Фармацевтические композиции, содержащие ипидакрин и их применение для лечения нарушений потенции и других форм половой активности



Фармацевтические композиции, содержащие ипидакрин и их применение для лечения нарушений потенции и других форм половой активности
Фармацевтические композиции, содержащие ипидакрин и их применение для лечения нарушений потенции и других форм половой активности
Фармацевтические композиции, содержащие ипидакрин и их применение для лечения нарушений потенции и других форм половой активности

 


Владельцы патента RU 2494739:

Общество с ограниченной ответственностью "Консорциум-ПИК" (RU)

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению ипидакрина в качестве средства для лечения нарушений потенции. Фармацевтическая композиция ипидакрина представляет собой таблетку, в том числе таблетку пролонгированного действия, либо твердую желатиновую капсулу. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 пр., 3 ил.

 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, андрологии. Изобретение основано на применении ипидакрина для лечения нарушений потенции. Изобретение может применяться в клинике для лечения нарушений потенции, связанных со снижением продукции гормонов половыми железами; нарушений, вызванных хроническим, в том числе физическим стрессом, а также на фоне спонтанно сниженной половой функцией, в том числе проявляющейся аноргазмией или задержкой эякуляции, другими нарушениями половой активности, не ограничивающими объема изобретения.

Уровень техники

Известны фармацевтические композиции, содержащие ипидакрин (Аксамон, Амиридин, Нейромидин), однако они используются с другим назначением, а именно заболевания периферической нервной системы, в том числе (моно- и полинейропатия), полирадикулопатия, миастения и миастенический синдром различной этиологии); заболевания ЦНС, в том числе (бульбарные параличи и парезы; восстановительный период органических поражений ЦНС, сопровождающихся двигательными и/или когнитивными нарушениями); атония кишечника (лечение и профилактика).

Таким образом, применение фармацевтических композиций на основе ипидакрина для лечения нарушений половой активности предложено авторами впервые.

Техническим результатом заявленного изобретения является расширение применения ипидакрина в составе фармацевтических композиций для лечения нарушений половой активности, связанных со снижением продукции гормонов половыми железами; нарушений, вызванных хроническим, в том числе физическим стрессом, а также на фоне спонтанно сниженной половой функцией, в том числе проявляющейся аноргазмией или задержкой эякуляции.

Возможность осуществления изобретения

Ипидакрин является обратимым ингибитором холинэстеразы. Известны 4 класса ингибиторов холинэстераз: аминопиридины, органофосфаты, карбаматы и все остальные. Ипидакрин является аминопиридином, проявляющим структурное сходство с другим известным аминопиридином, а именно такрином, однако превосходящим последний по эффективности и безопасности (Kojima et al., 1998). Холинэстеразы - это ферменты, осуществляющие инактивацию ацетилхолина. В свою очередь, ацетилхолин - это основной нейромедиатор, отвечающий за проведение возбуждения в периферической нервной системе, поддержание нервно-мышечной передачи, усиление сократимости и тонуса гладкомышечных органов; обладает стимулирующим действием на ЦНС. Таким образом, ингибирование активности холинэстераз приводит к сохранению уровня ацетилхолина и поддержании соответствующей активности нейрорегуляторных функций.

Известно, что половая функция контролируется нейрональной, нейроэндокринной, эндокринной и нейромедиаторной системами. Холинергическая система участвует в половом поведении посредством М-холинергического механизма, который осуществляет передачу неспецифической информации к неокортексу из подкорковых структур (ретикулярная формация, гипоталамус) и участвует в функционировании корковой пробуждающей системы. Ингибиторы холинэстераз оказывают влияние на нейрорегуляторные процессы, в том числе и сопровождающие половое поведение. Так например, в эксперименте in vivo показано, что введение ингибитора холинэстеразы (эзерина) в латеральный желудочек мозга усиливает лордоз у овариэктомированных, гипоэстрогенных крыс (Clemens et al., 1989). Авторами также продемонстрировано влияние другого ингибитора холинэстеразы, ацетилхолина, на усиление сексуальной рецептивности животных. Проведенные эксперименты доказывают, что сексуальное поведение регулируется, в том числе, и эндогенной холинергической активностью.

Аналогичные эффекты усиления сексуального поведения животных при введении ингибиторов холинэстеразы продемонстрированы и в ряде других экспериментов (Clemens et al., 1980; Dohanich et al., 1990; Menard & Dohanich, 1994; Dohanich & Clemens,1981).

In vivo показано, что на фоне различных внешних стимулов, таких как запоминание или обучение, стресс, какие-либо исследования, иные воздействия, прямо или косвенно затрагивающие мозговую активность, наблюдается повышение уровня ацетилхолина, причем его уровень может меняться в зависимости от типа внешнего воздействия (Mitsushima, 2010). В эксперименте продемонстрировано, что на фоне сексуального воздействия происходит повышение уровня ацетилхолина, следовательно, данный нейромедиатор выполняет одну из важнейших нейрорегуляторных функций, влияющих на сексуальное поведение и функции. Отсюда можно сделать вывод, что ингибиторы холинэстеразы, которая нивелирует действие ацетилхолина, целесообразно применять с целью улучшения всех составляющих, обеспечивающих нейрорегуляторную основу половой активности.

Косвенным признаком влияния ингибиторов холинэстеразы на усиление сексуального поведения являются также побочные эффекты применения препаратов данного класса при лечении пациентов с деменцией. Так, например, на фоне приема препарата Донепезил, являющегося ингибитором холинэстеразы, при лечении болезни Альцгеймера наблюдается усиление сексуального поведения у данных пациентов, даже вплоть до проявления сексуальной агрессии (Bianchetti et al., 2003; Bouman & Pinner, 1998; Lo Coco & Cannizzaro, 2010).

Таким образом, регуляция сексуального поведения холинергическими механизмами осуществляется на центральном уровне. Клиническими формами половой дисфункции являются психогенные и стрессорные нарушения половой функции, а также нарушения, связанные с повреждениями центральной и периферической нервной системой и сопровождающиеся снижением уровня половых гормонов. По этой причине для лечения указанных нарушений могут быть использованы препараты группы ингибиторов холинэстеразы.

Постановка задачи и раскрытие изобретения.

Задачей изобретения является расширение применения ипидакрина для лечения нарушений половых функций, связанных со снижением продукции гормонов половыми железами, с хроническим стрессом, а также проявляющихся аноргазмией или задержкой эякуляции.

Другой задачей является создание эффективной фармацевтической композиции на основе ипидакрина.

Определения

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию в таблетированной или капсулированной форме (в твердых желатиновых капсулах), в том числе пролонгированного действия, содержащую в качестве основного биологически активного вещества ипидакрин в эффективном количестве от 3 до 300 мг на дозу, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемые наполнители.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает разрешенное в фармакологической промышленности вспомогательное средство, необходимое для улучшения таблетируемости, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, МКЦ 102, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, иные традиционные фармацевтические наполнители, не ограничивающие объема изобретения.

Примеры осуществления изобретения

С целью иллюстрации эффектов фармацевтических композиций на основе ипидакрина приводятся следующие примеры, не ограничивающие объема изобретения.

Пример 1. Получение фармацевтических композиций, содержащих ипидакрин

Фармацевтические композиции таблетированные (в том числе пролонгированного действия) на основе ипидакрина создаются стандартным способом прямого прессования. Перемешивают все компоненты (кроме магния стеарата) до гомогенной порошкообразной смеси, используя Y-образный смеситель или аналогичное оборудование. Затем добавляют магния стеарат и полученную смесь перемешивают в течение 2-х минут. Полученную таблетмассу передают на таблетирование (диаметр таблеток 10 мм или 11 мм в соответствии с ОСТ 64-072-89, с риской и фаской) при давлении 9-10 КН.

Фармацевтические композиции в капсулах создаются стандартными технологическими приемами путем смешивания активных и вспомогательных ингредиентов в нужной пропорции и дальнейшего капсулирования.

Фармацевтическая композиция №1 (содержание на 1 таблетку массой 100 мг):

Активное вещество:

Ипидакрин 3 мг

Фармацевтически приемлемые наполнители:

Гидроксипропилметилцеллюлоза 35 мг МКЦ 60 мг

Кремния диоксид коллоидный 1 мг

Магния стеарат 1 мг.

Фармацевтическая композиция №2 (содержание на 1 таблетку массой 250 мг):

Активное вещество:

Ипидакрин 40 мг

Фармацевтически приемлемые наполнители:

Гидроксипропилметилцеллюлоза 75 мг

МКЦ 128,74 мг

Кремния диоксид коллоидный 3,13 мг

Магния стеарат 3,13 мг.

Фармацевтическая композиция №3 (содержание на 1 таблетку массой 600 мг):

Активное вещество:

Ипидакрин 150 мг

Фармацевтически приемлемые наполнители:

Гидроксипропилметилцеллюлоза 188 мг

МКЦ 250 мг

Кремния диоксид коллоидный 6 мг

Магния стеарат 6 мг.

Фармацевтическая композиция №4 (содержание на 1 таблетку массой 1000 мг):

Активное вещество:

Ипидакрин 300 мг

Фармацевтически приемлемые наполнители:

Гидроксипропилметилцеллюлоза 280 мг

МКЦ 400 мг

Кремния диоксид коллоидный 10 мг

Магния стеарат 10 мг.

Фармацевтическая композиция №5 (содержание на 1капсулу массой 230 мг):

Активное вещество:

Ипидакрин 40 мг

Фармацевтически приемлемые наполнители:

МКЦ 140 мг

Кремния диоксид коллоидный 2 мг

Магния стеарат 2 мг.

Фармацевтическая композиция №6 (содержание на 1 таблетку пролонгированного действия массой 400 мг)

Активное вещество:

Ипидакрин 60 мг

Фармацевтически приемлемые наполнители:

МКЦ 216 мг

Кремния диоксид коллоидный 2 мг

Гидроксипропилметилцеллюлоза 120 мг

Магния стеарат 2 мг.

Пример 2. Оценка эффектов фармацевтической композиции на основе ипидакрина при снижении половой активности у крыс, вызванной гемигонадэктотимей.

Гемигонадэктотимия аналогична наблюдаемым в клинике патологическим процессам, связанным со снижением продукции гормонов половым железами. Модель гипогонадного состояния у крыс, вызванного гемигонадэктотимей, соответствует наблюдаемым в клинике патологическим процессам, связанным со снижением продукции гормонов половым железами.

Исследование фармакологической активности ипидакрина проводили в опытах на белых беспородных крысах-самцах. Было сформировано 6 групп животных: 1 - интактные, 2 - получавшие силденафил, 3 - галантамин, 4 - ипидакрин, 5 - гонадэктомированные, 6 - контрольные.

За 30 суток до начала основного исследования проводили тренировку 3 раза в неделю на протяжении 2 недель, а именно подсаживание рецептивной самки к самцу. Регистрировали количество эякуляций. В эксперимент отбирали тех животных, уровень половой активности которых характеризовался стабильным выполнением 1-2 эякуляций за период теста.

Отобранным самцам под эфирным наркозом проводили операцию гемигонадэктомии (справа). Затем в течение 7 и 14 суток до начала курсового введения препаратов проводили ежедневное тестирование половой активности у гемигонадэктомированных животных. Измеряли латентный период и число садок, интромиссий и эякуляций в различных группах животных.

Введение ипидакрина в дозе 1,7 мг/кг однократно в течение 7 суток гемигонадэктомированным крысам устраняет колебания уровня половой активности, обусловленные внешними стрессорными влияниями на протяжении всего курса терапии, и способствует повышению центрального мотивационного и эякуляторного компонентов. Ипидакрин при курсовом применении 2 раза в суток в течение 14 суток у гемигонадэктомированных крыс в диапазоне доз 0,85-5,1 мг/кг оказывает дозо-зависимое усиление половой активности животных, с максимумом проявления через 3-5 суток в дозе 5,1 мг/кг, и через 11-14 суток в дозах 0,85-1,7 мг/кг (Фиг 1).

Пример 3. Оценка эффектов фармацевтической композиции на основе ипидакрина при снижении половой активности у крыс, вызванной физическим стрессом.

Наиболее приемлемыми с точки зрения простоты реализации являются модель психогенной половой дисфункции, вызванной воздействием физических факторов (электрическим током) у крыс.

Предварительная тренировка животных проводилась аналогично описываемой в примере 2.

Было сформировано 2 группы животных, схожих по уровню половой активности: контроль (введение дистиллированной воды), фармацевтическая композиция (в пересчете на ипидакрин в дозе 1,7 мг/кг). Животных контрольной и опытной групп ежедневно подвергали воздействию электрического тока с напряжением 30 В в течение 30 мин 1 раз в минуту импульсом длительностью 1 сек. Введение препарата осуществляли за 30 мин до стресса, тестирование проводили через 60 мин после стресса.

Применение ипидакрина в дозе 1,7 мг/кг 1 р/суток до стресса способствовало более медленному формированию нарушений половой функции у крыс. В начальный период (1-3 суток) параметры активности были сопоставимы с показателями нестрессированной группы. Начиная с 5-х суток регистрировали достоверное увеличение латентного периода садок и интромиссий по сравнению с нестрессированными животными (в группе без лечения подобные изменения наблюдали уже с 1-х суток эксперимента). Достоверные отличия по ряду показателей от группы без лечения отмечали на 7 суток (латентный период интромиссий) и 10 суток (латентный период интромиссий и садок).

При сравнении половой активности стрессированных животных без лечения и на фоне терапии ипидакрином в дозе 1,7 мг/кг наиболее показательным был период с 3-х по 10-е суток эксперимента. Применение ипидакрина способствовало сохранению частоты эякуляций на уровне 60-100%, тогда как в группе сравнения этот показатель снижался со до 20%. В этот же период у животных в группе терапии ипидакрином регистрировали более высокую частоту восстановления активности после первой эякуляции. К моменту завершения 14-ти дневного курса стрессового воздействия у животных в группе терапии количество эякуляций сохранялось на уровне 0,4-0,6 (в 10 и 14 суток), в то время как в группе без лечения этот показатель составлял не более 0,2 (7-14 суток) (Фигура 2).

Пример 4. Оценка эффектов фармацевтической композиции на основе ипидакрина на модели исходно гипоактивных крыс-самцов со спонтанно пониженной половой функцией.

Данную модель принято ассоциировать с клиническими состояниями аноргазмии или задержки эякуляции у человека. По результатам пятикратного тестирования интактных животных формировали группы гипоактивных самцов. Критерием отбора служило среднее количество эякуляций менее 0,5 по результатам пятикратного тестирования.

Для оценки влияния ипидакрина на половую функцию крыс со сниженной половой активностью были сформированы группы животных с исходно низкими проявлениями копуляторного и эякуляторного компонентов поведения. Данная модель отражает клинические состояния аноргазмии и задержки эякуляции. Влияние препарата на интегральный показатель половой функции (количество эякуляций) в диапазоне доз 0,85-5,1 мг/кг при ежедневном введении представлены на Фиг 3.

У гипоактивных животных, которым проводили ежедневную курсовую терапию фармацевической композицией с содержанием ипидакрина 0,85 мг/кг, регистрировали увеличение половой активности, начиная со 2 недели, которая проявлялась в снижении латентного периода садок и интромиссий (достоверные различия с фоном регистрировали на 7-14-е суток наблюдения). Эти данные позволяют охарактеризовать эффект препарата (0,85 мг/кг) на уровне тенденции, поскольку сходные изменения показателей наблюдали и в контрольной группе. Отмечали увеличение среднего количества эякуляций в группе до 0,6-0,8 и увеличения частоты возникновения эякуляций до 80%. У отдельных особей после первой эякуляции наблюдали восстановление половой активности (в среднем через 4-6 мин), в отличии от животных контрольной группы.

При введении фармацевической композиции с содержанием ипидакрина в дозе 1,7 мг/кг (с учетом межвидового пересчета доз) выявляли усиление центрального мотивационного компонента (сокращение латентного времени садок и интромиссий в 2-4 раза) уже после первого применения препарата. В последующие сроки регистрировали небольшое снижение половой активности (на 3, 5 суток) с возрастанием показателей полового поведения на 7, 10 и 14 суток введения препарата. Это сопровождалось увеличением эякуляторного компонента в сравнении с контролем на протяжении всего курса введения препарата в исследуемой дозе. Также увеличивалось число животных способных к эякуляциям (до 80%).

Применение ипидакрина в более высокой дозе (5,1 мг/кг) усиливало половую активность у животных в течение первых 5 суток наблюдения, что проявлялось увеличением как центрального мотивационного, так и эякуляторного компонентов. Латентный период садок сократился с 33,0±5,35 до 9,3±1,93 с (p<0,05), а латентный период интромиссий с 59,8±11,34 до 10,5±1,76 с (p<0,05) через 3 суток наблюдения. Последующее введение препарата в этой дозе оказывало негативное влияние на проявление половой активности, тогда как через 10, 14 суток эксперимента значения показателей были сопоставимы с контролем.

Таким образом, применение ипидакрина у животных со спонтанной половой гипоактивностью вызывает усиление копулятивного и эякуляторного компонентов при курсовом введении в дозах 1,7 и 5,1 мг/кг. Препарат в дозе 5,1 мг/кг эффективен только при введении в течение 5 суток. Ипидакрин в дозе 1,7 мг/кг оказывал активирующее влияние на половую функцию на протяжении всего срока наблюдения (14 суток).

Перечень фигур чертежей.

Фиг 1. Влияние сравниваемых препаратов на половую активность (среднего количества эякуляций) гемигонадэктомированных крыс при курсовом введении препаратов в средне-терапевтических дозах.

Фиг 2. Влияние ипидакрина на половую активность крыс-самцов на модели хронического стресса, вызванного воздействием электрического тока.

Фиг 3. Влияние ипидакрина на половую активность крыс на модели спонтанной половой дисфункции (по критерию количества эякуляций)

Список цитируемой литературы

- Clemens LG, Barr Р, Dohanich GP. Cholinergic regulation of female sexual behavior in rats demonstrated by manipulation of endogenous acetylcholine. Physiol Behav. 1989 Feb; 45 (2): 437-42

- Dohanich GP, McMullan DM, Brazier MM. Cholinergic regulation of sexual behavior in female hamsters. Physiol Behav. 1990 Jan; 47 (1): 127-31.

- Menard CS, Dohanich GP. Estrogen dependence of cholinergic systems that regulate lordosis in cycling female rats. Pharmacol Biochem Behav. 1994 Jun; 48 (2): 417-21.

- Clemens LG, Humphrys RR, Dohanich GP. Cholinergic brain mechanisms and the hormonal regulation of female sexual behavior in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 1980 Jul; 13 (1): 81-8

- Dohanich GP, Clemens LG. Brain areas implicated in cholinergic regulation of sexual behavior. Horm Behav. 1981 Jun; 15 (2): 157-67.

- Mitsushima D. Sex steroids and acetylcholine release in the hippocampus. Vitam Horm. 2010; 82: 263-77.

- OCT64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры.

- Bianchetti A, Trabucchi М, Cipriani G. Aggressive behaviour associated with donepezil treatment: a case report. Int J Geriatr Psychiatry. 2003 Jul; 18 (7): 657-8.

- Bouman WP, Pinner G. Violent behavior-associated with donepezil. Am J Psychiatry. 1998 Nov; 155 (11): 1626-7.

- Lo Coco D, Cannizzaro E. Inappropriate sexual behaviors associated with donepezil treatment: a case report. J Clin Psychopharmacol. 2010 Apr; 30 (2): 221-2.

- Kojima J, Onodera K, Ozeki M, Nakayama M. Ipidacrine (NIK-247): A Review of Multiple Mechanisms as an Antidementia Agent CNS Drug Reviews 1998, Vol.4, No. 3, pp.247. 259.

1. Применение ипидакрина в качестве средства для лечения нарушений потенции.

2. Применение по п.1, где нарушения потенции выбраны из группы нарушений половой активности (не ограничивающей объема изобретения): нарушений, связанных со снижением продукции гормонов половыми железами; нарушений, вызванных хроническим, в том числе физическим стрессом, а также на фоне спонтанно сниженной половой функции, в том числе проявляющейся аноргазмией или задержкой эякуляции.

3. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений потенции, содержащая в качестве активного компонента ипидакрин и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного компонента ипидакрин в эффективном количестве от 3 до 300 мг на дозу.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку, в том числе таблетку пролонгированного действия либо твердую желатиновую капсулу.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к способу приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°С до, приблизительно, 45°C.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения хронического простатита II категории и эректильной дисфункции. .
Изобретение относится к медицине, а именно к сексологии, и может быть использовано для лечения расстройства полового влечения - расстройства эрекции у мужчин с суицидальным поведением на фоне семейно-сексуальной дисгармонии.

Изобретение относится к медицине, а именно - к курортологии, физиотерапии. .

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, обладающей комплексным воздействием на эндотелий кровеносных сосудов. .

Изобретение относится к медицине, в частности к андрологии, и предназначено для оптимизации лечения эректильной дисфункции. .
Изобретение относится к синергетическому препарату для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, содержащему комбинацию фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина в количестве 2-75% и фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, при этом массовое соотношение активных компонентов комбинации составляет от 9:1 до 1:9.

Пероральная фармацевтическая лекарственная форма, в состав которой входит по меньшей мере два лекарственных вещества в форме раздельно заранее составленных таблеток.
Изобретение относится к стабилизированной аморфной форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, к фармацевтическим композициям, содержащим данную форму, к применению такой формы в способах диагностики или, предпочтительно, для терапевтического лечения теплокровных животных, особенно людей и к применению активных агентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, в качестве интермедиатов для получения фармацевтических композиций.
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к области неврологии и касается новых композиций, содержащих мемантин и мелатонин.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой фармацевтической композиции для перорального введения на основе таксана. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается твердой фармацевтической композиции, имеющей высокую физическую прочность, которая обладает отличными свойствами высвобождения лекарственного средства и усвояемости при применении.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для коррекции нарушений мозгового кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, которая в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой оральную лекарственную форму в форме капсулы, содержащую: 1) помалидомид в количестве от 0,1 до 3 мас.% от общей массы композиции; 2) связующее или наполнитель в количестве от 90 до 99 мас.% от общей массы композиции, где связующее или наполнитель представляют собой крахмал, маннит или их смесь.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, содержащее клонидин в количестве от 1 масс.% до 15 масс.% депо лекарственного средства и, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер, причем указанное депо лекарственного средства обладает поверхностью, обеспечивающей высвобождение пиковой дозы клонидина в количестве от 5 масс.% до 20 масс.% от общего количества клонидина в указанном депо в течение 24 часов и высвобождение эффективного количества клонидина в течение периода продолжительностью, по меньшей мере, три дня, указанный полимер обладает характеристической вязкостью от 0,45 дл/г до 0,55 дл/г и содержит поли(D,L-лактид), а указанный клонидин содержит гидрохлорид клонидина.
Наверх