Способ получения стабилизированной формы антисептика-стимулятора дорогова - фракции 2 (асд-2)
Владельцы патента RU 2494750:
Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (RU)
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Способ заключается в том, что АСД-2 смешивают со спиртом, а затем полученную азеотропную смесь упаривают под вакуумом. АСД-2 смешивают со спиртом в соотношении 1:2-1:2,25. В качестве спирта используют изопропиловый или этиловый, или бутиловый спирты. Полученную азеотропную смесь упаривают при температуре 40°С и остаточном давлении 10-20 мм рт. ст. в течение 20-40 минут. Изобретение обеспечивает стабилизированную форму АСД-2, которая содержит не более 66% воды, что позволяет значительно снизить лечебные дозы и обеспечивает отсутствие образования осадка в течение двух лет хранения. 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил., 3 пр.
Способ получения стабилизированной формы антисептика-стимулятора Дорогова - фракции 2 (АСД-2).
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промашленности, а именно к способу получения стабилизированной формы антисептика-стимулятора Дорогова - фракции 2 (далее - АСД-2).
АСД-2 - тканевый лекарственный препарат, являющийся оригинальной отечественной разработкой. Препарат представляет собой уникальный природный комплекс веществ, воздействующих практически на все системы живого организма. Препарат получают сухой возгонкой мясокостной муки в виде интенсивно окрашенной жидкости, содержащей до 75% воды.
АСД-2 не имеет ни видовой, ни органной специфичности, т.к. возгонка обеспечивает постепенное расщепление органических веществ до низкомолекулярных компонентов, которые по своей структуре подобны метаболитам клеточного обмена.
АСД-2 оказывает многостороннее влияние на организм. Он интенсифицирует обмен веществ, ускоряет окислительные процессы, повышает резервную щелочность в крови, чем способствует нормализации обмена в тканях, улучшает процессы пищеварения, всасывания питательных веществ. Препарат вызывает улучшение функционального состояния механизмов естественной резистентности, усиливает процессы регенерации тканей, стимулирует иммуногенез, вследствие чего повышается сопротивляемость к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к возбудителям инфекционных заболеваний (SU 1729505 А1, 30.04.1992, RU 2005135207 А, 10.05.2007, RU 2159116 С, 20.11.2000).
АСД-2 оказывает стимулирующее действие на биохимические процессы, сопряженные с биологической функцией активных сульфгидрильных групп, и способен интенсифицировать обмен углеводов, липидов, белков (Кирюткин Г. и др., Возрождение препарата АСД. Животноводство России, 2004, №10, с.46 или Кирюткин Г.В. и др., Возрождение препарата АСД - адрес в Интернете - http://www.areal-medical.ru/?action=stati).
В 1951 году Фармакологическим комитетом Ученого Совета Министерства Здравоохранения СССР АСД-2 был разрешен для медицинского применения в качестве средства для наружного использования при лечении ряда кожных заболеваний человека (экзема, нейродермит, сикоз и др.), а также как противовоспалительный препарат (Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. Экспериментальная терапия, М., 1993, с.336-339).
В настоящее время известно экспериментальное использование АСД-2 в качестве средства активационной терапии (иммуномодулятора), противоопухолевого, антиаллергического средства, при лечении заболеваний сердца, печени, нервной системы, а также в качестве антибактериального препарата широкого спектра действия (SU 1729505 А1, 30.04.1992, RU 2099068 С1, 20.12.1997, RU 2159116 С1, 20.11.2000, RU 2308956 С2, 27.10. 2007. Антисептик - стимулятор Дорогова - адрес в Интернете - http://otherreferats.allbest.ru/medicine/00050099).
Препарат широко и успешно применяется в ветеринарии уже более 50 лет.
Впервые АСД-2 был получен А.В.Дороговым (ВИЭВ) в 1948 году, и известен как антисептик - стимулятор Дорогова.
Суть способа получения препарата АСД заключается в термическом разложении мясокостной муки при температуре от 300 до 500°С. При этом летучие фракции улавливают и охлаждают. После чего образовавшиеся два слоя жидкости разделяют. Верхний слой (масляный) является фракцией АСД-3, нижний слой (водный) - фракцией АСД-2. Фракцию АСД-2 затем очищают от нежелательных примесей путем фильтрации через асбестовый фильтр (см. SU 130857 А, 28.08.1962).
Однако полученный известным способом АСД-2 содержит большое количество воды - до 80%, и поэтому при применении необходимо использовать повышенные дозы препарата
Известны способы получения различных модификаций антисептика-стимулятора Дорогова - АСДК -1-7, заключающиеся в том, что:
- фракцию АСД-2 обрабатывают неорганической или органической кислотой (RU 98109868 А, 10.03.2000);
- фракцию АСД-2 ионизируют в катодной зоне ионизатора или отрицательными зарядами через промежуточный носитель заряда (RU 98109721 А, 10.03.2000);
- в качестве исходного сырья берут одноименные органы животных или смесь одноименных органов животных с мясокостной мукой (RU 98110208 А, 10.03.2000);
- в качестве исходного сырья берут или личинок, и/или куколок мух, или не менее чем один из компонентов вышеуказанного сырья в смеси с мясокостной мукой (RU 98109867 А, 10.03.2000);
- в качестве исходного сырья берут или хищных животных, или одноименные органы хищных животных (RU 98110207 А, 10.03.2000);
- в качестве исходного сырья используют или акул, или измельченных акул, или измельченные одноименные органы акул с мясокостной мукой (RU 98110206 А, 10.03.2000);
- в качестве исходного используют мясокостную муку с содержанием протеина не менее шестидесяти процентов, к которой добавляют или одноименные органы животных, или измельченные одноименные органы животных (RU 98110205 А, 10.03.2000).
Однако указанные выше источники информации не содержат сведений о качестве получаемого продукта, его составе и свойствах.
Известен способ получения АСД-2 из мясокостной муки, содержащей не менее 55% протеина. Разложение мясокостной муки проводят при температуре от 150 до 450°С с шаговым диапазоном 100°С и выдержкой не менее 3 часов при температурах 250, 350 и 450°С (Абрамов В.Е. и др., Определение показателей качества препарата АСД-2, Ветеринария, 2004, №9, с.13-16 или Препарат АСД. История и современное состояние, 12.12.2008 - адрес в Интернете: http://www.novorossia.org/obshestvo/383-preparat-asd.-istoriia-i-sovremenrioe-sostoj...).
АСД-2, полученный известным способом, содержит большое количество воды - до 75%, и поэтому при его применении также необходимо использовать повышенные дозы препарата.
Кроме того, в процессе хранения в ряде случаев в АСД-2 появляется осадок, который затрудняет использование препарата в качестве полноценного раствора в ветеринарной и медицинской практике.
Задачей изобретения является значительное уменьшение количества воды в препарате без изменения состава продукта, а также создание условий, способных предотвратить образование осадка в АСД-2. Уменьшение количества воды в АСД-2 позволит значительно снизить лечебные дозы препарата.
Поставленная задача решается тем, что, согласно изобретению, АСД-2 смешивают со спиртом, а затем полученную азеотропную смесь упаривают под вакуумом.
Поставленная задача решается также тем, что АСД-2 смешивают со спиртом в соотношении 1:2-1:2,25.
При этом в качестве спирта используют изопропиловый или этиловый, или бутиловый спирты.
Полученную азеотропную смесь упаривают при температуре 40°С и остаточном давлении 10-20 мм рт. ст. в течение 20-40 минут.
Техническим результатом заявленного изобретения является то, что полученный заявленным способом антисептик-стимулятор Дорогова фракция-2 (АСД - 2) содержит 65-66% воды. При этом небольшое количество спирта (0,18-0,25%), которое остается в препарате после проведения азеотропной отгонки воды, позволяет не создавать центров кристаллизации для веществ, плохо растворимых в воде, и тем самым предотвратить их выпадение в осадок. Полученный АСД-2, несмотря на увеличение концентрации действующих веществ, не образует осадков при хранении в течение всего срока годности, что позволяет уменьшить лечебные дозы препарата, и тем самым повысить экономическую целесообразность производства.
Способ иллюстрируется следующими примерами выполнения, которые не ограничивают объем притязаний заявителя.
Пример 1.
В колбу объемом 50 мл, снабженную магнитом, загружают 20 мл АСД-2 с содержанием воды 75%. АСД-2 получен из мясокостной муки, содержащей не менее 55% протеина. Добавляют 40 мл изопропилового спирта, тщательно перемешивают на магнитной мешалке, переносят колбу на роторный испаритель и упаривают при температуре 40°С и остаточном давлении 20 мм рт. ст. в течение 20 минут.
Получают 18 мл АСД-2 - в виде прозрачной жидкости желто-коричневого цвета со специфическим запахом, массовой долей воды 65% и содержанием остаточного органического растворителя - изопропилового спирта 0,2%
Пример 2.
Следуя методике, описанной в примере 1, добавляют 45 мл этилового спирта и получают 18,5 мл целевого продукта - прозрачной жидкости темно-красного цвета со специфическим запахом и с содержанием воды 66% и этилового спирта - 0,18%.
Пример 3.
В колбу объемом 50 мл, снабженную магнитом, загружают 20 мл АСД-2 с содержанием воды 75% и 40 мл бутилового спирта, тщательно перемешивают на магнитной мешалке, переносят колбу на роторный испаритель и упаривают при температуре 40°С и остаточном давлении 10-12 мм рт. ст. в течение 40 минут.
Получают 18 мл прозрачной жидкости красного цвета со специфическим запахом и содержанием воды 65%, а бутилового спирта - 0,25%
В течение всего срока хранения стабилизированной формы препарата (2 года), полученного по предлагаемому способу, не было отмечено образования осадка (см. табл.1).
Для подтверждения неизменности состава вещества до и после азеотропной перегонки необходимо было изучить состав АСД-2.
Уникальность ситуации, связанной с АСД, состоит в том, что его состав не был до конца изучен и определялся косвенным путем (в основном по биологическому действию препарата). До настоящего времени состав АСД-2 достоверно не определен и не описан в литературе. Основные результаты изучения химического строения АСД-2 были получены более 40 лет назад, что обусловило необходимость исследования состава препарата, исходя из возможностей современной химии. Считается, что в его состав входят азотистые вещества неорганического и органического происхождения, такие, как первичные и вторичные амины, карбоновые кислоты жирного ряда, их амиды и аммониевые соли. Недавно опубликованы сведения об аминокислотном составе АСД-2. Изучение препарата проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с постколоночной дериватизацией нингидрином и спектрофотометрическим детектированием (Абрамов В.Е. и др., Показатели качества субстанции АСД 2-Ф, Ветеринария, 2010, №2, с.42-44.).
Для определения основных групп веществ, входящих в состав АСД-2, мы воспользовались методом ЯМР спектроскопии.
ПМР спектр АСД-2 представлен на фиг.1.
При этом было показано, что в состав препарата входят несколько основных групп соединений, а именно:
| Четвертичные аммониевые соли R (N+(CH3)4) R=CH3-COOH | |
| Меркаптаны CH3-S, С2-4Н5-9-С | |
| Амиды R-CH2(C=0)-NH | |
| Замещенная мочевина CH3-NH(C=0)NH | |
| Метиленовые группы циклических соединений, n>5 -(СН2)n- | |
| Метиленовые группы -(СН2)n- | |
| Метильные группы (СН3)n- | |
| Циклоалканы |
Затем нами впервые была проведена идентификация компонентов, входящих в состав каждой из основных групп соединений, образующих препарат АСД-2, комбинированным методом - газовой хроматографии и масс-спектрометрии на хроматомасс-спектрометре, позволяющем не только разделить весьма сложную смесь, но и достоверно определить качественные и количественные показатели состава анализируемого продукта.
На фиг.2 представлена хроматограмма органических соединений в исходном образце, полученная с помощью хроматомасс-спектрометра.
В таблице 2 указаны состав и количество органических соединений в исходном образце, хроматограмма которых представлена на фиг.2.
| Таблица 2 | |||
| Состав и количество органических соединений в исходном образце | |||
| Реаk# | Name | R.T.(s) | мкг/мл |
| Пик# | Наименование | R.T. (s) | мкг/мл |
| 1 | N,N-диметилформамид* | 241.2 | 0.0064 |
| 2 | Ацетамид* | 253.9 | 0.0327 |
| 3 | 2-метил-триазол* | 254.7 | 0.0015 |
| 4 | 2-метил-пиримидин | 260.6 | 0.0038 |
| 5 | 2 метил-пиридин* | 261.1 | 0.0114 |
| 6 | Метилпиразин | 265.9 | 0.0184 |
| 7 | N-метил-ацетамид* | 272 | 0.0372 |
| 8 | 3-Фуралдегид* | 273.6 | 0.0002 |
| 9 | 4-метилпиримидин* | 276.2 | 0.0011 |
| 10 | 2-метил-1Н-пиррол* | 277.3 | 0.0010 |
| 11 | 4-метил-пентанитрил* | 278.4 | 0.0041 |
| 12 | 3-этил-1-пирролин* | 282.3 | 0.0001 |
| 13 | 3-метил-1Н-пиррол* | 283.5 | 0.0006 |
| 14 | 4-метилтиазол* | 284.5 | 0.0002 |
| 15 | 2-фуранметанол | 288.7 | 0.0470 |
| 16 | 3-метил-пиридин | 293.1 | 0.0113 |
| 17 | N,N-диметилацетамид* | 298.3 | 0.0053 |
| 18 | 5-метилпиримидин* | 301.7 | 0.0003 |
| 19 | Пропанамид (амид пропионовой кислоты)* | 305.9 | 0.1034 |
| 20 | 6-амино-6-метилфульвен* | 306.3 | 0.0009 |
| 21 | 2,4-диметилтриазол* | 307.6 | 0.0004 |
| 22 | N-этилацетамид* | 308.7 | 0.0044 |
| 23 | 2-этилтриазол* | 314.8 | 0.0001 |
| 24 | 2,3-диметил-пиразин | 315.3 | 0.0208 |
| 25 | Хлорметилтиоцианат* | 320.1 | 0.0007 |
| 26 | 2-этилпиридин* | 320.5 | 0.0009 |
| 27 | Этилпиразин* | 323.1 | 0.0007 |
| 28 | 2,6-диметилпиразин* | 324.8 | 0.0022 |
| 29 | N-метил-пропанамид* | 325.6 | 0.0065 |
| 30 | Этилпиразин* | 327.7 | 0.0004 |
| 31 | 2,3-диметилпиразин* | 330 | 0.0006 |
| 32 | Бутанамид (амид масляной кислоты)* | 332.5 | 0.0016 |
| 33 | 2,5-диметил-1Н-пиррол* | 333.5 | 0.0014 |
| 34 | 2,4-диметилпиридин | 337 | 0.0146 |
| 35 | 2,5-диметилпиразин | 341.4 | 0.0048 |
| 36 | 2,6-диметилпиридин | 346.3 | 0.0053 |
| 37 | N,N-диметилпропанамид- | 349 | 0.0018 |
| 38 | 3-метилпиридин- | 354 | 0.0002 |
| 39 | 3-этил пиридин | 355.8 | 0.0002 |
| 40 | 2-этил-6-метилпиридин* | 358.2 | 0.0001 |
| 41 | Бутанамид* | 358.8 | 0.0069 |
| 42 | 4-этилпиридин* | 359.3 | 0.0001 |
| 43 | Триметилпиразин | 362.5 | 0.0105 |
| 44 | 3-(триметилтио)-пропаннитрил* | 367.9 | 0.0030 |
| 45 | Аминопиразин* | 368.2 | 0.0035 |
| 46 | 2-этил-6-метилпиразин* | 369.7 | 0.0010 |
| 47 | 2,4,6-триметилпиридин-* | 374.5 | 0.0002 |
| 48 | (р-гидроксифенил)-фосфоновая кислота* | 374.7 | 0.0232 |
| 49 | Триметилпиразин* | 381.1 | 0.0006 |
| 50 | Фенол** | 381.6 | 0.0168 |
| 51 | 2-Аминопиридин | 384.5 | 0.0787 |
| 52 | 3-метилбутанамид | 385 | 0.1128 |
| 53 | 1Н-имидазол* | 389.5 | 0.0004 |
| 54 | 3-(этилтио)-пропаннитрил* | 390 | 0.0004 |
| 55 | N-(2-метилпропил)-ацетамид* | 396.5 | 0.0076 |
| 56 | Триметилпиразин | 398.7 | 0.0022 |
| 57 | 3-этилпиридин- | 403.5 | 0.0033 |
| 58 | 1-(диметиламино)-2-пропанол* | 406.7 | 0.0012 |
| 59 | 3-этил-2,5-диметилпиразин* | 408.1 | 0.0002 |
| 60 | 2,3-Дигидро-1-метил-4(1Н)-пиридинон* | 411.6 | 0.0008 |
| 61 | 2амино-4-метилпиримидин | 414.2 | 0.0196 |
| 62 | Метилфенол* | 415 | 0.0008 |
| 63 | Гексанамид-(амид капроновой кислоты)* | 416.2 | 0.0108 |
| 64 | (1-амино-2-метилпропил)-фосфоновая кислота* | 420.6 | 0.0003 |
| 65 | 6-метил-2-пиридинамин* | 421.6 | 0.0040 |
| 66 | 3-метил-1Н пиразол* | 422.1 | 0.0007 |
| 67 | р-Аминотолуол* | 423.4 | 0.0009 |
| 68 | 4-(метилтио)-бутаннитрил* | 427.9 | 0.0006 |
| 69 | 2-Пирролидон | 431.8 | 0.1182 |
| 70 | 4-метилфенол | 432.2 | 0.0052 |
| 71 | 3-метил-2 пиридинамин | 435 | 0.0512 |
| 72 | 1-метил-4-нитро-1Н- имидазол* | 438.7 | 0.0122 |
| 73 | 2-пиридинметанамин** | 444.1 | 0.0020 |
| 74 | Диметилтриазол** | 445.5 | 0.0003 |
| 75 | 2,3-дигидро-1Н-индол* | 445.9 | 0.0004 |
| 76 | 4-метил-2-пиридинамин* | 446.5 | 0.0057 |
| 77 | 4-метилпентанамид | 450 | 0.0619 |
| 78 | 1,5-диметил-2-пирролидинон* | 452.3 | 0.0002 |
| 79 | 1-этил-2,5-пирролидиндион* | 453 | 0.0005 |
| 80 | 4,6-диметил-2-пиримидинамин* | 453.3 | 0.0034 |
| 81 | 1,5-диметил-2-пирролидинон* | 456.3 | 0.0013 |
| 82 | Бензонитрил | 457.6 | 0.0018 |
| 83 | Бензол-1,2-диамин* | 460.6 | 0.0015 |
| 84 | 4-Пиридинол** | 461.9 | 0.0031 |
| 85 | 6-метил-3-пиридинол** | 464.2 | 0.0017 |
| 86 | 3,6-диметил-2-пиридинамин* | 467.5 | 0.0014 |
| 87 | 3-метил-2-пиридинамин | 468.3 | 0.0032 |
| 88 | Валин* | 470.4 | 0.0037 |
| 89 | 1-ацетил пирролидин-* | 472.4 | 0.0088 |
| 90 | 2-амино-4-метилпиримидин** | 473.4 | 0.0046 |
| 91 | 1Н-Пиррол-3-карбонитрил* | 473.7 | 0.0017 |
| 92 | N-метил-1,2-диаминобензол* | 480 | 0.0019 |
| 93 | 2,6-диметил-3-пиридинол* | 482.2 | 0.0024 |
| 94 | Нафтален-DS | 483.4 | 0.0100 |
| 95 | 2-Пиперидинон | 487.4 | 0.3689 |
| 96 | 2-Пирролидон* | 490.3 | 0.0054 |
| 97 | 3,4-диметил-фенол** | 491.9 | 0.0008 |
| 98 | 1-пиперидинкарбоксальдегид* | 495.8 | 0.0042 |
| 99 | 1-пиперидиноацетонитрил | 496.7 | 0.0036 |
| 100 | Бензопропанонитрил* | 507.2 | 0.0173 |
| 101 | 1-(1-оксопропил)-пирролидин* | 507.8 | 0.0022 |
| 102 | Пиколинамид* | 518.7 | 0.0422 |
| 103 | 3,4-Диметил-3-пирролин-2-он* | 523.9 | 0.0216 |
| 104 | 4,4-диметил-5-метилиден-2-пирролидинон* | 532 | 0.0177 |
| 105 | 2-Метилиминопергидро-1,3-оксазин* | 533 | 0.0155 |
| 106 | 5Н-1-Пиридин* | 535.2 | 0.0194 |
На фиг.3 представлена хроматограмма органических соединений в образце стабилизированной формы АСД-2 (т.е. после обработки спиртом), полученная с помощью хроматомасс-спектрометра.
В таблице 3 указаны состав и количество органических соединений в образце стабилизированной формы АСД-2, хроматограмма которых представлена на фиг.3.
| Таблица 3 | |||
| Состав и количество органических соединений в образце стабилизированной формы АСД-2 (после обработки спиртом) | |||
| Пик# | Наименование | R.T. (s) | мкг/мл |
| 1 | N,N-диметилформамид* | 241.2 | 0.0064 |
| 2 | Ацетамид* | 253.9 | 0.0327 |
| 3 | 2-метил-триазол* | 254.7 | 0.0015 |
| 4 | 2-метил-пиримидин | 260.6 | 0.0038 |
| 5 | 2-метил-пиридин* | 261.1 | 0.0114 |
| 6 | Метилпиразин | 265.9 | 0.0184 |
| 7 | N-метил-ацетамид* | 272 | 0.0372 |
| 8 | 3-Фуралдегид* | 273.6 | 0.0002 |
| 9 | 4-метилпиримидин* | 276.2 | 0.0011 |
| 10 | 2-метил-1Н-пиррол* | 277.3 | 0.0010 |
| 11 | 4-метил-пентанитрил* | 278.4 | 0.0041 |
| 12 | 3-этил-1-пирролин* | 282.3 | 0.0001 |
| 13 | 3-метил-1Н-пиррол * | 283.5 | 0.0006 |
| 14 | 4-метилтиазол* | 284.5 | 0.0002 |
| 15 | 2-фуранметанол | 288.7 | 0.0470 |
| 16 | 3-метил-пиридин | 293.1 | 0.0113 |
| 17 | N,N-диметилацетамид* | 298.3 | 0.0053 |
| 18 | 5-метилпиримидин* | 301.7 | 0.0003 |
| 19 | Пропанамид (амид пропионовой кислоты)* | 305.9 | 0.1034 |
| 20 | 6-амино-6-метилфульвен* | 306.3 | 0.0009 |
| 21 | 2,4-диметилтриазол* | 307.6 | 0.0004 |
| 22 | N-этилацетамид* | 308.7 | 0.0044 |
| 23 | 2-этилтриазол* | 314.8 | 0.0001 |
| 24 | 2,3-диметил-пиразин | 315.3 | 0.0208 |
| 25 | Хлорметилтиоцианат* | 320.1 | 0.0007 |
| 26 | 2-этил пиридин* | 320.5 | 0.0009 |
| 27 | Этилпиразин* | 323.1 | 0.0007 |
| 28 | 2,6-диметилпиразин* | 324.8 | 0.0022 |
| 29 | N-метал-пропанамид* | 325.6 | 0.0065 |
| 30 | Этилпиразин* | 327.7 | 0.0004 |
| 31 | 2,3-диметилпиразин* | 330 | 0.0006 |
| 32 | Бутанамид (амид масляной кислоты)* | 332.5 | 0.0016 |
| 33 | 2,5-диметил-1Н-пиррол* | 333.5 | 0.0014 |
| 34 | 2,4-диметилпиридин | 337 | 0.0146 |
| 35 | 2,5-диметилпиразин | 341.4 | 0.0048 |
| 36 | 2,6-диметилпиридин | 346.3 | 0.0053 |
| 37 | N,N-диметилпропанамид- | 349 | 0.0018 |
| 38 | 3-метил пиридин- | 354 | 0.0002 |
| 39 | 3-этилпиридин | 355.8 | 0.0002 |
| 40 | 2-этил-6-метилпиридин* | 358.2 | 0.0001 |
| 41 | Бутанамид* | 358.8 | 0.0069 |
| 42 | 4-этилпиридин* | 359.3 | 0.0001 |
| 43 | Триметилпиразин | 362.5 | 0.0105 |
| 44 | 3-(триметилтио)-пропаннитрил* | 367.9 | 0.0030 |
| 45 | Аминопиразин* | 368.2 | 0.0035 |
| 46 | 2-этил-6-метилпиразин* | 369.7 | 0.0010 |
| 47 | 2,4,6-триметилпиридин-* | 374.5 | 0.0002 |
| 48 | (р-гидроксифенил)-фосфоновая кислота* | 374.7 | 0.0232 |
| 49 | Триметилпиразин* | 381.1 | 0.0006 |
| 50 | Фенол** | 381.6 | 0.0168 |
| 51 | 2-Аминопиридин | 384.5 | 0.0787 |
| 52 | 3-метил бутанамид | 385 | 0.1128 |
| 53 | 1Н-имидазол* | 389.5 | 0.0004 |
| 54 | 3-(этилтио)-пропаннитрил* | 390 | 0.0004 |
| 55 | N-(2-метилпропил)-ацетамид* | 396.5 | 0.0076 |
| 56 | Триметилпиразин | 398.7 | 0.0022 |
| 57 | 3-этилпиридин- | 403.5 | 0.0033 |
| 58 | 1-(диметиламино)-2-пропанол* | 406.7 | 0.0012 |
| 59 | 3-этил-2,5 -диметилпиразин* | 408.1 | 0.0002 |
| 60 | 2,3-дигидр0-1-метил-4(1Н)-пиридинон* | 411.6 | 0.0008 |
| 61 | 2амино-4-метилпиримидин | 414.2 | 0.0196 |
| 62 | Метилфенол* | 415 | 0.0008 |
| 63 | Гексанамид-(амид капроновой кислоты)* | 416.2 | 0.0108 |
| 64 | (1-амино-2-метилпропил)-фосфоновая кислота* | 420.6 | 0.0003 |
| 65 | 6-метил-2-пиридинамин* | 421.6 | 0.0040 |
| 66 | 3-метил-1Н пиразол* | 422.1 | 0.0007 |
| 67 | р-Аминотолуол* | 423.4 | 0.0009 |
| 68 | 4-(метилтио)-бутаннитрил* | 427.9 | 0.0006 |
| 69 | 2-Пирролидон | 431.8 | 0.1182 |
| 70 | 4-метилфенол | 432.2 | 0.0052 |
| 71 | 3-метил-2 пиридинамин | 435 | 0.0512 |
| 72 | 1-метил-4-нитро-1Н-имидазол* | 438.7 | 0.0122 |
| 73 | 2-пиридинметанамин** | 444.1 | 0.0020 |
| 74 | Диметилтриазол** | 445.5 | 0.0003 |
| 75 | 2,3-Дигидро-1Н-индол* | 445.9 | 0.0004 |
| 76 | 4-метил-2-пиридинамин* | 446.5 | 0.0057 |
| 77 | 4-метилпентанамид | 450 | 0.0619 |
| 78 | 1,5-диметил-2-пирролидинон* | 452.3 | 0.0002 |
| 79 | 1-этил-2,5 -пирролидиндион* | 453 | 0.0005 |
| 80 | 4,6-диметил-2-пиримидинамин* | 453.3 | 0.0034 |
| 81 | 1,5-диметил-2-пирролидинон* | 456.3 | 0.0013 |
| 82 | Бензонитрил | 457.6 | 0.0018 |
| 83 | Бензол-1,2-диамин* | 460.6 | 0.0015 |
| 84 | 4-Пиридинол** | 461.9 | 0.0031 |
| 85 | 6-метил-3-пиридинол ** | 464.2 | 0.0017 |
| 86 | 3,6-диметил-2-пиридинамин* | 467.5 | 0.0014 |
| 87 | 3-метил-2-пиридинамин | 468.3 | 0.0032 |
| 88 | Валин* | 470.4 | 0.0037 |
| 89 | 1-ацетил пирролидин-* | 472.4 | 0.0088 |
| 90 | 2-амино-4-метилпиримидин** | 473.4 | 0.0046 |
| 91 | 1Н-Пиррол-3-карбонитрил* | 473.7 | 0.0017 |
| 92 | N-метил-1,2-диаминобензол* | 480 | 0.0019 |
| 93 | 2,6-диметил-3-пиридинол* | 482.2 | 0.0024 |
| 94 | Нафтален-08 | 483.4 | 0.0100 |
| 95 | 2-Пиперидинон | 487.4 | 0.3689 |
| 96 | 2-Пирролидон* | 490.3 | 0.0054 |
| 97 | 3,4-диметил-фенол** | 491.9 | 0.0008 |
| 98 | 1-пиперидинкарбоксальдегид* | 495.8 | 0.0042 |
| 99 | 1-пиперидиноацетонитрил | 496.7 | 0.0036 |
| 100 | Бензопропанонитрил* | 507.2 | 0.0173 |
| 101 | 1-(1-оксопропил)-пирролидин* | 507.8 | 0.0022 |
| 102 | Пиколинамид* | 518.7 | 0.0422 |
| 103 | 3,4-Диметил-3-пирролин-2-он* | 523.9 | 0.0216 |
| 104 | 4,4-диметил-5-метилиден-2-пирролидинон* | 532 | 0.0177 |
| 105 | 2-Метилиминопергидро -1,3-оксазин* | 533 | 0.0155 |
| 106 | 5Н-1-Пиридин* | 535.2 | 0.0194 |
| 107 | Нафтиридин** | 539.3 | 0.0014 |
| 108 | 2,4-Имидазолидиндион, 5,5-диметил- | 564.6 | 0.1482 |
| 109 | 1,3,4,6,7,9а-гексагидро-2Н-хинолизин | 568.4 | 0.0876 |
| ПО | 3-метил-1Н-индол* | 574.8 | 0.0017 |
| 111 | Бензоацетамид | 584.2 | 0.0085 |
| 112 | (11-5-этил-5-метил-2,4-имидазолидиндион | 599 | 0.0835 |
| 113 | 3,3'-триобис-пропанонитрил | 606.1 | 0.0293 |
| 114 | 2,3-дигидрокси-бензойная кислота* | 650.6 | 0.0101 |
| 115 | 1-(2,3,5-Триметил-6-пиразинил)-1-пропанон* | 655.9 | 0.0055 |
| 116 | 3,6-Диизопропилпиперазин-2,5-дион* | 708.9 | 0.0006 |
| 117 | Мочевая кислота* | 715.6 | 0.0815 |
| 118 | Пирроло[1,2-а]пиразин-1,4-дион, гексагидро-* | 726 | 0.0041 |
| 119 | Фенантрен-D10 | 726.7 | 0.0100 |
| 120 | Пирроло[1,2-а]пиразин-1,4-дион, гексагидро-3-(2-метилпропил)- | 746 | 0.1641 |
| 121 | 5,10-Диэтокси-2,3,7,8-тетрагидро-1Н,6Н-дипирроло[1,2-а;1',2'-d]пиразин | 775.9 | 0.2164 |
Совокупность полученных данных позволяет сделать вывод о неизменности состава препарата до и после проведенной обработки спиртами: изопропиловым или этиловым, или бутиловым.
Полученные после обработки спиртом образцы АСД-2 (стабилизированная форма) содержат остаточные органические растворители - спирты - в допустимых для фармацевтической субстанции количествах - 0,18-0,25%.
Таким образом, поставленная задача решена: получена стабилизированная форма АСД-2, содержащая не более 66% воды, в которой в течение всего срока хранения не наблюдалось образования осадка.
1. Способ получения стабилизированной формы антисептика-стимулятора Дорогова - фракции 2 (АСД-2), отличающийся тем, что АСД-2 смешивают со спиртом, а затем полученную азеотропную смесь упаривают под вакуумом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что АСД-2 смешивают со спиртом в соотношении 1:2-1:2,25.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве спирта используют изопропиловый, этиловый или бутиловый спирты.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученную азеотропную смесь упаривают при температуре 40°С и остаточном давлении 10-20 мм рт.ст. в течение 20-40 мин.
