Способ прогнозирования развития необратимой дисфункции трансплантата у реципиентов сердца


 


Владельцы патента RU 2493567:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии и может быть использовано для прогнозирования развития необратимой дисфункции трансплантата у реципиентов после трансплантации сердца. Сущность изобретения заключается в следующем: оценивают уровень плацентарного фактора роста (P1GF) в плазме крови реципиентов сердца на этапе до трансплантации сердца и в сроки от 24 до 36 месяцев после трансплантации. При увеличении уровня P1GF более чем на 60% от дотрансплантационного, прогнозируют развитие необратимой дисфункции трансплантата. Использование изобретения обеспечивает возможность прогнозирования развития необратимой дисфункции трансплантата в отдаленные сроки у реципиентов после трансплантации сердца. 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии, и может быть использовано для прогнозирования развития необратимой дисфункции трансплантата у пациентов после трансплантации сердца.

Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) является наиболее частой причиной, ограничивающей длительность жизни реципиентов сердца. Тяжесть поражения коронарного русла трансплантата прямо связана с длительностью выживаемости пациентов после трансплантации сердца. Тяжелое диффузное поражение дистального русла коронарных артерий приводит к необратимой дисфункции трансплантата сердца, сопровождается явлениями выраженной сердечной недостаточности и приводит к высокой летальности пациентов. Эффективных методик, позволяющих добиться радикального регресса тяжелой дисфункции трансплантата сердца, развивающейся в отдаленные сроки, в настоящее время не существует, единственно возможный радикальный метод лечения данной патологии является повторная трансплантация сердца (ретрансплантация).

Существующие в настоящее время методы лечения БКАПС и хронического антителообусловленного отторжения при развитии необратимой дисфункции трансплантата не эффективны. Основным методом, способным уменьшить или предотвратить тяжелую клиническую симптоматику является раннее прогнозирование и профилактика данной патологии. Клиническое значение прогноза развития необратимой дисфункции трансплантата в отдаленном периоде состоит в возможности более ранней диагностики патологии, усиление протоколов иммуносупрессии, увеличении частоты проведения контрольных биопсий трансплантата и коронароангиографий у пациентов с негативным прогнозом. В результате, это позволит добиться лучшей выживаемости в этой группе реципиентов сердца за счет ранней диагностики и своевременно начатого лечения, кроме того, это позволит значительно снизить экономические затраты при выполнении ретрансплантации сердца пациентам.

Известен способ прогнозирования развития поражения коронарного русла трансплантата у реципиентов сердца, основанный на выявлении высоких (превышающих медиану распределения) дотрансплантационных уровней показателей плацентарного фактора роста («Роль маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании и развитии васкулопатии трансплантированного сердца» Орлова О.В. Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук, Москва, 2009 г.).

В литературе не найдено методик, позволяющих прогнозировать необратимую дисфункцию миокарда у реципиентов трансплантированного сердца.

Нами поставлена задача - разработать способ прогнозирования развития необратимой дисфункции трансплантата у реципиентов сердца в отдаленном периоде.

Технический результат состоит в обеспечении возможности прогноза развития необратимой дисфункции трансплантата в отдаленные сроки у реципиентов после трансплантации сердца (ТС).

Нами выявлено, что существенное значение имеет не исходно высокий уровень плацентарного фактора роста в плазме крови, а степень нарастание его концентрации в течение 2-3 лет после трансплантации, вне зависимости от того был ли повышен дотрансплантационный уровень.

Сущность изобретения заключается в следующем:

Оценивают уровень плацентарного фактора роста (P1GF) в плазме крови реципиентов сердца на этапе до трансплантации сердца и в сроки от 24 до 36 месяцев после трансплантации. При увеличении уровня P1GF более, чем на 60% от дотрансплантационного, прогнозируют развитие необратимой дисфункции трансплантата.

Нами установлено, что нарастание уровня P1GF плазмы крови с момента до трансплантации к 24-36 месяцам после трансплантации сердца является достоверным прогностическим признаком необратимой дисфункции трансплантата.

Способ осуществляется следующим образом.

Уровень P1GF определяют в плазме крови пациентов, получаемую из образцов венозной крови. Кровь берут натощак в количестве 5 мл с добавлением гепарина (10 ед на 1 мл крови). Для получения плазмы исследуемые образцы крови центрифугируют, отделяя клеточные элементы, при 1500 оборотах в минуту в течение 30 минут при комнатной температуре (20°C). Плазму отбирают, при необходимости замораживают и хранят при температуре -20°C не более 6 месяцев. Для проведения лабораторного анализа образцы плазмы размораживают, повторные циклы замораживания-оттаивания не допускаются. Измерение уровня P1GF производят методом иммуноферментного анализа в микропланшетном формате в соответствии с инструкцией к набору, например, с помощью набора для количественного определения уровня P1GF в плазме крови методом иммуноферментного анализа «R&D SYSTEMS», США. Уровень P1GF определяют на этапе дотрансплантационного обследования и, как минимум, один раз в сроки от 24 до 36 месяцев после трансплантации.

Для подтверждения возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие данные.

Предложенный способ был использован для прогноза развития необратимой дисфункции трансплантата у 28 реципиентов после трансплантации сердца. Во всех случаях прогноз необратимой дисфункции трансплантата, определенный с помощью предложенного нами способа, был подтвержден клинически и по данным коронароангиографического исследования.

Из 28 включенных в исследование пациентов у 6 развилась необратимая дисфункция трансплантата, сопровождающаяся выраженной клиникой сердечной недостаточности и снижением сократительной способности миокарда (фракция изгнания левого желудочка менее 35%). Во всех случаях (100%) прогноз подтвердился. Уровни P1GF, измеренные в сроки от 24 до 36 месяцев, превышали дотрансплантационные значения не менее чем на 60% (до 166%).

Выявленная коронарная дисфункция трансплантата потребовала выполнения ретрансплантации сердца у 2 пациентов в сроки от 54 до 67 месяцев после ТС.

Напротив, исходный, дотрансплантационный уровень P1GF плазмы крови реципиентов не отличался от такового через 24-36 месяцев после трансплантации у пациентов без выраженной дисфункции трансплантата, либо с легким и умеренным поражением коронарного русла. Уровень P1GF после трансплантации (в сроки от 24 до 36 месяцев) у всех пациентов этой группы оставался на прежнем уровне или мог превышать исходный, но не более, чем на 60%.

Приводим конкретные клинические примеры.

Пример 1

Пациент Т., 28 лет. Трансплантация сердца выполнена 18.03.2004 г. Дотрансплантационный уровень P1GF плазмы крови составил 7 пг/мл (ниже порогового значения 12 пг/мл при котором прогнозируют развитие васкулопатии трансплантата). Через 2 года после ТС уровень P1GF составил 18,67 пг/мл, что на 167% выше дотрансплантационного уровня. По данным обследования прогнозировалось развитие необратимой дисфункции трансплантата сердца.

Через 5 лет и 3 месяца после ТС у данного пациента было выявлено снижение сократительной способности миокарда по данным ультразвукового исследования сердца (расширение полостей сердца, снижение фракции изгнания до 43%) и радиоизотопной сцинтиграфии (до 42%). По данным очередной плановой коронарографии было выявлено поражение передней межжелудочковой артерии. Несмотря на проведенное стентирование коронарной артерии, спустя 3 месяца после процедуры выявлено усугубление дисфункции миокарда, снижение фракции изгнания по данным ультразвукового исследования сердца до 35%, по данным радиоизотопных методов диагностики до 29%, что потребовало повторной постановки пациента в лист ожидания и выполнения ретрансплантации сердца.

Таким образом, прогноз развития необратимой дисфункции трансплантата подтвердился.

Уровень P1GF в плазме крови можно рассматривать как значимый фактор риска, позволяющий на основе простого измерения его уровня в плазме крови в дотрансплантационном периоде и сроки от 24 до 36 месяцев после операции предположить развитие необратимой дисфункции трансплантата в отдаленном посттрансплантационном периоде.

Пример 2

Пациент А., 50 лет. Трансплантация сердца выполнена 9.05.2007 г. Дотрансплантационный уровень P1GF плазмы крови составил 10 пг/мл (ниже порогового значения 12 пг/мл). Через 2 года после ТС уровень P1GF составил 17 пг/мл, что на 70% выше дотрансплантационного уровня.

Таким образом, по данным обследования прогнозировалось развитие необратимой дисфункции трансплантата.

В течение всего периода наблюдения у больного отмечались эпизоды персистирующего антителообусловленного отторжения со снижением сократительной способности миокарда. У больного стали появляться и нарастать признаки дисфункции трансплантата. Появилась выраженная одышка в покое, отеки голеней, стоп, выраженный асцит.

При очередном коронароангиографическом исследовании через 2 года и 2 месяца у больного было выявлено поражение коронарного русла, преимущественно дистальных сегментов. Приводим данные коронароангиографического исследования. Передняя межжелудочковая ветвь: артерия диффузно изменена в проксимальной и средней трети, далее падение диаметра в дистальной трети, просвет менее 1 мм в дистальной трети. Диагональная ветвь: стенотического поражения не выявлено. Огибающая ветвь: два последовательных стеноза 1 степени в проксимальной трети. Правая коронарная артерия: стеноз 1 степени на границе средней и дистальной трети. Ветвь острого края - стеноз 3 степени в дистальной трети. Задняя межжелудочковая ветвь - протяженный стеноз 3 степени в дистальной трети.

По данным ультразвукового исследования сердца отмечалось снижение сократительной способности миокарда до 30%.

Выявленная патология трансплантата была связана с тяжелым поражением коронарных артерий и носила необратимых характер. В связи с чем больной был включен в лист ожидания на ретрансплантацию сердца так как этот метод лечения является единственным радикальным подходом при данной патологии. В январе 2012 года больному была выполнена повторная трансплантация сердца.

Таким образом, в описанных клинических примерах прогноз развития необратимой дисфункции трансплантата подтвердился. При уровне P1GF, измеренном в плазме крови в сроки от 24 до 36 месяцев после ТС, превышающим дотрансплантационный, как минимум, на 60% прогнозируется развитие необратимой дисфункции миокарда в отдаленные сроки после ТС.

Пример 3

Пациент Л., 47 лет. Трансплантация сердца выполнена 18.01.2006 г. Дотрансплантационный уровень P1GF плазмы крови составил 13 пг/мл (выше порогового значения 12 пг/мл). Через 2,5 года после ТС уровень P1GF оставался на прежнем уровне и составил 13 пг/мл. Развитие необратимой дисфункции миокарда не прогнозировалось.

В течение всего срока наблюдения, который до настоящего времени составляет 60 месяцев, у больного в плановом порядке выполняли контрольные исследования (ЭХО-кардиографическое, коронароангиографическое исследования, радиоизотопные методы исследования) по данным которых признаков нарушения функции трансплантата не выявлено.

Таким образом, несмотря на исходно повышенный уровень P1GF (13 пг/мл) с учетом отсутствия нарастания его концентрации к 24-36 месяцам после трансплантации прогноз полностью оправдался.

Таким образом, применение в практике данного метода прогнозирования развития необратимой дисфункции трансплантата сердца в отдаленные сроки после трансплантации позволит выделить группу реципиентов сердца с негативным прогнозом, которым своевременно будет назначаться дополнительное проведение контрольных биопсий миокарда трансплантата сердца, коронароангиографических исследований и усиление протоколов иммуносупрессивной терапии. В результате это позволит повысить выживаемость реципиентов сердца и значительно улучшить качество их жизни.

Способ прогнозирования развития необратимой дисфункции трансплантата у реципиентов после трансплантации сердца, при котором у реципиента до трансплантации сердца и в сроки от 24 до 36 месяцев после нее определяют уровень плацентарного фактора роста в плазме крови, а развитие необратимой дисфункции трансплантата прогнозируют по увеличению более чем на 60% указанного уровня плацентарного фактора роста.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области молекулярной иммунологии, биотехнологии и медицины. Предложено однодоменное антитело (наноантитело), специфически связывающее карциноэмбриональный антиген (СЕА) человека и охарактеризованное через полную аминокислотную последовательность.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии и медицины. Предложено однодоменное антитело (наноантитело), специфически связывающее белок муцин 1 (MUC1) человека и охарактеризованное через полную аминокислотную последовательность.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.
Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, трансплантологии и хирургии, и может быть использовано для проведения мониторинга донор-специфических антител к системе HLA после аллотрансплантации органа в течение пяти лет и более.

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике туберкулеза, и может быть использовано для определения видовой идентификации микобактерий у лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза.

Изобретение относится к области:- медицины, а именно к диагностике нарушений функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и мониторингу эффективности проводимой терапии; - иммуно-диагностики, а именно к определению уровня содержания натуральных антител в сыворотке крови; - пептидной химии, а именно к конструированию и модификации синтетических пептидных фрагментов для использования в качестве антигена для определения натуральных антител к природным белкам человеческого организма, в частности для определения натуральных антител к белку S100 человека.

Изобретение относится к медицине, в частности к гистологии, морфометрии, абдоминальной хирургии. .
Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности и оценки показаний к терапии системными глюкокортикоидами у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ прогнозирования гематогенного метастазирования при диффузном типе рака желудка путем иммуногистохимического исследования препаратов первичной опухоли. Для проведения исследования используют антитела Cyclophilin A Antibody (CypA) клон NBP 1-54388 при рабочем разведении 1:1200. При наличии позитивной цитоплазматической экспрессии CypA в клетках первичной опухоли прогнозируют низкий риск развития гематогенных метастазов. Изобретение позволяет прогнозировать низкий риск гематогенного метастазирования при диффузном типе рака желудка и избегать избыточной агрессивной адъювантной терапии. 2 ил., 2 табл., 2 пр.

Изобретение относится к ветеринарии. Способ диагностики лептоспироза сельскохозяйственных животных, включающий определение наличия антител к антигенам семи серогрупп L.hebdomadis, L.pomona, L.tarassovi, L.grippotyphosa, L.canicola, L.sejroe и L.icterohaemorrhagiae в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, отличающийся тем, что в качестве антигена применяют смешанные в равных количествах антигенные белки из лептоспир трех серогрупп - L.tarassovi, L.grippotyphosa и L.hebdomadis. Изобретение значительно упрощает и максимально сокращает диагностику лептоспироза, позволяет осуществлять оперативный контроль за эпизоотическим состоянием животных по лептоспирозу. Способ обладает высокой специфичностью, чувствительностью и стандартностью, а также обеспечивает создание безопасных условий труда для персонала диагностических лабораторий. 4 табл., 4 пр.

Изобретение относится к ветеринарии. Способ диагностики лептоспироза сельскохозяйственных животных, включающий определение наличия антител к антигенам семи серогрупп L.hebdomadis, L.pomona, L.tarassovi, L.grippotyphosa, L.canicola, L.sejroe и L.icterohaemorrhagiae в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, отличающийся тем, что в качестве антигена применяют смешанные в равных количествах антигенные белки из лептоспир трех серогрупп - L.tarassovi, L.grippotyphosa и L.hebdomadis. Изобретение значительно упрощает и максимально сокращает диагностику лептоспироза, позволяет осуществлять оперативный контроль за эпизоотическим состоянием животных по лептоспирозу. Способ обладает высокой специфичностью, чувствительностью и стандартностью, а также обеспечивает создание безопасных условий труда для персонала диагностических лабораторий. 4 табл., 4 пр.
Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к получению эритроцитарного антительного диагностикума для индикации бруцелл в патматериале. Сущность изобретения включает способ получения эритроцитарного антительного диагностикума для реакции непрямой гемагглютинации (РНГА) с целью индикации бруцелл в патматериале, посредством изготовления формалинизированных эритроцитов, с последующей сенсибилизацией позитивной бруцеллезной сывороткой, при этом для изготовления эритроцитарного антительного диагностикума позитивную бруцеллезную сыворотку для сенсибилизации формалинизированных эритроцитов разводят 1:50-1:100, инактивируют при 60°C в течение 30 минут, сенсибилизируют формалинизированные эритроциты, из расчета: осадок от 2 объемов 40%-ной взвеси эритроцитов барана, 1 объем 0,43-0,44% раствора свежеприготовленного амидола, 1,0-1,5 объем позитивной сыворотки, разведенной 1:50-1:100, и выдерживают в течение 28-32 минут при 55-56°C. Изобретение позволяет получить обладающий высокой активностью и специфичностью эритроцитарный бруцеллезный антительный диагностикум. 4 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, патологической анатомии, и может быть использовано для прогнозирования воспалительных осложнений после операций по поводу колоректального рака. Способ состоит в том, что на 3-5 сутки после операции проводят иммуноцитохимическое исследование с целью выявления TLR 2, TLR 3, TLR 4 на лейкоцитах в перитонеальном выпоте, при этом исследование выполняют разведением антител к данным рецепторам - 1/200 и инкубацией в течение 12 часов в холодильной камере при температуре +4 - +8°С, и в случае выявления позитивной реакции на TLR 2 и/или TLR 3 и/или TLR 4 прогнозируют воспалительные осложнения в зоне оперативного вмешательства, а в случае негативной реакции - их отсутствие. Способ позволяет прогнозировать развитие воспалительных осложнений в зоне оперативного вмешательства, обладает простотой, доступностью, информативностью и надежностью. 4 пр.

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к биохимии клеточных мембран человека, и описывает способ оценки влияния лекарственных веществ на проницаемость мембран эритроцитов по натрию с использованием определения скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита, при котором измеряют скорость обмена внутриклеточного лития в загруженных этим ионом клетках на внеклеточный натрий из среды инкубации, причем исследуемое вещество вносят в среду 1-часовой инкубации, содержащую в мМ: 150 - NaCl; 10 - глюкозы; 10 - Hepes-Tris; 0,1 - уабаина, и по изменению величины скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита судят о влиянии вещества на проницаемость клеточной мембраны по натрию. Изобретение обеспечивает оптимизацию подбора лекарственной терапии. 6 ил., 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу динамической оценки состояния реципиента после трансплантации трупной печени. Сущность способа состоит в том, что проводят одновременное определение в периферической крови пациента процентного содержания циркулирующих стволовых гемопоэтических клеток CD34+ (СГК) и объемного содержания лимфоцитов (Лф, млн/мл), находят их индивидуальное отношение R по формуле R=ЛФ/СГК и строят кривую степенной зависимости R (ось ординат) от СГК (ось абсцисс), используя ее затем в качестве калибровочной кривой в системе двойных логарифмических координат, а для оценки состояния реципиента в текущий момент в его периферической крови определяют ЛФ и СГК, находят их отношение Rp, положение его в калибровочной системе координат. При расположении Rp на или над калибровочной кривой текущее состояние реципиента оценивают как благоприятное, ниже кривой - неблагоприятное. Использование заявленного способа позволяет повысить точность оценки состояния реципиента в посттрансплантационном периоде. 4 табл., 4 ил., 1 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано при прогнозировании развития внутриутробного инфицирования плода при гриппе A(H3N2) у женщин во втором триместре гестации с угрозой невынашивания беременности. Сущность способа: во втором триместре гестации при гриппе A(H3N2) у женщин с угрозой невынашивания беременности определяют уровень антител в парных сыворотках крови, используя в качестве показателя уровень антител в первой сыворотке (А); определяют количество баллов, отражающих степень выраженности гиперемии слизистой задней стенки глотки (В); определяют количество баллов, отражающих степень выраженности отека слизистой задней стенки глотки (С); определяют степень выраженности симптомов угрозы невынашивания при температуре более 37,8° в баллах (Д). Затем с помощью дискриминантного уравнения рассчитывают величину дискриминантной функции: D=-0,080×А-1,767×В-1,487×С-1,068×Д. При D больше -10,10 прогнозируют отсутствие внутриутробного инфицирования плода, а при D меньше -10,10 прогнозируют внутриутробное инфицирование плода. Использование способа обеспечивает возможность прогнозирования внутриутробного инфицирования плода при гриппе A(H3N2) у женщин во втором триместре гестации с угрозой невынашивания беременности с вероятноситью 82,2%. 2 пр.

Изобретение относится к медицине и предназначено для оценки эффективности лечения ингибитором тирозинкиназ первого поколения иматинибом мезилатом (гливеком) хронического миелолейкоза. Проводится определение методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией тандемной масс-спектрометрией концентрации гливека в сыворотке крови больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения - гливеком. При выявлении низкой концентрации гливека - 998,15±115,7 нг/мл прогнозируют неэффективность терапии хронического миелолейкоза с недостижением полного цитогенетического ответа; при выявлении высокой концентрации гливека - 1475,15±95,5 нг/мл прогнозируют эффективность терапии хронического миелолейкоза с достижением полного цитогенетического ответа. Способ позволяет повысить точность оценки эффективности терапии. 4 пр., 1 табл., 2 ил.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу прогнозирования развития репродуктивных нарушений. Сущность способа состоит в том, что у мужчин исследуют эякулят, а у женщин - цервикальное отделяемое на десятый день менструального цикла, в качестве параметров определяют уровни интерлейкина 1 бета и интерферона гамма одновременно. При содержании интерлейкина 1 бета больше 38,8±3,8 пг/мл и одновременном содержании интерферона гамма больше 8,1±0,5 пг/мл прогнозируют формирование репродуктивных нарушений. Использование заявленного способа позволяет заблаговременно выявить развивающуюся инфертильность и осуществлять скрининговые обследования. 2 табл., 5 пр.
Наверх