Способ получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она



Способ получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она
Способ получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она
Способ получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она
Способ получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она
Способ получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она

 


Владельцы патента RU 2495047:

Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" (RU)

Изобретение относится к cпособу получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I

путем гидрирования ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она в среде полярного органического растворителя в присутствии катализатора палладия на носителе из высокопористого прочного материал на основе гамма-формы оксида алюминия, на который нанесен палладий в количестве 0,2-5%, процесс проводят при давлении водорода 2-10 атм. Технический результат - упрощение и значительное уменьшение длительности процесса. 1 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, содержащих дополнительный шестичленный карбоцикл [М. Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], конденсированный со стероидным скелетом в 16α,17α-положениях [А.В.Камерницкий, И.С.Левина. Прегна-D'-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005. Т.31. С.115 и 227], а именно к способу получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I.

Соединение формулы I является ключевым интермедиатом в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона.

Известен единственный способ получения соединения формулы I путем избирательного гидрирования ацетата 16α,17α-циклогекс-3','4-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она в присутствии 5%-ного Pd/СаСО3 в диоксане при атмосферном давлении при комнатной температуре (А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Синтез пентациклических аналогов прогестерона с добавочным кольцом в положениях 16, 17. Изв. АН СССР, сер.хим., 1972, №6, 1358-63). Этот процесс имеет ряд существенных недостатков, которые не позволяют его использование, в частности, в промышленных масштабах. Недостатком этого способа является измельчение применяемого порошкового катализатора в ходе процесса, что приводит к снижению каталитической активности последнего и потерям при фильтровании, а также к необходимости самой стадии фильтрации, что осложняет технологический процесс и удорожает целевой продукт. Одним из других недостатков является длительность процесса из-за замедления гидрирования по мере его протекания.

Известны корундовые блочные высокопористые ячеистые материалы, используемые в качестве носителя для катализаторов при проведении жидкофазных каталитических процессов, в частности для восстановления нитрильных каучуков и ароматических нитросоединений (Козлов А.И., Грунский В.Н., Беспалов А.В., Кузнецов, Л.А.Меркин, А.А. Комаров А.А. Успехи в химии и химической технологии. Сборник научных трудов. М.: РХТУ им. Д.И.Менделеева. 2008. Т.22. №2. С.45-49; Пат. РФ №2169728, 19.01.2000. Способ жидкофазного восстановления ароматических нитросоединений в реакторе с жестким ячеистым катализатором). В то же время неизвестно применение таких катализаторов в процессах получения каких-либо природных соединений.

Данное изобретение относится к способу жидкофазного восстановления дизамещенной двойной связи в стероидах с использованием катализатора, состоящего из носителя на основе гамма-формы оксида алюминия и активного компонента палладия, масса которого составляет 0,2-5% от массы носителя.

Преимуществами данного способа являются возможность многократного использования катализатора благодаря его простой регенерации путем выдерживания в реакторе при 140°С в атмосфере водорода и легкость выделения продукта гидрирования простой декантацией.

Технический результат - упрощение предлагаемого способа, значительное уменьшение длительности процесса.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы

путем избирательного гидрирования 3',4'-двойной связи ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она, отличительной особенностью которого является проведение процесса при комнатной температуре в присутствии катализатора на основе гамма-формы оксида алюминия и 0,5-5% палладия и 2-10 атм водорода в среде полярного органического растворителя, и выделения целевого продукта.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют этанол или диоксан или их смеси, или хлороформ.

Целевой продукт I, содержащийся в растворе, легко отделяется путем простого сливания жидкого содержимого реактора и выделяется в кристаллическом состоянии с количественным выходом после удаления растворителей.

Процесс получения катализатора согласно патенту RU 2233700, 10.08.2004 состоит в нанесении методом пропитки на высокопористый носитель из пенополиуретана (общая пористость 85-92%) раствора золя оксида алюминия (для развития удельной поверхности) с последующей термообработкой при температурах 860-1000°С для припекания получаемого γ-Al2O3 в порах. При этом удельная поверхность увеличивается в 3-4 раза (до 8-9 м2/г в расчете на всю массу носителя) и общая пористость до 95%. Затем наносят на активную подложку палладий методом пропитки из водного раствора нитрата палладия с последующей сушкой и термообработкой при температуре 450°С.

Гидрирование проводят следующим образом: в реактор загружают раствор ненасыщенного стероида в полярном органическом растворителе, например этанол или диоксан. Высокопористый ячеистый катализатор, содержащий палладий, помещают в среднюю часть реактора, обеспечивая его неподвижность. С помощью зажима закрепляют реактор на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до необходимого исходного давления. По завершении реакции (анализ реакционной массы с помощью ТСХ) раствор гидрированного продукта выливают в отдельную емкость и далее выделяют обычными методами.

Преимуществом предлагаемого способа является: а) использование для жидкофазного гидрирования катализатора на основе гамма-формы оксида алюминия и 0,5-5% палладия; б) значительное уменьшение длительности процесса; в) подбор соотношения процентного содержания палладия в предлагаемом катализаторе и давления водорода в реакторе, приводящее к гидрированию исключительно дизамещенной 3',4'-двойной связи в кольце D' при наличии в исходной молекуле тризамещенной 5,6-двойной связи; г) упрощение процесса выделения целевого продукта; д) возможность многократного использования катализатора.

Изобретение подтверждается следующими примерами.

Пример 1. В реактор загружают 350 мл этанола и добавляют 4,1 г (0,01 моля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке с числом качаний 120-160/мин. Свободный объем реактора заполняют водородом до 2 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 2 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают этанолом. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 4,1 г (колич.) целевого ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она с Т.пл. 190-193°С (ацетон-гексан). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0,69 (с 3Н, Ме(18)); 1,08 (с, 3Н, Ме(19)); 2,02 (с, 3Н, 3-ОАс); 2,12 (с, 3Н, Ме(21)); 2.97 (м, 1Н, 16Н); 4,62 (м, 1Н, 3Н); 5.38 (м, 1Н, 6Н).

Пример 2. В реактор загружают 100 мл диоксана и добавляют 4,1 г (0,01 моля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 4,92 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 2 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 4,1 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16а, 17а-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она.

Пример 3: В реактор загружают 450 мл смеси этанола и диоксана (7:1) и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 5 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 4 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она.

Пример 4. В реактор загружают 30 мл сух. хлороформа и добавляют 0,41 г (0,01 моля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она. Гидрирование проводят в аналогичных вышеописанному условиях в течение 4-х часов. Получают 0,40 г ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она.

Пример 5. В реактор загружают 300 мл диоксана и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 2% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 5 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 2 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она.

Пример 6. В реактор загружают 300 мл диоксана и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,2% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 2 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 6 час гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она.

Пример 7. В реактор загружают 300 мл диоксана и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 10 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 1 час гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она.

Пример 8 (сравнительный). Смесь 30 г (73 ммоля) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она и 400 мл диоксана гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 0,7 г 5%-ного Pd/СаСО3. К концу гидрирования реакция значительно замедляется. Общее время гидрирования 40 час. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, промывают на фильтре диоксаном. От объединенного фильтрата удаляют растворитель, получают 26,8 г (89%) 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она.

1. Способ получения ацетата 16α,17α-циклогексанопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I

путем гидрирования ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она в среде полярного органического растворителя в присутствии катализатора палладия на носителе, отличающийся тем, что в качестве носителя используют высокопористый прочный материал на основе гамма-формы оксида алюминия, на который нанесен палладий в количестве 0,2-5%, и процесс проводят при давлении водорода 2-10 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют этанол, или диоксан, или их смеси, или хлороформ.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается улучшенного способа получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда.

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой 3-O- -D-глюкуронопиранозил- -D-глюкуронопиранозид олеан-9(11), 12(13)-диен-30-овой кислоты формулы (1) - аналогу глицирризиновой кислоты (ГК), проявляющему противовирусную активность в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) активность, и способу его получения.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.
Изобретение относится к лесохимической, химической и фармацевтической отраслям промышленности, в частности к технологии получения компонентов лекарственных средств, обладающих антисептическими, противовирусными и другими свойствами. Описан способ получения бетулина из бересты, включающий экстрагирование измельченной бересты органическим растворителем, концентрирование экстракта, осаждение бетулина путем добавления горячей воды, фильтрование и сушку, причем процесс экстрагирования проводят в сверхвысокочастотном поле (СВЧ-поле). Бетулин, полученный таким образом, может быть использован для приготовления фармацевтических препаратов. 4 пр.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина, обладающего свойством ингибитора комплемента. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутанолом, промывкой водой, обработкой бутанольного экстракта с последующим концентрированием бутанольного слоя и выделением целевого продукта. Предложены 3 варианта обработки бутанольного экстракта. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени. В соединении формулы II R1 представляет собой H; R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-С18алкокси; C-18 находится в α-конфигурации. 8 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 табл., 8 пр.
Изобретение относится к вариантам способа получения бетулина из березовой коры, включающий измельчение коры, разделение ее на бересту и луб, экстракцию бересты толуолом, воздействие на измельченную бересту с толуолом микроволновым излучением в течение 20 минут при температуре кипения смеси либо при температуре 150°C под давлением 0,28 МПа, фильтруют раствор при температуре 60÷70°C, упаривают раствор бетулина в толуоле, кристаллы бетулина промывают этиловым или изопропиловым спиртом, водой и сушат. Технический результат изобретения заключается в интенсификации технологического процесса получения бетулина с повышением выхода и улучшением качества целевого продукта. 2 н.п. ф-лы, 2 пр.
Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин. Для интенсификации процесса экстракцию могут проводить при низкочастотном пневмопульсационном режиме. Технический результат - упрощение и снижение энергоемкости процесса с получением бетулина с хорошим выходом и чистотой. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата. Обработка реакционной смеси амином приводит к получению 2,3-секотритерпенового амида. A-секотритерпеновые C-3(28) моно- и диамиды получают по упрощенной технологии, что позволяет уменьшить затраты на их синтез и существенно повысить выход целевого продукта. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы: путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при определенных условиях, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Вышеописанный способ является экологичным и позволяет расширить ассортимент сульфатированных производных бетулиновой кислоты. 4 пр.

Изобретение относится к 6-Оксимам 16α,17α-циклогексанопрегненов общей формулы I где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3. Соединения обладают цитотоксической активностью и могут найти применение для лечения злокачественных опухолей. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. 5 пр.

Изобретение относится к способу получения аллобетулина (19β,28-эпокси-18α-олеанан-3β-ола) путем изомеризации бетулина под действием кислотного агента в органическом растворителе, при чем изомеризацию осуществляют в хлороформе под действием сильнокислотного катионита Амберлист 15, содержащего в своей структуре сильнокислотную сульфогруппу, при 25°C в течение 5 ч. Предлагаемый способ позволяет получить аллобетулин с более высоким выходом, упростить процедуру выделения продукта до фильтрования катионита и удаления растворителя, а также многократно регенерировать катализатор. 1 пр.
Наверх