N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью



N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью
N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью
N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью
N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью
N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью
N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью

 


Владельцы патента RU 2491277:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно, к N-изопропиламиду 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду (I). Технический результат: получено новое производное дигидроизохинолина, обладающего гипертензивной активностью. 1 табл., 1 ил.

 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно, новому биологически активному N-изопропиламида N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду I формулы:

который может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства, повышающего артериальное давление.

Ближайшим структурным аналогом к заявленному соединению являются соединения общей формулы II, проявляющие антикоагулянтное действие, у которых влияние на системное артериальное давление не изучалось. [Михайловский А.Г., Полыгалова Н.Н., Исмайлова Н.Г., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1) уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови II Хим.-фарм. журнал. - 2008. Т.42. - №8. - С.21-23]

Среди применяемых лекарственных средств, повышающих артериальное давление, известен мидодрина гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового, ранее не описанного N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (I), обладающего гипертензивным действием. Поставленная цель достигается получением N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (I) взаимодействием 1-(3,4-диметоксибензил)циклопентанола с 2-циано-N-изопропилацетамидом (рис.1):

Методика получения N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида. К смеси 3,5 г (0,015 моль) 1-(3,4-диметоксибензил)циклопентанола и 1,9 г (0,015 моль) 2-циано-N-изопропилацетамида в 50 мл бензола, 2 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют по каплям 6 мл концентрированной серной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают до полного остывания и выливают в 200 мл ледяной воды. Водный слой отделяют, промывают бензолом и нейтрализуют 25% раствором аммиака. После нейтрализации выпадает осадок, который отфильтровывают, сушат, растворяют в 100 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид I, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида I составляет 4,6 г (82%). Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, ДМСО, ДМФА. Тпл. 168°C.

В спектре ЯМР 1H (Bruker 300, 300 МГц, в DMSO-d6, внутренний стандарт - ГМДС) гидрохлорида I имеются сигналы: два дублета протонов двух метальных групп (СН3)2CH (1,01 и 1,08 м.д.); мультиплет 8 протонов (CH2)4 спиро-циклопентильного радикала в положении 3 (1,55-2,05 м.д.); синглет метиленовой группы в положении 4 (3,06 м.д.); два синглета двух CH3O (3,81 и 3,86 м.д.); вырожденный септет группы CH(СН3)2 (3,40 м.д.); синглет метиленовой группы в положении 1 (4,18 м.д.); синглеты ароматических протонов в области 7,03 м.д (5-H) и 7,43 м.д. (8-H); дублет протона амидной группы NH (8,91 м.д.); синглет протона группы NH+ (13,17 м.д.).

ИК спектр соли I, снятый в вазелиновом масле, содержит полосы поглощения амидной группы: 1670 см-1 (C=O) и 3340 см-1 (NH). Соединение I исследовали на наличие гипертензивной активности. Опыты проводились на кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество вводили животным в дозе 5 мг/кг (1/10 ЛД50). Эталон сравнения мидодрина гидрохлорид вводили в дозе 1,84 мг/кг (1/10 ЛД50) [Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых О.В. и др. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Синтез, гипогликемическая и гипертензивная активность пиридиламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36. - №4. - С.11-12]. Артериальное давление измеряли прямым методом в сонной артерии. В каждой серии опытов было использовано 5 животных. Степень гипертензивной активности исследуемого вещества и эталона сравнения выражали в мм рт.ст. относительно исходного уровня в определенные промежутки времени. Результаты статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)].

Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Влияние заявляемого соединения и эталона сравнения на системное артериальное давление
Соединение Повышение артериального давления, мм рт.ст. Продолжительность гипертензивного эффекта, мин P
N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид 46,0±2,83 300 <0,01
Мидодрина гидрохлорид 24,8±4,03 45 <0,01

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипертензивную активность, значительно превосходя препарат сравнения по эффекту и продолжительности действия.

Острую токсичность определяли при внутривенном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при p≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД50) при внутривенном введении заявляемого соединения составила 59 (41-85) мг/кг, мидодрина гидрохлорида - 18,4(13,0-25,0) мг/кг.

Таким образом, N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид (I) проявляет достоверно более высокое и продолжительное гипертензивное действие. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве гипертензивного лекарственного средства с длительным эффектом.

Источники информации

1. Михайловский А.Г., Полыгалова Н.Н., Исмайлова Н.Г., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1) уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови // Хим.-фарм. журнал. - 2008. Т.42. - №8. - С.21-23.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000.

3. Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых О.В. и др. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Синтез, гипогликемическая и гипертензивная активность пиридиламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36. - №4. - С.11-12.

4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000).

5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионам общей формулы: III: R=H, Ar=Ph (a), C6H 4F-n (б), R-OMe, Ar=Ph (в), C6H4OMe-n (г), C6H4F-n (д), C6H4 NO2-n (e).

Изобретение относится к новым тетрагидроизохинолинам, которые пригодны для лечения различных неврологических и психических расстройств, например ADHD. .

Изобретение относится к новым производным тетрагидропиридина формулы I где (а) означает фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкокси, или (б) означает индолильную группу, которая является незамещенной, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и означают водород, С1-С4алкил или фенильную группу, Х означает алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 5, 6, 7 атомов углерода, а также к фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для амбулаторного лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащей терапевтические количества вазодилататора, ингибитора ренин-ангиотензиновой системы, ингибитора агрегации тромбоцитов, агента, снижающего уровень холестерина, и антигипоксанта.

Изобретение относится к медицине, в частности к области фармацевтического лечения атеросклероза и ассоциированного с ним риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), возможно в виде транс-изомеров, или фармацевтически приемлемым солям, обладающим активирующей функцией ангиогенеза, образования просвета и роста нейронов.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), возможно в виде транс-изомеров, или фармацевтически приемлемым солям, обладающим активирующей функцией ангиогенеза, образования просвета и роста нейронов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к кардиопротекторному и антиоксидантному средству. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для снижения триглицеридов у индивидуума, нуждающегося в этом, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 95% ЕРА по массе от всех жирных кислот, присутствующих в композиции, и ингибитор редуктазы HMG-CoA.
Наверх