Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов



Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов
Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов
Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов
Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов
Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов

Владельцы патента RU 2495040:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" (RU)

Изобретение относится к способу получения новых 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов формулы

где R1=R2=CH3, R3=H; R1=R2=R3=CH3; R1=iPr, R2=R3=CH3, R1+R2=(CH2)4, R3=CH3; R1=Ph, R2=CH3, R3=H. Способ заключается в том, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в водном растворе NaOH и выдерживают в течение 1…2 часов при комнатной температуре, после чего реакционную массу нейтрализуют 20…25%-ной уксусной кислотой с образованием целевого продукта. 6 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных диазаспиранов, конкретно, 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов

где R1=R2=СН3, R3=H; R1=СН3, R2=C2H5, R3=H; R1=R2=R3=CH3; R1+R2=(CH2)4, R3=СН3; R1+R2=(CH2)2CH[C(CH3)3]CH2, R3=H; R1=Ph, R2=СН3, R3=H, которые могут найти применение в качестве анальгетических лекарственных средств, а также для профилактики и лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Известен способ получения производных 2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1,6-дионов путем кипячения замещенных 2,2-диметил-5-((2-оксоиндолин-3-ил)метил)-1,3-диоксан-4,6-диона в трет-бутиловом спирте с последующей обработкой полученных эфиров смесью дифенилфосфорилазид:триэтиламин (1:1) в ацетонитриле [Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-l-thiacarbazole and Spiro[pyrrolidinone-3,3-indolinones] through a Common Intermediate Obtained by Condensation oflndolin-2-one, (Aryl)aldehydes. and Meldrum's Acid. Cochard Fabien, Laronze Marie, Prost Elise, Nuzillard Jean-Marc, Auge Franck, Petermann Christian, Sigaut Philippe, Sapi Janos, Laronze Jean-Yves, European Journal of Organic Chemistry, nb. 20, 2002, p.3481-3490].

Для получения спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2'-диона из 1-трет-бутил 3-этил 3-(2,4-динитрофенил)-4-оксопирролидин-1,3-дикарбокснлата авторы [Improved Asymmetric SNAr Reaction of â-Dicarbonyl Compounds Catalyzed by Quaternary Ammonium Salts Derived from Cinchona Alkaloids. Kobbelgaard Sara, Bella Marco, Joergensen Karl Anker, Journal of Organic Chemistry, vol.71, nb.13, 2006, p.4980-4987; Organocatalytic Regio- and Asymmetric C-Selective SNAr ReactionsStereoselective Synthesis of Optically Active Spiro-pyrrolidone-3,3'-oxoindoles. Bella Marco, Kobbelgaard Sara, Joergensen Karl Anker. Journal of the American Chemical Society, vol.127. nb.11. 2005, p.3670-3671] предлагают способ, который осуществляется в 3 стадии: снятие N-трет-бутоксикарбонильного фрагмента, восстановление нитро- до аминогрупп и циклизация сложноэфирной группы на аминогруппу бензольного кольца.

В статье [Synthesen von Spiro-oxindolyl(3,3')-succinimiden. Schaefer; Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, vol.303, 1970, p.183-191] авторы предлагают способ получения замещенных спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2',5'-трионов из метил или этил 2-циано-2-(2-оксоиндолин-3-илиден)ацетата путем последовательных превращений. В этом же источнике описан многоступенчатый способ получения 2'-иминоспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,5'-диона из 3-(цианометил)-2-оксоиндолин-3-карбонитрила.

Известен способ получения 5-хлор-2'H-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2,2(1H)-диона, который предполагает промежуточный синтез бензил-5-хлор-2,2'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидина]-1(2H)-карбоксилата, взаимодействием бензил-5-хлор-2-оксоиндолин-1-карбоксилата с гидридом натрия и 2-бромэтилизоцианатом, с последующим его гидрированием в присутствии диоксида платины [Discovery of a New Class of Potent, Selective, and Orally Bioavailable CRTH2 (DP2) Receptor Antagonists for the Treatment of Allergic Inflammatory Diseases. Crosignani Stefano. Page Patrick, Missotten Marc, ColovrayVeronique, Cleva Christophe, Arrighi Jean-Francois, Atherall John, Macritchie Jackie, Martin Thierry, Humbert Yves, Gaudet Marilene, et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, nb. 7, 2008, p.2227-2243; WO 2006125784 A61K 31/407; A61P 29/00; A61P 37/08; C07D 487/10; C07D 487/10. Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators. 30.11.2006].

Также известен способ получения 1N-арилзамещенных 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) путем взаимодействия 3-n-метоксибепзоил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с 5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, имеющим соответствующий заместитель в 3-ем положении [RU 2360914 C07D 487/10; A61K 31/40. Анальгетическое средство. 10.07.2009].

Основными недостатками всех описанных выше способов является использование труднодоступных реагентов, дорогостоящих катализаторов и то, что они не позволяют получить 3-амино-8-гидрокси-1.6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилы.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения ранее неизвестных алкилзамещенных 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов, которые могут найти применение в качестве анальгетических лекарственных средств, а также для профилактики и лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее не описанных в литературе 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов.

Технический результат достигается тем, что способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов общей формулой (1)

где R1=R2=CH3, R3=H; R1=R2=R3=CH3; R1=iPr, R2=R3=CH3; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, согласно изобретению, характеризуется тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в водном растворе NaOH и выдерживают в течение 1…2 часов при комнатной температуре, после чего реакционную массу нейтрализуют 20…25%-ной уксусной кислотой с образованием целевого продукта.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способы получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов в литературе не описаны. Важно отметить, что в качестве реагента и растворителя в предлагаемом способе используется вода, что увеличивает его экологичность и доступность.

Для осуществления способа использовали следующие исходные соединения:

3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием бутан-2-она с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты. Middleton W.I., Heckert R.E., Little E.L., Krespas C.G. Cyanocarbon chemistry. III. Addition reactions of tetracyanoethylene // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol.80. - №11. - P.2783-2788, Насакин O.E., Кухтин B.A., Петров В.Г., Николаев Е.Г., Алексеев В.В., Сильвестрова С.Ю. Способ получения (β, β, γ, γ-тетрацианокетонов // А.С. 759507 (1979). - БИ - 1980. - №32;

3-этил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействии пентан-2-она с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана. (Тпл. 105-106°C (разл.). Спектр 1Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.62 с (3H, CH3), 1.75 т (3H, CH2CH 3), 1-83 м (2Н, CH2CH 3), 4.75 м (1H, CHCO), 5.82 с (1H, CHCN). ИК спектр, ν, см-1: 1710 (C=O), 2251 (C≡N)).

3,3-диметил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием 3-метилбутан-2-она с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана; (Тпл. 95-96°C. Спектр 1Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.51 с (3H, CH3), 1.64 с (3H, CH3), 1.76 с (3H, CH3), 5.87 с (1H, CHCN). ИК спектр, ν, см-1: 1701 (С=O), 2258 (C≡N)).

1-(5-/трет-бутил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетра-карбонитрил получают взаимодействием 4-трет-бутилциклогексанона с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана; (Тпл. 127-128°C (разд.). Спектр 1Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.01 с (9H, t-Bu), 1.58-2.65 м (7H, 3CH2+CH), 3.87 д.д (1H, CHCO, J=5.3, 13.0), 6.04 с (1H, CHCN). ИК спектр, ν, см-1: 1705 (С=O), 2253 (C≡N)).

1-(1-метил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием 2-метилциклогексанона с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты. Шевердов В.П., Ершов О.В., Насакин О.Е., Чернушкин А.Н., Тафеенко В.А. Взаимодействие тетрацианоэтилена с 2-замещенными циклогексанонами // Журн. органич. химии. - 2002. -Т.38. - Вып.7. - С.1043-1046;

3-метил-4-оксо-4-фенилбутан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием пропиофенона с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана. (Тпл. 130-131°C (разл.). Спектр 1Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.81 д (3H, CH3, J=7.4), 4.84 м (1H, CHCO), 5.99 с (1H, CH), 7.65 м (2H, Ar), 7.78 м (1H, Ar), 8.19 м (2H, Ar). ИК спектр, ν, см-1: 1688 (С=O), 2256 (C≡N)).

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро [4.4] нон-3-ен-4-карбонитрила.

К 0.2 г (0.001 моль) 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила при интенсивном перемешивании добавляют водный раствор NaOH до значения рН реакционной массы 9…10. Полученную смесь выдерживают в течение 1…2 часов при комнатной температуре до завершения реакции (ТСХ). Затем охлажденную (0…5°C) массу нейтрализуют охлажденной (0…5°C) 20-25%-ной уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и i-PrOH. Выход 0.2 г (85%), т.пл. 201-202°C. ИК спектр ν, см-1: 3400 (OH), 3228-3290 (NH), 2186 (CN), 1652-1663 (С=H). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.87-0.90 д (3H, CH3, J=7.11 Гц), 1.36 с (3H, CH3), 2.23-2.29 к (1Н, СН, J=7.11 Гц), 4.83 с (1H, OH), 7.30 с (2H, NH2), 9.12 с (1H, NH), 10.75 с (1H, NH). Найдено, %: С 50.76; H 5.13; N 23.76. C10H12N4O3. Вычислено, С 50.84; Н 5.12; N 23.72. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 218 (7)[М-18]+.

Пример 2. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-этил -2,7-диазаспиро [4.4] нон-3 -ен-4-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 3-этил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.21 г (91%), т.пл. 205-206°C. ИК спектр ν, см-1: 3414 (OH), 3220-3326 (NH), 2188 (CN), 1665-1696 (C=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.88-0.92 т (3H, CH3, J=7.54), 1.29-1.35 м (1H, CH2), 1.40 с (3H, СН3), 1.56-1.62 м (1H, CH2), 2.09-2.16 к (1H, CH, J=6.38), 4.79 с (1H, OH), 7.22 с (2H, NH2), 9.06 с (1H, NH), 10.72 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 52.81; H 5.65; N 22.34. C11H14N4O3. Вычислено, %: С 52.79; Н 5.64; N 22.39. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 232 (44) [М-18]+.

Пример 3. 3-амино-8-гидрокси-8,9,9-триметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 3,3-диметил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.19 г (82%), т.пл. 283-284°С (разд.). ИК спектр ν, см-1: 3408 (OH), 3273-3325 (NH), 2187 (CN), 1711-1690 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.90 с (3H, CH3), 1.09 с (3H, CH3), 1.22 с (3H, CH3), 5.66 с (1H, OH), 7.26 с (2H, NH2), 8.99 с (1H, NH), 10.85 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 52.83; Н 5.62; N 22.41. C11H14N4O3. Вычислено, %: С 52.79; Н 5.64; N 22.39. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 232 (35) [М- 8]+.

Пример 4. Способ получения 5'-амино-5-7трет-бутил-7а-гидрокси-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3a,4,5,6,7,7a-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1 -(5-трет-бутил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.17 г (75%), т.пл. 231-232°C (разд.). ИК спектр ν, см-1: 3396 (OH), 3229-3314 (NH), 2187 (CN), 1723-1676 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.83 с (9Н, 3CH3), 0.84-0,86 м (1H, CHC(СН3)3), 1.08-1.15 м (2H, CH2), 1.56-1.64 м (2H, CH2), 1.76-1.80 м (1H, CH2), 1.96-2.01 м (1H, CH2), 2.33-2-38 м (1H, CH), 6.26 с (1H, OH), 7.20 с (2H, NH2), 8.79 с (1H, NH), 10.62 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 60.39; H 6.99; N 17.56. C16H22N4O3. Вычислено, %: C 60.36; H 6.97; N 17.60. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 300 (41) [М-18]+.

Пример 5. Способ получения 5'-амино-7a-гидрокси-3a-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3a,4,5,6,7,7a-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1-(1-метил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.18 г (78%), т.пл. 225-226°C (разд.). ИК спектр ν, см-1: 3571 (OH), 3347-3188 (NH), 2185 (CN), 1679-1611 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.94 с (3H, CH3), 1.03-1.16 м (1H, CH2), 1.23-1.32 м (1H, CH2), 1.41-1.62 м (5H, (CH2)3), 1.82-1.88 м (1H, CH2), 6.12 с (1H, OH), 7.24 с (2H, NH2), 8.84 с (1H, NH), 10.87 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 56.53; Н 5.85; N 20.24. C13H16N4O3. Вычислено, %: С 56.51; Н 5.84; N 20.28. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 258(20) [М-18]+.

Пример 6. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 3 -метил-4-оксо-4-фенилбутан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.18 г (79%), т.пл. 284-285°C (разд.). ИК спектр ν, см-1: 3569 (OH), 3361-3196 (NH), 2186 (CN), 1689-1622 (C=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.79-0.83 д (3H, CH3, J=7.09 Гц), 2.30-2.35 к (1H, CH, J=7.09 Гц), 5.51 с (1H, OH), 7.34-7.37 м (1H, C6H5), 7.38 с (2H, NH2), 7.40-7.44 м (2H, C6H5), 7.46-7.49 м (2H, С6Н5), 9.53 с (1H, NH), 10.89 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 60.44; Н 4.72 N 18.76. C15H14N4O3. Вычислено, %: С 60.40; Н 4.73; N 18.78. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 280(59) [М-18]+.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить неописанные в литературе 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилы, которые могут найти применение в качестве анальгетических лекарственных средств, а также для профилактики и лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов общей формулой (1)

где R1=R2=CH3, R3=H; R1=R2=R3=CH3; R1=iPr, R2=R3=CH3, R1+R2=(CH2)4, R3=CH3; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, характеризующийся тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в водном растворе NaOH и выдерживают в течение 1-2 ч при комнатной температуре, после чего реакционную массу нейтрализуют 20-25%-ной уксусной кислотой с образованием целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к трициклическим спиро-производным формулы (I') где R1 означает H, C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, галоген-С 1-С6-алкил, галоген-C1-С6 -алкокси, галоген; m равно 0-4; R2 означает А; А означает А1, А2, A3, А4, А5: n равно 1-4; R4 означает C1-С6-алкил, С2-С6 -алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С 10-арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два и три гетероатома, независимо выбранных из N, О, S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; R4 может быть замещен одной или несколькими группами R6; R 6 означает C1-С6-алкил, C1 -С6-алкокси, С6-С10-арил, С 6-С10-арил-С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, CN, галоген, аминокарбонил, С1-С6-ациламино, C1-С6 -алкилсульфонил, тригалоген-С1-С6-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6-алкокси; R7 означает Н и C1-С6-алкил; R означает В; В означает: , n равно 1-4; R5 означает COOH, тетразол; X означает CH2, NH; Y означает C(O); Z означает C(O); а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионам формулы: где а: Аr означает 4-МеС6Н 4, Х означает Н, Y означает Н; б: Аr означает 4-Ме 2С6Н3, X означает Me, Y означает Н; в: Аr означает 4-Me2C6H3, X означает Н, Y означает Н; г: Аr означает Ph, X означает Н, Y означает Н; д: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает Me; е: Аr означает Ph, X означает Вr, Y означает Me; ж: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает ОМе, которые проявляют анальгетическую активность.

Изобретение относится к новым этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилатам формулы где Аr означает Ph, С6Н 4Ме-4; R означает С6Н4Ме-4, С 6Н4ОМе-4, которые проявляют анальгетическую активность.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 означает -ОН; R 2, R3 и R4 означают Н; X означает фармацевтически приемлемый анион, такой как Br; Y означает группу формулы VIa: где пунктирная линия вместе с атомом азота образует незамещенный 6-членный гетероарил; X определен выше.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к способу лечения одной или более лекарственной зависимости, никотиновой зависимости и/или ожирения, включающему введение эффективного количества соединения, достаточного для уменьшения продуцирования и/или секреции допамина, причем соединение имеет следующую формулу: или его фармацевтически приемлемых солей, где R1 представляет собой водород или метил, когда R2 представляет собой Су; R2 представляет собой водород или метил, когда R1 представляет собой Су; и где Су представляет собой группу которая необязательно замещена -R, -OR, -NR2 или галогеном, где каждый R независимо является необязательно замещенным низшим алкилом, арилом или гетероарилом.

Изобретение относится к анальгетическому средству на основе 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) формулы: где R=СН2С6Н 5 (а), С6Н5 (б), С6Н 4Cl-n (в).

Изобретение относится к области органической химии. .

Изобретение относится к спиро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным Формулы I где X-Y представляет собой C(RaRb)-O, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-4-алкил, C(RcRd)-S(O)p, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z представляет собой CH или N; R1 представляет собой галогено, R2 представляет собой Н, C1-6-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один ОН, -(CH2)q-Re, где Re представляет собой пиридил, -С(O)-С1-6-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкил, -S(O)2NRiRii, каждый из Ri и Rii независимо представляет собой C1-6-алкил, R3 представляет собой Cl или F, n имеет значение 1 или 2, m имеет значение 0, 1, р имеет значение 0 или 2, q имеет значение 1, или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецепторов V1a, на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарств периферического и центрального действия при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 10 табл., 37 пр.

Изобретение относится к соединениям, обладающим повышенной эффективностью в модуляции активности НМДА-рецептора. Такие соединения предназначены для применения в лечении заболеваний и расстройств, таких как расстройств обучения, когнитивных активностей, а также для устранения и/или снижения невропатической боли. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 21 ил., 2 табл., 9 пр.

Изобретение относится к способу получения новых 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспироиндол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов формулы: где Ar означает C6H4OMe-4, С6Н4Ме-4; R означает Ph, С6Н4Ме-4, C6H4OMe-4, C6H4Br-4, Bn, взаимодействием 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата с N-замещенным 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еноном в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°С в течение 15-20 мин. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного препарата. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов NHE3 обмена Na+/H+. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 27 ил., 1 табл., 756 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного 1 или 2 атомами галогена; R3 выбирают из группы, состоящей из С1-С5алкила и (С5циклоалкил)С1алкила; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой , где: каждый из R12a, R12b, R12c и R12d представляет собой водород; R13 представляет собой водород; R14 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила; Z выбирают из группы, состоящей из -OR15 и -NR16aR16b; или Z и R14 образуют вместе карбонильную группу; R15 и R16b представляют собой водород; R16a представляет собой -SO2R16c; R16c представляет собой С1алкил; о равно 1 или 2; р равно 1 или 2; X представляет собой NR′; Y представляет собой NR″; R' и R″ представляют собой водород; и представляет собой одинарную или двойную связь. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу лечения рака и набору на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении гиперпролиферативных расстройств. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 32 ил., 32 табл., 11 пр.

Изобретение относится к спироциклическому производному изоксазолина формулы (V.1), где каждый из Y и Z представляет собой С; каждый из W1, W2 и W3 представляет собой С; А вместе с Y и Z представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галогено или C1-С6галогеноалкил; R3 представляет собой C1-С6галогеноалкил; R4 представляет собой -C(O)R5; R5 представляет собой C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, С0-С6алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С0-С6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C1-С6алкильная или С0-С6алкилС3-С6циклоалкильная группировка R5 возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C1-С6галогеноалкила, C1-С6алкила, группы гидроксилC1-С6алкил- и -S(O)pRc; и каждая С0-С6алкилгетероарильная или C0-С6алкилгетероциклическая группировка R5 возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; Rc представляет собой C1-С6алкил или C1-С6галогеноалкил; n означает целое число 0; p означает целое число 0, 1 или 2; и означает одинарную или двойную связь; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемым солям. Также изобретение относится к спироциклическим производным изоксазолина формулы (1) и его конкретным производным. Спироциклические производные изоксазолина применяют для изготовления ветеринарных композиций, обладающих противопаразитарной активностью против эктопаразитов, для лечения эктопаразитарной инфекции или инвазии у животного. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (63) и конкретным соединениям, используемым в качестве промежуточных при получении целевых соединений. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным спироиндолинонпирролидина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям и энантиомерам, где X выбирают из группы, включающей Cl и Br, Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br, R1 представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из: где R9, R10 oбa являются метилом; R11 представляет собой (CH2)q-R12; R12 выбирают из водорода, гидроксила; q = 1 или 2; R2 выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-3 заместителями фенил, гетероарил и замещенный 1-2 заместителями гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, пиразолила, фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, бензотиофенила; где заместители для замещенного фенила и замещенного гетероарила выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH2, N(H, низший алкил), N(низший алкил)2, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO2, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкил-тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил-низший алкокси, аминокарбонил-низший алкокси, низший алкилсульфинил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, диметилморфолин, морфолин, тетразол, низший алкилсульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил, морфолин-4-сульфонил, тетрагидропиранокси, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-COOEt, -CONH-CN, оксо-группу и низший алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонила, карбокси, аминокарбонила; R3, R4, R5 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R3, R4, R5 являются водородом; R6, R7, R8 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R6, R7, R8 являются водородом. Также изобретение относится к соединению формулы II, где значения радикалов указаны в формуле изобретения, конкретным производным спироиндолинонпирролидинила, фармацевтической композиции на основе производных спироиндолинонпирролидинила, их применению и способу лечения злокачественных новообразований. Технический результат: получены новые производные спироиндолинонпирролидинила, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 225 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным спиро[индол-7,4′-изоксазолов] формулы V и спиро[индол-7,4′-пиразолов] формулы VI. Также изобретение относится к способу получения соединений формул V и VI. Технический результат - производные спиро[индол-7,4′-изоксазолов] формулы V и спиро[индол-7,4′-пиразолов] формулы VI, обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Заявленные соединения являются ингибиторами тирозиновых киназ PIM-1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 и могут применяться при лечении заболеваний, опосредованных указанными киназами. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на их основе, способам получения заявленных соединений и промежуточному соединению, используемому при получении заявленных соединений. 18 н. и 38 з.п. ф-лы, 6 табл., 11 пр. биологических исследований (A-K), 6 получений, 328 пр.

Изобретение относится к новым замещенным N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминам общей формулы 1 и их стереоизомерам, N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N2-{4-[4-(1-метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамину и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают противораковым действием и могут быть использованы для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака, в частности немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге. В соединениях соответствующих общей формуле 1 R представляет собой заместитель, выбранный из ряда (а)-(о): в которых R2, R3, R4 и R5 представляют собой необязательно одинаковые С1-С4алкилы; n представляет собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1. Способ заключается во взаимодействии соединения общей формулы где R представляет собой заместитель, выбранный из соответствующих заместителей, указанных выше, с N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2,5-дихлор-пиримидин-4-амином формулы 1.1(17). 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-10-10 2013-10-10T01:15:12
Наверх