06 г, 2,9 ммоль) в 30 мл толуола добавляют одной порцией реагент Лавессона (0,69 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C на масляной бане в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры на протяжении 16 ч. Раствор адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (40 г SiO₂, 0% до 40% EtOAc в гексанах), получая требуемый тиоамид с в виде прозрачного масла (0,63 г, 1,6 ммоль, 57%).

К перемешиваемому раствору K₃Fe(CN)₆ (1,51 г, 4,6 ммоль) в 4 мл воды при 85°C медленно добавляют суспензию с, полученную сначала путем увлажнения с (0,42 г, 1,1 ммоль) несколькими каплями EtOH, затем добавления 30% раствора NaOH (1,2 мл, 9,0 ммоль) и энергичного пипетирования в течение нескольких минут. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 2½ часов при 85°C, после чего реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и фильтруют. Фильтрат растворяют в дихлорметане и адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (12 г SO₂, 0% до 25% EtOAc в гексанах), получая (S)-трет-бутил 2-(4-фенилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат d (0,22 г, 0,58 ммоль, 52%).

Пример 10

(S)-трет-бутил 2-(4-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Соединение с получают согласно способам в вышеупомянутом примере 9. Орто-толуидин (0,72 мл, 6,7 ммоль) превращают в соединение a (1,49 г, 4,9 ммоль, 87%). Затем соединение a (1,14 г, 3,7 ммоль) превращают в соединение b (0,27 г, 0,84 ммоль, 23%). Соединение b (0,27 г, 0,84 ммоль) превращают в соединение c.

Пример 11

(S)-трет-бутил 2-(4-изопропилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Соединение с получают согласно способам в примере 9. 2-Изопропиланилин (0,9 мл, 5,2 ммоль) превращают в соединение a (1,53 г, 4,9 ммоль, 87%). Затем соединение a (1,53 г, 4,9 ммоль) превращают в соединение b (1,14 г, 3,3 ммоль, 67%). Соединение b (1,14 г, 3,3 ммоль) превращают в (S)-трет-бутил 2-(4-изопропилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат с (0,35 г, 1,0 ммоль, 31%).

Пример 12

(S)-трет-бутил 2-(4-бензилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Соединение с получают согласно способам, описанным в примере 9. 2-Бензиланилин (1,18 г, 6,4 ммоль) превращают в соединение a (1,43 г, 3,8 ммоль, 59%). Затем соединение a (1,18 г, 3,1 ммоль) превращают в соединение b (0,85 г, 2,1 ммоль, 69%). Соединение b (0,85 г, 2,1 ммоль) превращают в (S)-трет-бутил 2-(4-бензилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат с (0,18 г, 0,46 ммоль, 22%).

Пример 13

7-фенил-2-(пирролидин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-4-иодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты a (4,20 г, 11,8 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,90 г, 15,6 ммоль), карбонат калия (2,42 г, 17,5 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладий(0) (0,68 г, 0,59 ммоль) отвешивают в 20 мл пузырек для обработки в микроволновой печи. Пузырек вакуумируют, затем продувают 3 раза газом-азотом. Добавляют 16,7 мл сухого ДМФА, затем 3,3 мл воды, эту смесь дегазируют, барботируя через нее азот на протяжении ночи. Затем пузырек закупоривают и подвергают микроволновой обработке при 130°C в течение 40 минут. Полученный раствор выливают в 250 мл воды и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное масло адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (150 г SiO₂, 0% до 40% EtOAc в гексанах), получая 2-хлор-3-амино-4-фенилпиридин b (0,84 г, 4,1 ммоль, 35%) и Boc-защищенный 2-хлор-3-амино-4-фенилпиридин с (1,74 г, 5,7 ммоль, 48%) в виде желтого и белого твердых веществ, соответственно.

Соединение c (1,74 г, 5,7 ммоль) растворяют в 50 мл смеси 4:1 метиленхлорид/TFA и добавляют 1 мл толуола. Полученный раствор нагревают до 40°C в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрируют с получением желтоватого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в 50 мл метиленхлорида и промывают 100 мл водного 1н NaOH. После разделения слоев, водную фазу экстрагируют еще два раза 50 мл метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до получения желтого твердого вещества, которое переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору 2-хлор-3-амино-4-фенилпиридина в сухом метиленхлориде добавляют пиридин (2,5 мл, 30,9 ммоль) и затем по каплям (S)-бензил 2-(хлоркарбонил)пирролидин-1-карбоксилат (1,83 г, 6,8 ммоль), полученный в примере 14. Реакционную смесь перемешивают 16 ч в атмосфере азота, затем выливают в 200 мл 1н HCl. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное масло адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (40 г SiO₂, 0% до 60% EtOAc в гексанах), получая желаемый амид d в виде пены (2,51 г, 5,8 ммоль, 100%).

Соединение d (2,51 г, 5,76 ммоль) и реагент Лавессона (1,37 г, 3,4 ммоль) растворяют в 50 мл сухого толуола и нагревают до 100°C в течение 16 часов. Раствор охлаждают, затем адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (120 г SiO₂, 0% до 40% EtOAc в гексанах), получая требуемый 7-азабензотиазол e в виде белой пены (1,30 г, 3,1 ммоль, 54%).

Соединение e (1,30 г, 3,1 ммоль) растворяют в 30 мл TFA. Добавляют тиоанизол (2,9 мл, 24,7 ммоль) и раствор нагревают до 40°C в течение 16 часов. Затем летучие компоненты удаляют в вакууме и полученное масло растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Раствор выливают в 1н NaOH (200 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2×50 мл) и органические экстракты объединяют. Органические фазы сушат над MgSO₄ и фильтруют. Добавляют 4н HCl в диоксане (0,8 мл, 3,2 ммоль) и при этом осаждается белое твердое вещество. Продукт охлаждают до 4°C в течение 4 часов, затем фильтруют, промывая холодным диэтиловым эфиром (3×50 мл), получая гидрохлоридную соль 7-фенил-2-(пирролидин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина f (0,852г, 2,7 ммоль, 86%) в виде тонких белых кристаллов.

Пример 14

(S)-бензил 2-(хлоркарбонил)пирролидин-1-карбоксилат

Cbz-Pro-OH a (2,0 г, 8,0 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл) и добавляют оксалилхлорид (6 мл 2M раствора, 12,0 ммоль). Добавляют ДМФА (2 капли) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор концентрируют, получая 2,1 г (100%) хлорангидрида кислоты, (S)-бензил 2-(хлоркарбонил)пирролидин-1-карбоксилата b в виде бледно-желтого масла.

Пример 15

7-Фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)тиазоло[5,4-c]пиридин

4-амино-3,5-дихлорпиридин a (2,0 г, 12,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (696 мг, 0,6 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,9 г, 15,9 ммоль) и карбонат калия (2,2 г, 15,9 ммоль) смешивают в 10 мл пузырьке для микроволновой обработки в атмосфере N₂. Добавляют ДМФА (6 мл) и дезоксигенированную H₂O (1,2 мл). N₂ барботируют через смесь в течение 5 мин и смесь нагревают в течение 20 мин при 140°C в микроволновой печи. Смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное коричневое масло адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (SiO₂, 0% до 70% этилацетата/гексаны), получая 970 мг (37%) b в виде бесцветного масла. МС: m/z=205 (M+H).

4-Амино-3-хлор-5-фенилпиридин b (650 мг, 3,16 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл). Добавляют Cbz-Pro-Cl (1,6 г, 6,3 ммоль), растворенный в ДХМ (5 мл), с последующим добавлением пиридина (467 мг, 6,3 ммоль) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят 0,5н HCl, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное масло адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (SiO₂, 0% до 100% EtOAc/гексаны), получая 1,12 г (80%) с в виде бесцветного масла. МС: m/z=436 (M+H).

Следуя общей методике, описанной Charette (Charette, A.B. et al, J. Org. Chem., 2003, 68, 5792-5794), соединение d (1,7 г, 3,9 ммоль) и пиридин (0,89 мл, 4,7 ммоль) смешивают вместе в ДХМ (20 мл) при 0°C и раствор перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют ангидрид трифторметансульфокислоты (1,3 г, 4,7 ммоль). Раствор перемешивают в течение 3 ч и дают ему возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасят быстрым добавлением 20% водного сульфида аммония (2,0 мл, 5,8 ммоль) и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют через подушку силикагеля и промывают ДХМ (50 мл). Фильтрат концентрируют и полученное масло адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (SiO₂, 0% до 70% этилацетата/гексаны), получая 500 мг (28%) e в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=452 (M+H).

Соединение f растворяют в ДМФА (5 мл) и раствор перемешивают при 120°C в течение 3 дней. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл H₂O и экстрагируют EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное масло адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (SiO₂, от гексанов до этилацетата), получая 423 мг (98%) g в виде желтого масла. МС: m/z=415 (M+H).

Соединение g (423 мг, 1,0 ммоль) и тиоанизол (993 мг, 8,0 ммоль) растворяют в TFA (40 мл). Смесь перемешивают при 40°C на протяжении ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаточное масло растворяют в простом эфире (20 мл) и промывают 1н NaOH (30 мл). Водную фазу экстрагируют простым эфиром (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄ и фильтруют. 4н HCl в диоксане добавляют до тех пор, пока не осаждается твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают простым эфиром и сушат на воздухе, получая 240 мг (76%) 7-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)тиазоло[5,4-c]пиридин h в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: m/z=282 (M+H).

Пример 16

7-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин

Порошок железа (12,5 г, 112 ммоль) добавляют к суспензии 4,6-дихлор-5-нитропиримидина a (7,0 г, 36,1 ммоль) в уксусной кислоте (70 мл). Смесь перемешивают при 40°C в течение 45 мин. Смесь выливают на лед и нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая бледно-желтое твердое вещество. Перекристаллизация в горячем этилацетате дает 3,6 г (61%) соединения b в виде не совсем белых игл. МС: m/z=165 (M+H).

Соединение с получают из соединения b (1,0 г, 6,1 ммоль), используя общую методику для получения соединения b в примере 15. Методика приводит к получению 410 мг (28%) с в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=206 (M+H). Соединение d получают из соединения с (270 мг, 1,3 ммоль), используя общую методику для получения соединения с в примере 15. Методика приводит к получению 565 мг (99%) d в виде бесцветного масла. МС: m/z=437 (M+H).

Смесь соединения d (550 мг, 1,26 ммоль) и реагент Лавессона (341 мг, 0,84 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревают при 80°C на протяжении ночи. Раствор концентрируют, адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (SiO₂, 0% до 60% этилацетата/гексаны), получая 514 мг (98%) e в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: m/z=417 (M+H).

Соединение f получают из соединения e (510 мг, 1,2 ммоль), используя методику для получения соединения h в примере 15. Методика приводит к получению 378 мг (98%) 7-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидина f в виде не совсем белого твердого вещества. МС: m/z=283 (M+H).

Пример 17

2,3-диаминобифенил

2-Аминобифенил a (21,9289 г, 130 ммоль) растворяют в Ac₂O (30 мл, 318 ммоль) и перемешивают 10 минут. Добавляют дополнительную порцию Ac₂O (10 мл, 106 ммоль), затем перемешивают в течение еще 10 минут. Образец выливают на лед. Полученное твердое вещество фильтруют под вакуумом и промывают H₂O, получая N-ацетил-2-аминобифенил b (26,955 г, 128 ммоль, 98%).

Следуя общей методике, описанной Stepan (Stepan, A. H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2438), N-ацетил-2-аминобифенил b (7,198 г, 34,1 ммоль), HOAc (6 мл) и Ac₂O (5 мл) смешивают и нагревают при 120°C в течение нескольких минут до тех пор, пока N-ацетил-2-аминобифенил b не растворится. Образец охлаждают до комнатной температуры. HOAc (1,5 мл) медленно добавляют к 2,3 мл дымящей HNO₃ (2,3 мл, 54,5 ммоль) на бане со льдом. Поддерживая температуру меньше чем 26,5°C, к N-ацетил-2-аминобифенилу b быстро добавляют 1,5 мл HNO₃ смеси, затем по каплям добавляют оставшуюся HNO₃ смесь. Образец перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем хранят при 4°C на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают в лед и экстрагируют один раз бензолом. Слой бензола хранят при 4°C в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и промывают холодным бензолом, получая N-ацетил-2-амино-3-нитробифенил с (2,346 г, 9,15 ммоль, 27%).

N-Ацетил-2-амино-3-нитробифенил с (1,008 г, 3,93 ммоль), EtOH (19 мл, 325 ммоль) и концентрированную HCl (5 мл, 50 ммоль) смешивают и кипятят с обратным холодильником при 120°C на протяжении ночи. Образец адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (12 г SiO₂, 0-33% EtOAc в гексанах), получая 2-амино-3-нитробифенил d (0,720 г, 3,36 ммоль, 85%).

2-Амино-3-нитробифенил d (0,613 г, 2,86 ммоль) продувают азотом в течение 30 минут, затем добавляют HOAc (5 мл), а затем порошок железа (0,4895 г, 8,76 ммоль). Образец нагревают при 60°C в течение 30 минут, затем добавляют HOAc (5 мл). Образец перемешивают при 60°C в течение 1 часа, затем выливают в лед. Образец экстрагируют EtOAc (3×100 мл). EtOAc экстракты промывают насыщенным NaHCO₃ (3×100 мл). EtOAc слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая 2,3-диаминобифенил e (0,439 г, 2,38 ммоль, 83%).

Пример 18

2(S)-[[(2-Иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

Boc-Pro-OH a (5,0030 г, 23,2 ммоль) растворяют в сухом CH₂Cl₂ (50 мл), затем охлаждают до 0°C. Добавляют сухой пиридин (3,8 мл, 46,4 ммоль). По каплям добавляют фторангидрид циануровой кислоты (2,2 мл, 25,5 ммоль). Образец нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют H₂O (5 мл) для гашения реакции. Реакционную смесь разбавляют H₂O и эстрагируют три раза CH₂Cl₂. CH₂Cl₂ экстракты промывают насыщенным NaCl. CH₂Cl₂ слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая фторангидрид кислоты b, который используют без дополнительной очистки. Фторангидрид кислоты b растворяют в сухом CH₂Cl₂ (50 мл). Добавляют 2-иоданилин (4,9932 г, 22,8 ммоль) и образец перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (80 г SiO₂, 0-50% EtOAc в гексанах), получая 2(S)-[[(2-иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту с (3,845 г, 9,24 ммоль, 40%).

Пример 19

2(S)-[[(2-(4-пиридил)фенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

2(S)-[[(2-Иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту a (0,4810 г, 1,16 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,3240 г, 1,58 ммоль), K₂CO₃ (0,2190 г, 1,58 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0702 г, 0,0607 ммоль) смешивают в 5 мл пузырьке для микроволновой обработки. Образец вакуумируют и продувают три раза азотом. Добавляют сухой ДМФА (2 мл) и дезоксигенированную H₂O (0,4 мл). Образец подвергают микроволновой обработке при 130°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляют H₂O и экстрагируют три раза EtOAc. EtOAc экстракты сушат над MgSO₄ и фильтруют. Неочищенный продукт адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (4 г SiO₂, 0-100% EtOAc в гексанах), получая 2(S)-[[(2-(4-пиридил)фенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,404 г, 1,10 ммоль, 95%).

Пример 20

2(S)-[[(2-(3'-Хлор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

Следуя методике примера 19, 2(S)-[[(2-иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота a (0,4576 г, 1,10 ммоль), 3-хлорфенилбороновая кислота (0,2520 г, 1,61 ммоль), K₂CO₃ (0,2431 г, 1,76 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0725 г, 0,0627 ммоль) дают 2(S)-[[(2-(3'-хлор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,399 г, 0,995 ммоль, 90%).

Пример 21

2(S)-[[(2-(2'-Хлор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

Следуя методике примера 19, 2(S)-[[(2-иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота a (0,4554 г, 1,09 ммоль), 2-хлорфенилбороновая кислота (0,2518 г, 1,59 ммоль), K₂CO₃ (0,2592 г, 1,88 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0752 г, 0,0651 ммоль) дают 2(S)-[[(2-(2'-хлор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,414 г, 1,03 ммоль, 94%).

Пример 22

2(S)-[[(2-(4'-Хлор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

Следуя методике примера 19, 2(S)-[[(2-иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота a (0,4494 г, 1,08 ммоль), 4-хлорфенилбороновая кислота (0,2561 г, 1,62 ммоль), K₂CO₃ (0,2639 г, 1,91 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0732 г, 0,0633 ммоль) дают 2(S)-[[(2-(4'-хлор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,411 г, 1,08 ммоль, 100%).

Пример 23

2(S)-[[(2-(3'-Фтор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

Следуя методике примера 19, 2(S)-[[(2-иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота a (0,4507 г, 1,08 ммоль), 3-фторфенилбороновая кислота (0,2158 г, 1,54 ммоль), K₂CO₃ (0,2343 г, 1,69 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0756 г, 0,0654 ммоль) дают 2(S)-[[(2-(3'-Фтор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,387 г, 1,01 ммоль, 89%).

Пример 24

2(S)-[[(2-(2'-Фтор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

Следуя методике примера 19, 2(S)-[[(2-иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота a (0,4487 г, 1,08 ммоль), 2-фторфенилбороновая кислота (0,2154 г, 1,54 ммоль), K₂CO₃ (0,2305 г, 1,67 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0663 г, 0,0574 ммоль) дают 2(S)-[[(2-(2'-Фтор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,410 г, 1,07 ммоль, 99%).

Пример 25

2(S)-[[(2-(4'-Фтор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота

Следуя методике примера 19, 2(S)-[[(2-иодфенил)амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновая кислота a (0,4467 г, 1,07 ммоль), 4-фторфенилбороновая кислота (0,2230 г, 1,59 ммоль), K₂CO₃ (0,2434 г, 1,76 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0686 г, 0,0594 ммоль) дают 2(S)-[[(2-(4'-фтор(1,1'-бифенил))амино]карбонил]-1-(1,1-диметилэтиловый эфир)-1-пирролидинкарбоновую кислоту a (0,382 г, 0,994 ммоль, 92%).

Пример 26

3-Амино-4-хлор-2-фенилпиридин

Следуя общей методике, описанной Norman (Norman, M. H., et al, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288), 2,4-дигидроксипиридин (4,931 г, 44,4 ммоль) и H₂SO₄ (20 мл) смешивают и охлаждают до 0°C. По каплям добавляют HNO₃ (20 мл, 44,4 ммоль). Образец перемешивают в течение 30 минут, затем выливают на лед. Полученное твердое вещество хранят при 4°C в течение 1 часа, затем фильтруют под вакуумом, получая 2,4-дигидрокси-3-нитропиридин (5,143 г, 32,9 ммоль, 74%).

Следуя общей методике, описанной Norman (Norman, M. H., et al, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288), 2,4-дигидрокси-3-нитропиридин b (2,0013 г, 12,9 ммоль) и POCl₃ (25 мл, 268 ммоль) смешивают в атмосфере азота. Смесь нагревают до 106°C и перемешивают на протяжении ночи. Образец концентрируют и выливают на лед. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3×100 мл). EtOAc экстракты промывают насыщенным NaCl (1×100 мл). EtOAc слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Неочищенное вещество адсорбируют на силикагеле, фильтруют через слой силикагеля (50% EtOAc в гексанах) и концентрируют, получая 2,4-дихлор-3-нитропиридин с (2,058 г, 10,7 ммоль, 83%).

2,4-Дихлор-3-нитропиридин с (2,058 г, 10,7 ммоль) растворяют в HOAc (10 мл) в атмосфере азота. Добавляют порошок железа (1,9191 г, 34,4 ммоль). Образец нагревают при 40°C в течение двух часов. Реакционную смесь выливают на лед и затем добавляют NaHCO₃, получая нейтральный раствор. Образец экстрагируют EtOAc (3×100 мл). EtOAc экстракты промывают насыщенным NaHCO₃ (1×100 мл). Объединенные водные слои вновь экстрагируют один раз 100 мл EtOAc. Объединенные EtOAc экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая 3-амино-2-4-дихлорпиридин d (1,510 г, 9,26 ммоль, 87%).

Смешивают 3-амино-2-4-дихлорпиридин d (0,7047 г, 4,32 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,5177 г, 4,24 ммоль), K₂CO₃ (0,8023 г, 5,80 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0702 г, 0,0607 ммоль). Образец вакуумируют и продувают азотом три раза. Добавляют сухой DMF (2 мл) и дезоксигенерированную H₂O (0,4 мл). Образец подвергают микроволновой обработке при 130°C в течение 40 минут. Реакционную смесь разбавляют H₂O (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). EtOAc экстракты сушат над MgSO₄ и фильтруют. Неочищенный продукт адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (40 г SiO₂, 0-30% EtOAc в гексанах), получая 3-амино-4-хлор-2-фенилпиридин e (0,435 г, 2,12 ммоль, 49%).

Пример 27

2(S)-[[4-Фенил-2-тиазоло[4,5-c]пиридинил]-1-(9H-флуорен-9-илметил)сложный эфир-1-пирролидинкарбоновая кислота

3-Амино-4-хлор-2-фенилпиридин a (0,435 г, 2,12 ммоль) растворяют в сухом CH₂Cl₂ (10 мл). Добавляют сухой пиридин (0,86 мл, 10,6 ммоль). По каплям добавляют Cbz-Pro-Cl (1,0804 г, 4,04 ммоль), полученный согласно примеру 14, в CH₂Cl₂ (5 мл). Образец перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (40 г SiO₂, 0-100% EtOAc в гексанах), получая 2(S)-[[4-хлор-2-фенил-3-пиридинил)амино]карбонил]-1-(9H-флуорен-9-илметил)сложный эфир-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,986 г, 2,12 ммоль, 100%).

2(S)-[[4-Хлор-2-фенил-3-пиридинил)амино]карбонил]-1-(9H-флуорен-9-илметил)сложный эфир-1-пирролидинкарбоновую кислоту b (0,986 г, 2,12 ммоль) растворяют в сухом толуоле (20 мл). Добавляют реагент Лавессона (0,6315 г, 1,56 ммоль). Образец нагревают до 80°C и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (40 г SiO₂, 0-100% EtOAc в гексанах), получая 2(S)-[[4-фенил-2-тиазоло[4,5-c]пиридинил]-1-(9H-флуорен-9-илметил)сложный эфир-1-пирролидин-карбоновую кислоту с (0,294, 0,71 ммоль, 33%).

Пример 28

N-Boc-защищенная циклосульфониламинокислота

Сульфид a (810 мг, 2,5 ммоль), синтезированный согласно общей методике Shieh [Shieh, W-C; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425], растворяют в метаноле (25 мл). Оксон (4,5г) растворяют в деионизированной воде (25 мл). Метанольный раствор субстрата охлаждают до -10°C, и водный раствор оксона медленно добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь выдерживают на льду и дают ей возможность постепенно нагреться до комнатной температуры при перемешивании на протяжении ночи. Деионизированную воду используют для разбавления реакционной смеси до объема приблизительно 150 мл, затем для экстрации выливают в смесь 90% этилацетат-гексаны. Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), адсорбируют на целите и очищают хроматографией (ISCO, колонка с 40 г CombiFlash фазы, 5-90% этилацетат-гексаны на протяжении 30 мин), получая 804 мг (2,27 ммоль, 91%) продукта, сульфона b.

Следуя общей методике, описанной Burk [Burk, M. J.; Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376], алкен b (774 мг, 2,19 ммоль), сухой метанол (40 мл) и [(S,S)-Me-BPE-Rh(COD)]⁺OTf^- (500 мг, 0,8 ммоль) смешивают в склянке для встряхивания в аппарате Парра, продуваемой азотом. Склянку Парра вакуумируют и затем заполняют водородом до давления 60 фунт/кв.дюйм и энергично встряхивают на протяжении ночи. Метанол удаляют при пониженном давлении и сырой продукт фильтруют через небольшой слой силикагеля, используя этилацетат. Выпаривание растворителя дает 730 мг (2,0 ммоль, 94%) продукта с с выходом >98%.

Содержащий Z-защищенную аминогруппу сложный эфир с (804 мг, 2,27 ммоль) растворяют в метаноле (16 мл). К этому раствору добавляют BOC-ангидрид (1,5 г, 6,8 ммоль), а затем 20% Pd(OH)₂·C (250 мг). Весь воздух удаляют из реакционной колбы вакуумированием и смесь энергично перемешивают в течение 5 мин. Затем колбу наполняют газом-водородом и смеси предоставляют возможность энергично перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. После откачивания водорода, смесь фильтруют через целит, используя метанол, и путем выпаривания растворителя получают сырой продукт d (508 мг, 1,56 ммоль, выход 70%).

Сложный эфир d (508 мг, 1,56 ммоль) растворяют в 8 мл THF. Добавляют деионизированную воду (4 мл), а затем LiOH•H₂O (120 мг, 2,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, подкисляют, используя водную 1н HCl, и экстрагируют в этилацетате (3×25 мл). Органические экстракты сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая 372 мг (1,21 ммоль, выход 78%) N-Boc-защищенной циклической сульфониламино кислоты e, которую переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.

Пример 29

Следуя общей методике, описанной Grigg [Blaney, P.; Grigg, R.; Rankovic, Z.; Thornton-Pett, M.; Xu, J. Tetrahedron, 2002, 58, 1719-1737], круглодонную колбу загружают гидридом натрия (480 мг, 60% суспензия в масле, 12,0 ммоль, 4,0 экв.) и продувают азотом в течение 15 мин. В колбу добавляют THF (6,0 мл), и суспензию охлаждают до 0°C, используя баню со смесью лед-вода. Отдельную колбу загружают BOC-глицином a (525 мг, 3,0 ммоль), сухим THF (6,0 мл) и этилиодидом (1,0 мл, 12 ммоль, 4 экв.). Эту смесь по каплям добавляют к суспензии NaH в THF, при энергичном перемешивании, при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и дают ей возможность перемешиваться на протяжении ночи. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°C, и для гашения избытка гидрида очень медленно добавляют метанол (4 мл). Для разбавления смеси добавляют деионизированную воду и метанол удаляют при пониженном давлении. Примеси экстрагируют в смеси 90% этилацетат-гексаны, затем водный слой подкисляют путем добавления твердой лимонной кислоты до достижения pH 2-3. Продукт экстрагируют в смеси 90% этилацетат-гексаны. Этот органический слой сушат (Na₂SO₄) и фильтруют. Удаление растворителей при пониженном давлении дает количественный выход продукта b.

Пример 30

Смесь незащищенной аминокислоты a (775 мг, 7,24 ммоль) и карбоната натрия (1,69 г, 16,0 ммоль) растворяют в растворе 1:1 деионизированной воды и THF (15 мл каждого). К этой смеси добавляют BOC-ангидрид b (1,73 г, 7,96 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и THF удаляют при пониженном давлении. Затем смесь подкисляют до pH 2-3 насыщенной водной лимонной кислотой и продукт экстрагируют в смеси 10% этилацетат-дихлорметан. Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая беспримесную BOC-защищенную аминокислоту с (1,40 г, 6,7 ммоль, 93%), которая подлежит использованию без дополнительной очистки.

Пример 31

Димерное соединение 1

В 25 мл круглодонной колбе, дипептид a (1,2 г, 2,1 ммоль) и соединение b (500 мг, 1,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (5,0 мл). Добавляют N,N-диизопропилкарбодиимид (0,35 мл, 2,2 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (300 мг, 2,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем смесь концентрируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (100% Гекс до 100% EtOAc, колонка 40 г), получая 1,1 г (87%) соединения с в виде белого твердого вещества. МС: m/z=907.

В 50 мл круглодонной колбе, соединение с (1,1 г, 1,2 ммоль) растворяют в растворе 4н HCl в диоксане (20 мл, 60 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор концентрируют, получая 1,0 г (99%) соединения d в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: m/z=807.

В 10 мл круглодонной колбе, 1,4-диизоцианатобутан (9,0 мкл, 0,071 ммоль), растворенный в дихлорметане (0,5 мл), медленно добавляют к раствору соединения d (120 мг, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (37 мкл, 0,21 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь концентрируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (100% ДХМ до 5% MeOH/ДХМ, колонка 12 г), получая 81 мг (65%) соединения e в виде белого твердого вещества. МС: m/z=1753.

В 25 мл круглодонной колбе, соединение e (81 мг, 0,046 ммоль) растворяют в дихлорметане (5,0 мл) и добавляют морфолин (0,40 мл, 4,6 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем раствор концентрируют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 22,6 мг (37%) соединения 1 в виде белого твердого вещества. МС: m/z=1308.

Пример 32

Димерное соединение 2

Соединение 2 получают, используя методику (для получения) соединения 1, (12,6 мг белого твердого вещества). МС: m/z=1336.

Пример 33

Димерное соединение 3

Boc ангидрид (1,6 г, 7,2 ммоль) в 10 мл THF добавляют по каплям к охлаждаемому льдом перемешиваемому раствору 4-гидрокси-L-фенилглицина (1,0 г, 6 ммоль) и NaHCO₃ (1,0 г, 12 ммоль) в 10 мл воды. После окончания добавления, раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. THF выпаривают и добавляют 10 мл воды. Водный слой экстрагируют дважды 20 мл этилацетата и водный слой подкисляют до pH 3 водной лимонной кислотой. Водный слой экстрагируют дважды 25 мл этилацетата и органические слои объединяют. Органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и один раз водой, сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая 1,5 г Boc-4-гидрокси-L-фенилглицина (Boc-Phg(4-OH)). Согласно ЖХ-МС защищенная аминокислота имеет единственный пик, который отвечает надлежащей (требуемой) массе, и ее используют без дополнительной очистки. Вычисленная масса 267,3, найдено 268,5.

Boc-L-Пролин (9,7 г, 45,2 ммоль), 4-фенил-1,2,3,-тиадиазол-5-амин (4,0 г, 22,6 ммоль), EDC (8,2 г, 42,9 ммоль), HOBt (5,8 г, 42,9 ммоль), DIPEA (19,7 мл, 113 ммоль) смешивают и перемешивают в течение 3 дней в 40 мл ДМФА при 60°С. Добавляют этилацетат и насыщенный водный NaHCO₃. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают водным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют до коричневого остатка. Чистый Boc-пролил-4-фенил-5-амино-1,2,3-тиадиазол с получают кристаллизацией из 100 мл горячего ацетонитрила, 5,9 г. Вычисленная масса 374,5, найдено 375,3.

Соединение с (1,5 г, 4,25 ммоль) обрабатывают 20 мл смеси 4н HCl/диоксан в течение 30 минут и растворитель удаляют. Boc-L-Phg(4-OH) (1,25 г, 4,68 ммоль), BOP (2,1 г, 4,68 ммоль), DIPEA (1,63 мл, 9,36 ммоль) смешивают в 30 мл ДМФА и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, получая соединение d. Обычная обработка: Добавляют этилацетат и органический слой промывают дважды водным бикарбонатом натрия, промывают дважды насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Согласно ЖХ-МС остаток имеет единственный пик, который отвечает надлежащей (требуемой) массе, и полученный продукт d используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Вычисленная масса 523,6, найдено 524,3.

Соединение d с предыдущей стадии обрабатывают 20 мл смеси 4н HCl/диоксан в течение 30 минут и растворитель удаляют. Boc-N-метилаланин (0,95 г, 4,68 ммоль), BOP (2,1 г, 4,68 ммоль) и DIPEA (1,63 мл, 9,36 ммоль) смешивают в 30 мл ДМФА и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Обычная обработка: добавляют этилацетат и органический слой промывают дважды водным бикарбонатом натрия, промывают дважды насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают методом ВЭЖХ, получая 1,2 г соединения e. Вычисленная масса 608,7, найдено 609,3.

Соединение e (1,2 г, 1,97 ммоль), 80% масс. пропаргилбромид в толуоле (879 мг, 5,91 ммоль), K₂CO₃ (817 мг, 5,91 ммоль) смешивают в 40 мл ДМФА и перемешивают в течение 16 часов при 60°С. К раствору добавляют воду и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают дважды водным NaHCO₃, промывают дважды насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Сырой остаток очищают ВЭЖХ, получая 200 мг соединения f. Вычисленная масса 646,8, найдено 647,3.

Соединение f (200 мг, 0,31 ммоль), Pd(OAc)₂ (1,2 мг, 0,0062 ммоль), CuI (1,4 мг, 0,0062 ммоль) и DABCO (104 мг, 0,93 ммоль) смешивают в 20 мл ацетонитрила и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Добавляют этилацетат и органический слой промывают дважды водным NaHCO₃, промывают дважды насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток обрабатывают 20 мл смеси 4н HCl/диоксан в течение 30 минут и концентрируют. Сырой остаток очищают ВЭЖХ, получая 81 мг соединения 3. Вычисленная масса 1091,3, найдено 1091,7.

Пример 34

Димерное соединение 4

4-Этинилбензиловый спирт a (1 г, 7,57 ммоль) разбавляют в 20 мл ДХМ, и охлаждают до 0°С на бане со льдом. По каплям добавляют трибромид фосфора (4,1 г, 15 ммоль). Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере азота на протяжении ночи. Реакцию гасят добавлением H₂O на бане со льдом, экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией (ISCO), используя 100% гексан в качестве элюента, с получением чистого 4-этинилбензилбромида b (220 мг). M+H⁺ 195,1.

NaH (135 мг, 3,4 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендируют в охлаждаемом льдом безводном растворе THF (5 мл) в атмосфере азота. Добавляют метиловый эфир N-boc-цис-4-гидрокси-L-пролина с (417 мг, 1,7 ммоль), а затем 4-этинилбензилбромид b (220 мг, 1,13 ммоль). Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере азота на протяжении ночи. Реакцию гасят добавлением H₂O на бане со льдом, и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией (ISCO), используя смесь 10% MeOH/ДХМ в качестве элюента, получая 200 мг соединения d. M+H⁺ 346,2.

Соединение d (200 мг, 0,578 ммоль) разбавляют в ДХМ (10 мл), охлаждают на бане со льдом, обрабатывают пиридином (137 мг, 1,73 ммоль) и фторангидридом циануровой кислоты (109 мг, 0,81 ммоль) по каплям. После завершения добавления, раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Добавляют 1 мл H₂O, раствор перемешивают в течение 15 минут. Добавляют дополнительное количество H₂O (20 мл) и водный слой экстрагируют дважды ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенное масло (205 мг, 0,578 ммоль), 4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-амин e (207 мг, 1,16 ммоль) и пиридин (136 мг, 1,76 ммоль) смешивают в 10 мл ДХМ и перемешивают на протяжении ночи. Добавляют дополнительное количество ДХМ и промывают водным NaHCO₃. Водный слой экстрагируют дважды ДХМ, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией (ISCO), используя в качестве элюента смесь 40%-80% EtOAc/гексан, с получением 101 мг соединения f. M+H⁺ 505,4.

Соединение f (40 мг, 0,079 ммоль) обрабатывают 10 мл смеси 4н HCl/диоксан в течение 30 минут и растворитель удаляют. Остаток, Boc-N-Meala-Chg-OH g, DIC и HOAt смешивают в 5 мл сухого ДХМ и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. К раствору добавляют H₂O и экстрагируют дважды ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (ISCO), используя в качестве элюента смесь 40%-80% EtOAc/гексан, с получением 48 мг чистого соединения h. M+H⁺ 729,5

Соединение h (20 мг, 0,027 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,121 мг, 0,00054 ммоль), DABCO (9 мг, 0,082 ммоль) и CuI (0,105 мг, 0,00054 ммоль) смешивают в 5 мл ацетонитрила и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Добавляют этилацетат и органический слой промывают дважды водным NaHCO₃, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток обрабатывают 1:1 ДХМ и TFA (20 мл) в течение 30 минут и концентрируют. Сырой продукт очищают ВЭЖХ, получая 7 мг соединения 4. M+H⁺ 1255,6.

Пример 35

Димерное соединение 5

К раствору a (0,1 г, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют диизопропиламин (0,0456 мл, 0,26 ммоль). К смеси добавляют адипоилхлорид (0,00862 мл, 0,06 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К смеси снова добавляют диизопропиламин (0,0456 мл, 0,26 ммоль). Раствор перемешивают на протяжении ночи. Неочищенный продукт адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (4 г SiO₂, 0-5% метанола в дихлорметане), получая Fmoc защищенный димер b (0,073 г, 0,046 ммоль, 78%).

К раствору Fmoc защищенного димера b (0,073 г, 0,046 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют морфолин (0,21 мл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивают 3 часа. К раствору снова добавляют морфолин (0,21 мл, 2,4 ммоль). Раствор перемешивают на протяжении ночи. Образец концентрируют и очищают SFC (этилпиридин, 20-60% метанол в CO₂ в течение 6,5 мин при 50 мл/мин), получая димер 5 (0,019 г, 0,017 ммоль, 36%).

Пример 36

Димерное соединение 6

К раствору a (0,1 г, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют диизопропиламин (0,0228 мл, 0,13 ммоль). К смеси добавляют 1,6-диизоцианатогексан (0,00954 мл, 0,0593 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют небольшой кристалл N,N-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси снова добавляют диизопропиламин (0,0338 мл, 0,13 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 1,6-диизоцианатогексан (0,00478 мл, 0,0297 ммоль). Раствор перемешивают на протяжении ночи. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (4 г SiO₂, 0-5% метанол в дихлорметане), получая Fmoc защищенный димер b, с количественным выходом.

К раствору Fmoc защищенного димера b (0,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют морфолин (0,38 мл, 4,3 ммоль). Смесь перемешивают 3 часа. К раствору снова добавляют морфолин (0,38 мл, 4,3 ммоль). Раствор перемешивают на протяжении ночи. Образец концентрируют и очищают SFC (этилпиридин, 20-60% метанол в CO₂ в течение 6,5 мин при 50 мл/мин), получая димер 6 (0,0392 г, 0,033 ммоль, 28%).

Пример 37

Димерное соединение 7

4-Гидроксифенилглицин a (1,0 г, 5,98 ммоль) и концентрированную HCl (6 мл) в 2,2-диметоксипропане (33 мл, 813 ммоль) перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Коричневый раствор упаривают и чистое соединение b осаждают из раствора метанола и диэтилового эфира. Получают 1,3 г. Вычисленная масса 181,2, найденная масса 181,9. Соединение b (1,3 г, 5,98 ммоль) и NaHCO₃ (1,0 г, 12,0 ммоль) растворяют в 15 мл воды и 15 мл ацетонитрила и Boc-ангидрид (1,6 г, 7,2 ммоль) в 10 мл THF добавляют по каплям, и раствор перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор упаривают и добавляют этилацетат. Проводят обычную обработку: органический раствор промывают водным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, водой, сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая соединение c. Вычисленная масса 281,2, найденная масса 282,1.

Соединение с (1,63 г, 5,8 ммоль), 80% масс. пропаргилбромид в толуоле (1,93 мл, 17,4 ммоль), K₂CO₃ (2,4 г, 17,4 ммоль) растворяют в 30 мл ДМФА и нагревают при 50°С на протяжении ночи. Раствор упаривают и проводят обычную обработку, как описано выше. Полученное соединение d очищают ВЭЖХ. Вычисленная масса 319,4, найденная масса 320,1. Соединение d (1,85 г, 5,8 ммоль) растворяют в 50 мл смеси THF/вода (1:1) с LiOH (487 мг, 11,6 ммоль) и перемешивают в течение 4 часов. Раствор упаривают и подкисляют водной лимонной кислотой. Раствор экстрагируют в EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая соединения e в виде желтого масла. Выход 770 мг. Вычисленная масса 305,3, найденная масса 305,8.

К охлаждаемому льдом раствору Boc-пролина (598 мг, 2,78 ммоль) и пиридина (411 мкл, 5,09 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляют по каплям фторангидрид циануровой кислоты (406 мг, 3,01 ммоль). Раствору дают возможность нагреться до комнатной температуре и перемешивают в течение 90 мин. Раствор упаривают и добавляют EtOAc и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. К остатку добавляют 4-фенил-2,2'-битиазол-5-амин (600 мг, 2,31 ммоль) с пиридином и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор упаривают, добавляют EtOAc и проводят обычную обработку. Соединение f очищают ВЭЖХ. Выход 270 мг. Вычисленная масса 456,6, найденная масса 457,3.

Соединение f (200 мг, 0,44 ммоль) обрабатывают 20 мл 4н HCl в диоксане в течение 30 мин и растворитель удаляют. Boc-Phg(4-O-пропаргил)OH e (147 мг, 0,48 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (BOP) (213 мг, 0,48 ммоль) и DIPEA (168 мкл, 0,96 ммоль) смешивают в 20 мл ДМФА и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Проводят обычную обработку и проводят очистку методом ВЭЖХ, получая соединение g. Вычисленная масса 643,8, найденная масса 644,3.

Соединение g (282 мг, 0,44 ммоль) обрабатывают 20 мл 4н HCl в диоксане в течение 30 мин и растворитель удаляют. Boc-MeAla (98 мг, 0,48 ммоль), BOP (213 мг, 0,48 ммоль) и DIPEA (168 мкл, 0,66 ммоль) смешивают в 20 мл ДМФА и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Проводят обычную обработку и осуществляют очистку методом ВЭЖХ, получая соединение h. Выход 47 мг. Вычисленная масса 728,9, найденная масса 729,3.

Соединение h (94 мг, 0,128 ммоль), соединение i (84 мг, 0,128 ммоль), Pd(OAc)₂ (1,1 мг, 0,0051 ммоль), CuI (0,98 мг, 0,0051 ммоль) и DABCO (86 мг, 0,77 ммоль) смешивают в 20 мл ацетонитрила и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Добавляют этилацетат и органический слой промывают дважды водным NaHCO₃, промывают дважды насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток обрабатывают 20 мл смеси 4н HCl/диоксан в течение 30 минут и концентрируют. Сырой остаток очищают ВЭЖХ, получая 12 мг соединения 7. Вычисленная масса 1173,4, найдено 1173,8.

Пример 38

Димерное соединение 8

Соединение a (160 мг, 0,2 ммоль) растворяют в 1 мл ДМФА и добавляют HATU (91 мг, 0,24 ммоль), за которым следует добавление 1,6-диаминогексана (12 мг, 0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (52 мкл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают 2x насыщенным NaHCO₃ и промывают насыщенным раствором соли. Сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток растворяют в 2 мл ДМФА с последующим добавлением 4-аминометилпиперидина (120 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Препаративная ВЭЖХ дает соединение 8. МС=1205,2 (M+1).

Пример 39

Димерное соединение 9

Соединение a (135 мг, 0,17 ммоль) растворяют в 1 мл ДМФА, добавляют HATU (91 мг, 0,24 ммоль), а затем 1,6-диаминопропан (8 мкл, 0,09 ммоль) и диизопропилэтиламин (44 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают 2x насыщенным NaHCO₃ и промывают насыщенным раствором соли. Сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток растворяют в 2 мл ДМФА с последующим добавлением 4-аминометилпиперидина (104 мкл, 0,85 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Препаративная ВЭЖХ дает соединение 8. МС=1164,5 (M+1).

Пример 40

Димерное соединение 9

Соединение 9 получают согласно методикам, описанным для соединения 8. МС=1310,7 (M+1).

Пример 41

Димерное соединение 22

К соединению a (665,0 мг, 1,036 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл, 129 ммоль) добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,154 г, 1,14 ммоль), 1,3-диаминопропан-2-ол (0,0467 г, 0,518 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,451 мл, 2,59 ммоль). После растворения твердых веществ (с образованием раствора), добавляют гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (0,218 г, 1,14 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи.

Раствор нагревают до 50°C и продолжают перемешивание на протяжении ночи. Раствор разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают 1н HCl 2× (150 мл). Объединенные водные кислые фазы экстрагируют EtOAc 1× (100 мл) и объединенные органические экстракты промывают 1н NaOH 2× (150 мл). Объединенные основные слои экстрагируют EtOAc 1× (100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли 1× (150 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с помощью Genevac испарителя и затем подвергают флэш-хроматографии (ISCO, твердая фаза 80G (0-80%) 10% MeOH/ДХМ, ДХМ), получая Boc-защищенный димер.

Boc-защищенный димер обрабатывают раствором ДХМ и TFA 1:1 (5 мл) в течение 10 минут и концентрируют. Сырой продукт очищают ВЭЖХ, получая 77,3 мг конечного димерного соединения 22.

Пример 42

Димерное соединение 23

В ампулу с соединением a (700,0 мг, 1,091 ммоль) добавляют, по порядку, 1-гидроксибензотриазол (0,162 г, 1,20 ммоль), N,N-диметилформамид (3,500 мл, 45,20 ммоль), 2,2-диметилпропан-1,3-диамин (0,0655 мл, 0,545 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,475 мл, 2,73 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (0,230 г, 1,20 ммоль) и перемешивают при 50°C на протяжении ночи. Раствор разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают 1н HCl 2× (150 мл). Объединенные кислые водные фазы экстрагируют EtOAc 1× (100 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным бикарбонатом 2× (150 мл). Объединенные основные фазы экстрагируют EtOAc 1× (100 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли 1× (150 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и затем подвергают флэш-хроматографии (ISCO, колонка с твердой фазой 80G, 0-5% MeOH/ДХМ, 45 мин), получая Boc-защищенный димер.

К остатку добавляют TFA/ДХМ 1:1 раствор трифторуксусная кислота:метиленхлорид (5,00 мл), который перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и затем выпаривают на роторном испарителе с последующим добавлением ДХМ и снова выпариванием на роторном испарителе. Остаток концентрируют с помощью Genevac (испарителя), получая 163,7 мг сырого димера, который очищают ВЭЖХ с получением 86,3 мг чистого димерного соединения 23.

Пример 43

Исследование ингибирования IAP

В нижеследующих экспериментах использовали химерный домен BIR, именуемый MLXBIR3SG, в котором 11 из 110 остатков соответствуют остаткам, обнаруженным в XIAP-BIR3, тогда как оставшиеся соответствуют ML-IAP-BIR. Химерный белок MLXBIR3SG, как было установлено, связывается с и ингибирует каспазу-9 значительно лучше чем любой из нативных доменов BIR, кроме связанных на основе Smac пептидов и зрелого белка Smac, обладающих сродством, подобным сродству нативного ML-IAP-BIR. Повышенное ингибирование каспазы-9 химерным доменом BIR, MLXBIR3SG, коррелировало с повышением ингибирования индуцированного доксорубицином апоптоза при трансфекции в клетки MCF7.

Последовательность MLXBIR3SG:

MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWP LTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLR SKGQEYINNIHLTHSL (SEQ ID NO:1)

Анализ связывания пептидов методом TR-FRET

Эксперименты по конкуренции переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени проводили на Wallac Victor2 аппарате для одновременного прочтения планшетов по многим меткам (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc.) согласно способам, описанным Kolb et al (Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203). Реагент-коктейль, содержащий 300 нМ his-меченого MLXBIR3SG; 200 нМ биотинилированного SMAC пептида (AVPI); 5 мкг/мл анти-his аллофикоцианина (XL665) (CISBio International); и 200 нг/мл стрептавидин-европия (Perkin Elmer), получали в реагент-буфере (50 мМ Трис [pH 7,2], 120 мМ NaCl, 0,1% бычьих глобулинов, 5 мМ DTT и 0,05% октилглюкозида). (Альтернативно, этот коктейль может быть сделан, используя меченный европием анти-His (Perkin Elmer) и стрептавидин-аллофикоцианин (Perkin Elmer) при концентрациях 6,5 нМ и 25 нМ, соответственно). Реактивный коктейль инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. После инкубации, коктейль добавляли к 1:3 серийным разведениям соединения-антагониста (исходная концентрация 50 мкМ) в 384-луночных черных FIA планшетах (Greiner Bio-One, Inc.). После инкубации в течение 90 минут при комнатной температуре, флуоресценцию считывали фильтрами для длины волны возбуждения европия (340 нм) и для длин волн испускания европия (615 нм) и аллофикоцианина (665 нм). Данные антагониста вычисляли как отношение сигнала испускания аллофикоцианина при 665 нм к сигналу испускания европия при 615 нм (эти отношения умножали на фактор 10000 для упрощения манипулирования с данными). Полученные значения представляли графически в виде функции от концентрации антагониста и приводили в соответствие с уравнением с 4 параметрами, используя Kaleidograph программное обеспечение (Synergy Software, Reading, PA). Показания антагонистической активности определяли, исходя из значений IC₅₀. Соединения по данному изобретению, которые были испытаны в этом анализе, демонстрировали значения IC₅₀ меньше чем 200 мкМ, что указывает на проявление ими ингибирующей активности относительно IAP.

Анализ связывания пептидов методом поляризации флуоресценции

Эксперименты по поляризации осуществляли на приборе Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp.) согласно способу Keating, S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C, Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., and Bodary., S.(2000) in Proceedings of SPIE: In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E., Ed.) pp.128-137, Bellingham, WA. Образцы для измерений склонности к флуоресцентной поляризации получали путем добавления 1:2 серийных разведений MLXBIR3SG, исходя из конечной концентрации 5 мкМ в поляризационном буфере (50 мМ Трис [pH 7,2], 120 мМ NaCl, 1% бычьи глобулины, 5 мМ DTT и 0,05% октилглюкозида) к 5-карбоксифлуоресцеин-конъюгированному AVPди-Phe-NH₂ (AVP-диPhe-FAM) при конечной концентрации 5 нМ.

Реакционные смеси считывали после времени инкубации 10 минут при комнатной температуре при помощи обычных отсекающих фильтров для флуоресцентного зонда (λ_возб.=485 нм; λ_{испуск.}=530 нм) в 96-луночных черных HE96 планшетах (Molecular Devices Corp.). Значения флуоресценции представляли графически в виде функции от концентрации белка, и получали IC₅₀ путем приведения полученных данных в соответствие с уравнением с 4 параметрами, используя Kaleidograph программное обеспечение (Synergy software, Reading, PA). Эксперименты по конкуренции проводили путем добавления MLXBIR3SG при 30 нМ к лункам, содержащим 5 нМ зонда AVP-диPhe-FAM, а также 1:3 серийные разведения соединений-антагонистов, начиная с концентрации 300 мкМ в поляризационном буфере. Образцы считывали после 10-минутной инкубации. Значения флуоресцентной поляризации представляли графически в виде функции от концентрации антагониста, и значения IC₅₀ получали путем приведения полученных данных в соответствие с уравнением с 4 параметрами, используя Kaleidograph программное обеспечение (Synergy software, Reading, PA). Константы ингибирования (K_i) для антагонистов определяли из значений IC₅₀. Соединения по данному изобретению, которые были испытаны в этом анализе, демонстрировали IC₅₀ меньше чем 10 мкМ. Соединение 2 имело IC₅₀ 0,2787 мкМ, соединение 10 имело IC₅₀ 1,324 мкМ, соединение 1 имело IC₅₀ 0,2309 мкМ, соединение 4 имело IC₅₀ 2,4054 мкМ, соединение 11 имело IC₅₀ 1,0261 мкМ, соединение 12 имело IC₅₀ 1,0965 мкМ, соединение 13 имело IC₅₀ 3,8188 мкМ, соединение 14 имело IC₅₀ 2,3450 мкМ, соединение 15 имело IC₅₀ 3,8334 мкМ, соединение 16 имело IC₅₀ 0,2341 мкМ, соединение 24 имело IC₅₀ 1,3802 мкМ, соединение 17 имело IC₅₀ 0,1677 мкМ, соединение 23 имело IC₅₀ 0,6793 мкМ и соединение 22 имело IC₅₀ 0,3780 мкМ.

1. Соединение, имеющее формулу
U₁-M-U₂
где U₁ и U₂ имеют общую формулу (I)

где X₁ и Х₂ каждый представляют собой O;
R₂ представляет собой С_1-4алкил, фенил, 3-6-членный насыщенный карбоцикл, или 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где каждый алкил, фенил, карбоцикл или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, карбоксила, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилсульфонила или амино;
R₃ представляет собой H или насыщенный С_1-4алкил;
R₃' представляет собой H;
R₄ и R₄' представляют собой независимо H или С_1-4алкил;
R₅ представляет собой H или С_1-4алкил;
G выбран из группы, состоящей из IVb, IVd и IVe:

где R₁ представляет собой H;
R₅' представляет собой H или С_1-4алкил;
R₆ и R₆' каждый представляют собой H;
R₇ в каждом случае представляет собой Н;
A¹ представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных от нуля до 1 атома серы и от нуля до 3 атомов азота, необязательно замещенный одной или двумя группами Q₁;
каждый Q₁ независимо представляет собой Н, C_1-4алкил, фенил или 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных от нуля до 1 атома серы и от нуля до 3 атомов азота; где одна CH₂ группа алкила необязательно заменена на -C(O)-NR₈- или -NR₈-C(O)-; и где каждый фенил или гетероцикл является необязательно замещенным одним или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, гидроксила, галогена, меркапто, оксо, карбоксила, галоген-замещенного алкила, амино или циано;
где R₈ представляет собой H или С_1-4алкил;
X₃ представляет собой O или S;
Y представляет собой CH₂;
Z_i представляет собой S;
один из Z₂, Z₃ и Z₄ представляет собой N, а другие представляют собой CQ₂;
Q₂ представляет собой H или фенил;
M представляет собой связывающую группу: a) ковалентно соединяющую группу R₂ из U₁ с группой R₂ из U₂; или b) ковалентно соединяющую группу G из U₁ с группой G из U₂; где M выбрана из группы, включающей -C(O)NH-(CH₂)_2-12-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH₂-[C≡C]_1-4-CH₂-NH-C(O)-, -O-CH₂-C≡C-C=C-CH₂-O-, -O-CH₂-Ph-C≡C-C=C-Ph-CH₂-O-, -C(O)-NH-(CH₂)_1-6-(CHOH)-(CH₂)_1-6-NHC(O)-, -C(O)NH-(CH₂)_1-4-[O(CH₂)_1-4]_0-8-NH-C(O)-, -C(O)NH-(CH₂)_1-6-(C(CH₃)₂)-(CH₂)_1-6-NHC(O)-, -C(O)NH-[(CH₂)_1-4NR^x]_1-2-C(O)-, -C(O)NH-[CH₂)_1-4NH]_1-2-C(O)-, -C(O)NH-CH₂-Ph-CH₂-NH-C(O)- и -C(O)NH-(CH₂)₃-NR^y-(CH₂)₃-NHC(O)-;
где каждый R^x независимо представляет собой H, алкил или ацетил, и R^y представляет собой -С(O)-(СН₂)_1-6-(3-(2-амино-2-карбоксиэтил)-2,5-диоксопирролидин-1-ил); и n равно 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где G представляет собой группу формулы IVd

где Q₂ представляет собой фенил.

3. Соединение по п.1, где G представляет собой группу формулы IVb:

где A¹ имеет формулу А1:

где R'₅ представляет собой H;
Х₃ представляет собой O;
Q'₁ представляет собой S;
Q'₂ представляет собой CR₉ или N;
Q'₃ представляет собой N;
Q'₄ представляет собой CR₉; и
R₉ представляет собой H.

4. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой С_1-4алкил, циклгексил или насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл.

5. Соединение по п.1, где R₂ выбран из группы, состоящей из трет-бутила, изопропила, циклогексила, тетрагидропиран-4-ила, N-метилсульфонилпиперидин-4-ила, тетрагидротиопиран-4-ила, тетрагидротиопиран-4-ила (в котором S находится в окисленной форме SO или SO₂), циклогексан-4-она, 4-гидроксициклогексана, 4-гидрокси-4-метилциклогексана, 1-метил-тетрагидропиран-4-ила, 2-гидроксипроп-2-ила, бут-2-ила, тиофен-3-ила, пиперидин-4-ила, пиридин-3-ила, фенила и 1-гидроксиэт-1-ила.

6. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой метил.

7. Соединение по п.1, где R₄ представляет собой H или метил, и R₄' представляет собой H.

8. Соединение по п.1, где R₅ представляет собой H или метил.

9. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой изопропил, трет-бутил, циклогексил или тетрагидропиранил; R₃ представляет собой метил; R₄ представляет собой метил; R₄' представляет собой H; и R₅ представляет собой H.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:


























и его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, которое имеет общую формулу I':

где каждая группа G₁ и G₂ независимо представляет собой группу G, как определено в п.1.

12. Соединение по п.1, где каждый U₁ и U₂ имеет формулу II'd:

где группа Q представляет собой группу Q₂, такую, как определено в п.1.

13. Соединение по п.1, которое представляет собой

где каждая группа G₁ и G₂ представляет собой группу G, и группа G является такой, как определено в п.1 или 12.

14. Соединение по п.1, которое представляет собой

где каждая группа G₁ и G₂ представляет собой группу G, и группа G является такой, как определено в п.1 или 12.

15. Соединение по п.1, которое представляет собой

где каждая группа G₁ и G₂ представляет собой группу G, и группа G является такой, как определено в п.1 или 12.

16. Соединение по п.1, которое представляет собой

где каждая группа G₁ и G₂ представляет собой группу G, и группа G является такой, как определено в п.1 или 12.

17. Соединение по п.1, которое представляет собой

18. Соединение по п.1, которое представляет собой

19. Соединение по п.1, которое представляет собой

20. Соединение по п.1, которое представляет собой

21. Соединение по п.1, которое представляет собой

22. Соединение по п.1, которое представляет собой

23. Соединение по п.1, которое представляет собой

24. Соединение по п.1 для индуцирования апоптоза в клетке путем введения соединения в указанную клетку.

25. Соединение по п.1 для сенсибилизирования клетки к апоптотическому сигналу путем введения соединения в указанную клетку.

26. Соединение по п.25, где указанный апоптотический сигнал индуцируют путем контактирования указанной клетки с соединением, выбранным из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, 5-фтор-2'-дезоксиуридина, гемцитабина, метотрексата, блеомицина, цисплатина, циклофосфамида, адриамицина (доксорубицина), митоксантрона, камптотецина, топотекана, колцемида, колхицина, паклитаксела, винбластина, винкристина, тамоксифена, финастерида, таксотера и митомицина C, или воздействием радиации.

27. Соединение по п.25, где указанный апоптотический сигнал индуцируют контактированием указанной клетки с Apo2L/TRAIL.

28. Соединение по п.1 для ингибирования связывания белка IAP с белком каспазы путем контактирования указанного белка IAP с соединением.

29. Соединение по п.1 для лечения заболевания или состояния, связанного со сверхэкспрессией IAP у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединения.

30. Соединение по п.1 для лечения рака путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединения.

31. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для индуцирования апоптоза в клетке путем введения соединения в указанную клетку.

32. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для сенсибилизирования клетки к апоптотическому сигналу путем введения соединения в указанную клетку.

33. Применение по п.32, где указанный апоптотический сигнал индуцируют путем контактирования указанной клетки с соединением, выбранным из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, 5-фтор-2'-дезоксиуридина, гемцитабина, метотрексата, блеомицина, цисплатина, циклофосфамида, адриамицина (доксорубицина), митоксантрона, камптотецина, топотекана, колцемида, колхицина, паклитаксела, винбластина, винкристина, тамоксифена, финастерида, таксотера и митомицина C, или воздействием радиации.

34. Применение по п.32, где указанный апоптотический сигнал индуцируют контактированием указанной клетки с Apo2L/TRAIL.

35. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для ингибирования связывания белка IAP с белком каспазы путем контактирования указанного белка IAP с соединением.

36. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного со сверхэкспрессией IAP у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединения.

37. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения рака путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединения.