Твердая лекарственная форма таурина с улучшенными фармакологическими свойствами
Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается твердых лекарственных форм таурина. Лекарственные формы применимы при лечении сахарного диабета типа I и II, сердечно-сосудистой недостаточности и заболеваний гепато-билиарной системы. Лекарственные формы таурина содержат фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, отличаются тем, что такие формы имеют наружное покрытие, а в качестве нромоторов действия таурина они включают хлорид калия и сополимер на основе N-винилпирролидона. Твердые лекарственные формы обладают улучшенными фармакологическими свойствами и повышенной эффективностью при сердечно-сосудистой недостаточности, сахарном диабете и заболеваниях гепато-билиарной системы. 4 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине и фармакологии. Более конкретно, изобретение обеспечивает твердые лекарственные формы таурина с улучшенными фармакологическими свойствами, в частности - формы для применения при сердечно-сосудистой недостаточности, сахарном диабете и заболеваниях гепато-билиарной системы, обладающие повышенной эффективностью.
Уровень техники
В монографии Нефедов Л.И. «Таурин: биохимия, фармакология, медицинское применение». Гродно, 1999. - 145 с. со ссылками на данные литературы и результаты собственных исследований автор убедительно доказывает, что таурин проявляет мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты, обладает антиатерогенным, кардио-, радио - и гепатопротекторным свойствами.
Мембраностабилизирующая функция таурина обусловливает его нейроэффекторное действие, которое предположительно связано с модуляцией ионных потоков, изменением в мозге активности пируватдегидрогеназы, концентрации глутамата, а также подавлением высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров.
Антиатерогенное действие подтверждено на модели экспериментального атеросклероза у крыс-самцов линии Wistar CRL, содержавшихся в течение 45 суток на атерогенной диете. Адекватность экспериментальной модели подтверждена патоморфологической характеристикой специфических изменений эндотелия сосудов.
Гепатопротекторные эффекты таурина и механизмы их реализации при поражениях печени доказаны и охарактеризованы на модели токсического гепатита у самцов белых крыс линии Wistar CRL, индуцированного 3-кратным внутрибрюшинным введением CCl4 по спектру информативных для поражения печени показателям метаболического контроля. Выявленные закономерности их изменения свидетельствуют об активации процессов глюконеогенеза, катаболизма ароматических соединений в печени и стабилизирующем действии таурина на гепатоцеллюлярные мембраны.
В опытах на изолированных сердцах кроликов и кошек in situ таурин оказывает положительное инотропное действие, а также благотворен при застойной сердечной недостаточности у кроликов, поскольку препятствует прогрессированию аортальной недостаточности. На различных моделях аритмии показано, что у крыс и собак таурин в дозе 100 мг/кг (внутривенно) оказывает выраженное противоаритмическое действие, предупреждает развитие некротических изменений миокарда, нормализует работу сердца у крыс при гипоксии и гемодинамической недостаточности. На основании экспериментальных данных препарат применяется в клинике для лечения больных хронической застойной недостаточностью сердца и кардиомиопатией, назначение которым таурина в дозе 3 г в сутки в течение 6 недель улучшает работу левого желудочка.
Показано также, что таурин при пероральном введении крысам (1% от массы корма) снижает артериальное давление при спонтанной гипертензии и гипертонии. При этом у животных, кроме снижения артериального давления (главным образом систолического), уменьшается частота сердечных сокращений и содержание катехоламинов в плазме. У нормотензивных крыс артериальное давление не изменяется под действием таурина.
В соответствии с МКБ-10 таурин назначают в виде инстилляций при офтальмологических заболеваниях (Н18.4 дегенерация роговицы, Н25 старческая катаракта, Н26.1 травматическая катаракта, Н28.0 диабетическая катаракта, Н26.8 другая уточненная катаракта, S05 Травма глаза и глазницы, Н35.3 дегенерация макулы и заднего полюса) и внутрь при сахарном диабете (ЕЮ инсулинозависимый сахарный диабет, Е11 инсулинонезависимый сахарный диабет), неуточненной сердечной недостаточности (150.9), а также при отравлении сердечными гликозидами и препаратами аналогичного действия (Т46.0). При введении внутрь режим дозирования устанавливают индивидуально, но обычно вводят по 0,25-0,5 г 2 раза в день. При необходимости доза может быть увеличена до 2-3 г/сутки.
Противопоказаниями к назначению таурина являются индивидуальная непереносимость и гиперчувствительность. В публикациях Goyer R.A., Yin М.W. and Bowden D.Н. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol.116 (1964). P.534 и Roe D.A. J. Invest. Dermatology Vol.46 (1966). P.420-430 отмечено, что прием таурина больными псориазом провоцирует обострение болезни, причем наблюдался случай тяжелого прурита. Суточные дозы 2 г, вводимые в течение месяца, вызывают клинические проявления псориаза при его латентном течении.
При повышенной секреции желудочного сока, а также лицам, не достигшим совершеннолетия, таурин назначают с осторожностью. Гиперсекреция желудочного сока, обычно сопровождаемая повышением кислотности сока и количества пепсиногена в нем, наблюдается при таких распространенных заболеваниях ЖКТ как язва желудка (преимущественно локализованная в луковице двенадцатиперстной кишки и привратнике), гипертрофический или эрозивный гастрит, а также на начальной стадии тиреотоксикоза и при органических и функциональных изменениях центральных и периферических звеньев автономной нервной системы с гиперактивизацией пищевого центра мозга. В результате назначение таурина кардиологическим больным с перечисленными сопутствующими заболеваниями ЖКТ может представлять проблему, особенно - при необходимости повышения его суточной дозы.
Из уровня техники известны различные твердые лекарственные формы, содержащие таурин в качестве активного вещества. В патенте RU 2001616 (опубл. 30.10.1993) раскрыто средство для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, содержащее (в масс.%):
| Тауфон: | 87,2-84,09 |
| Картофельный крахмал: | 4,59-4,72 |
| Желатин: | 1,77-2,2 |
| Микрокристаллическую целлюлозу: | 8,2-8,48 |
| Аэросил: | 0,353-0,95 |
| Стеариновокислый кальций: | 0,71-1,3. |
Эффект от применения такого препарата (таукарда) у больных с дилатационной кардиомиопатией и недостаточностью кровообращения I-III стадий оценивается как удовлетворительный только в 20% случаев, что выражается преимущественно в улучшении состояния больного, оцениваемого субъективно.
В патенте RU 2024256 (опубл. 15.12.1994) раскрыто применение таукарда в качестве средства для лечения хронических диффузных заболеваний печени, в частности - хронического персистирующего или активного гепатита и билиарного цирроза печени. Из результатов клинического применения следует, что препарат эффективен в дозе свыше 1,5 г/сутки, которая может быть непереносима в течение времени лечения свыше 3 недель.
В патенте RU 2054936 (опубл. 27.02.1996) раскрыто применение таурина в качестве мембраностабилизирующего средства для лечения больных с инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом. Однако при инсулинозависимом диабете достоверного снижения суточной дозы инсулина не наблюдается, а компенсация заболевания, проявляющаяся в нормогликемии и аглюкозурии, отмечается только у половины пациентов. Введение таурина (перорально, по 0,5 г 2 раза в день в течение месяца) показало, что влияние терапии распространяется исключительно на содержание триглицеридов общего холестерина и не затрагивает содержание фосфолипидов мембраны эритроцитов. Поэтому существует потребность в препаратах таурина, обладающих большей эффективностью.
В качестве ближайшего аналога настоящего изобретения авторы рассматривают препарат «Дибикор®», содержащий в одной таблетке 250 мг таурина (83,33 масс.%), 23 мг микрокристаллической целлюлозы (7,67 масс.%), 18 мг картофельного крахмала (6,00 масс.%), 6 мг желатина (2,00 масс.%), 0,3 мг аэросила (0,10 масс.%) и 2,7 мг стеарата кальция (0,90 масс.%), показаниями к применению которого являются сердечно-сосудистая недостаточность различной этиологии, интоксикация сердечными гликозидами, сахарный диабет типа 1 и сахарный диабет типа 2, в том числе - с умеренной гиперхолестеринемией.
Раскрытие изобретения
В результате проведенных исследований авторы изобретения установили, что недостаток известного уровня техники может быть преодолен созданием твердой лекарственной формы таурина для применения при лечении сахарного диабета типа I и II, сердечнососудистой недостаточности и заболеваний гепато-билиарной системы, содержащей фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, отличающейся тем, что твердая лекарственная форма имеет наружное покрытие, а в качестве промоторов действия таурина она включает хлорид калия и сополимер на основе N-винилпирролидона, представленный общей формулой (I):
,
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):
,
содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мольн.%, а средневязкостная молекулярная масса Мµ сополимера зависит от природы М: если М представляет МВТ, то Мµ=100-250 кДа; если М представляет МВП, то Мµ=46-150 кДа.
В одном осуществлении изобретение предоставляет твердую лекарственную форму таурина в форме таблетки. Предпочтительно такая таблетка содержит 200-400 мг таурина, микрокристаллическую целлюлозу в качестве носителя, аэросил в качестве наполнителя и крахмал, желатин и стеарат кальция в качестве вспомогательных веществ. Предпочтительно, такая таблетка содержит (в масс.%):
| Таурин | 58,8-60,6 |
| Хлористый калий | 23,5-22,7 |
| Сополимер формулы (I) | 1,5-1,4 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 5,9-6,1 |
| Крахмал | 4,7-4,6 |
| Желатин | 1,8-1,5 |
| Аэросил | 0,09-0,08 |
| Стеарат кальция | 0, 8-0,4 |
| Покрывной состав Opadry II | 2,9-2,7 |
Более предпочтительно, таблетка покрыта пленочной оболочкой на основе поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, такой как Opadry II с добавлением минерального пигмента, например красного оксида железа (Opadry II Orange).
В другом осуществлении изобретение предоставляет твердую лекарственную форму таурина в форме капсулы. Предпочтительно такая капсула содержит 350 мг (63,1 масс.%) таурина, 23,4 масс.% хлористого калия, 1,3 масс.% сополимера формулы (I), 5,4 масс.% микрокристаллической целлюлозы в качестве носителя, 0,09 масс.% аэросила в качестве наполнителя, 4,5 масс.% крахмала, 1,5 масс.% желатина и 0,7 масс.% стеарата кальция в качестве вспомогательных веществ. Наружным покрытием является оболочка твердой желатиновой капсулы.
Во всех осуществлениях изобретения крахмал предпочтительно является картофельным крахмалом.
Осуществление изобретения
Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами его предпочтительного осуществления.
Примеры 1-2. Таблетки, содержащие 200 или 400 мг таурина
Смешивают желатин с дистиллированной водой до получения 5% раствора, применяемого в качестве увлажнителя для увеличения сцепления между частицами компонентов смеси для таблетирования, в который затем добавляют тонкоизмельченный хлористый калий.
Проводят раздельный просев таурина, сополимера формулы (I), микрокристаллической целлюлозы и картофельного крахмала через сита с размером отверстий 0,15 мм. К просеянным компонентам добавляют аэросил и смешивают в течение 30 минут в смесителе с сигмообразными лопастями. Полученную массу в том же смесителе увлажняют раствором желатина и хлористого калия при постоянном перемешивании до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу гранулируют, пропуская через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм.
Влажные гранулы сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C до достижения остаточной влажности 2,0-4,5%. Высушенные гранулы далее подвергают сухой грануляции, для чего их пропускают через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, а затем в течение 10 минут опудривают стеариновокислым кальцием для улучшения текучести гранул и снижения их слипания.
Полученные гранулы прессуют в таблетки по 200 или 400 мг на таблеточном прессе «Korsch», снабженном сферическими пуансонами. Полученные таблетки обеспыливают на металлическом сите с размером отверстий 3-4 мм.
Нанесение покрытия на ядра таблеток начинают с приготовления 20% суспензии комплексной покрывной системы на основе поливинилацетата (товарный знак Opadry II, зарегистрированный BPSI Holdings, LLC). Покрывную суспензию перемешивают 15-20 минут, а затем фильтруют через капроновое сито №23. Ядра таблеток покрывают оболочкой в аппарате барабанного типа при условиях, указанных далее. Температура воздуха на входе: 30±2°C, температура воздуха на выходе: 28±1°C, давление: 2,5±0,5 бар, расход покрывной суспензии через форсунку: 8±1 мл/мин, предварительный прогрев ядер: 10 мин до 45-50°C, время распыления суспензии: 30-40 мин, окончательная сушка ядер - 10 мин. Процесс нанесения покрытия проводят до получения прироста массы 3-5%.
Готовые таблетки, покрытые оболочкой, упаковывают в блистеры (по 10 штук) или в банки полимерные с винтовой горловиной и навинчиваемой крышкой для лекарственных средств и витаминов (по 30 штук). На упаковку наносят маркировку для идентификации препарата и прикладывают указания к применению.
В таблице 1 приведен абсолютный и относительный состав таблетки.
| Таблица 1 | ||||
| Наименование компонентов | Содержание в одной таблетке | |||
| Пример 1 | Пример 2 | |||
| мг | масс.% | мг | масс.% | |
| Таурин | 200 | 58,82% | 400 | 60,61% |
| Хлористый калий | 80 | 23,53% | 150 | 22,73% |
| Сополимер формулы (I) | 5 | 1,47% | 9 | 1,36% |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20 | 5,88% | 40 | 6,06% |
| Крахмал | 16 | 4,71% | 30 | 4,55% |
| Желатин | 6 | 1,76% | 10 | 1,52% |
| Аэросил | 0,3 | 0,09% | 0,5 | 0,08% |
| Стеарат кальция | 2,7 | 0,79% | 2,5 | 0,38% |
| Покрывной состав Opadry II | 10 | 2,94% | 18 | 2,73% |
| Масса таблетки, мг | 340 | 100,00 | 660 | 100,00 |
Пример 3. Желатиновые капсулы, содержащие 350 мг таурина Смешивают желатин с дистиллированной водой до получения 5% раствора, применяемого в качестве увлажнителя для увеличения сцепления между частицами компонентов смеси для таблетирования, в который затем добавляют тонкоизмельченный хлористый калий.
Проводят раздельный просев таурина, сополимера формулы (I), микрокристаллической целлюлозы и картофельного крахмала через сита с размером отверстий 0,15 мм. К просеянным компонентам добавляют аэросил и смешивают в течение 30 минут в смесителе с сигмообразными лопастями. Полученную массу в том же смесителе увлажняют раствором желатина и хлористого калия при постоянном перемешивании до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу гранулируют, пропуская через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм.
Влажные гранулы сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C до достижения остаточной влажности 2,0-4,5%. Высушенные гранулы далее подвергают сухой грануляции, для чего их пропускают через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, а затем в течение 10 минут опудривают стеариновокислым кальцием для улучшения текучести гранул и снижения их слипания. Гранулы повторно измельчают, полученный порошок просеивают и заполняют им желатиновые капсулы №2.
В таблице 2 приведен абсолютный и относительный состав капсулы.
| Таблица 2 | ||
| Наименование компонентов | Содержание в одной капсуле | |
| мг | масс.% | |
| Таурин | 350 | 63,06% |
| Хлористый калий | 130 | 23,42% |
| Сополимер формулы (I) | 7 | 1,26% |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | 5,41% |
| Крахмал | 25 | 4,50% |
| Желатин | 8,5 | 1,53% |
| Аэросил | 0,5 | 0,09% |
| Стеарат кальция | 4 | 0,72% |
| Масса содержимого капсулы, мг | 555 | 100,00% |
Пример 4. Гепатопротекторное действие препарата в соответствии с изобретением
Самцов кроликов породы «Серый великан» с массой тела 4,3-4,6 кг разделяют на три группы по 5 животных в каждой. Перед началом исследования у животных контрольной группы («контроль (0)») отбирают пробу крови и определяют активность ферментов и уровень билирубина как описано ниже. Всем животным в течение 4 дней подкожно вводят 50% раствор гепатотоксина (тетрахлорметан, CCl4) в стерильном подсолнечном масле из расчета 0,4 мл/ 100 г массы тела.
Животные всех трех групп один раз в сутки в течение 10 дней получают соответствующие препараты. Животным первой группы («контроль») перорально (принудительно с небольшим количеством воды из шприца) вводят плацебо-таблетки. Животным второй группы («таурин») специальным желудочным зондом вводят суспензию таурина из расчета 45 мг/кг массы тела. Животные третьей группы («препарат») получают таблетки в соответствии с изобретением, содержащие 200 мг таурина (доза на уровне 45 мг/кг массы тела), которые вводят так же, как и животным первой группы.
По окончании опыта из крови умерщвленных животных общепринятыми методами выделяют сыворотку. В сыворотке крови определяют активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) с помощью наборов Bio-1a-test (производство фирмы Pliva-Lachem Diagnostika S.R.O). Билирубин определяют спектрофотометрически. Результаты представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| Группа | Показатель, ммоль/л | ||||
| АлАТ | АсАТ | ЩФ | Билирубин общий | Билирубин непрямой | |
| Контроль (0) | 1,17±0,20 | 1,31±0,15 | 8,2±0,8 | 10,63±0,80 | 4,40±0,93 |
| Контроль | 4,10±0,23 | 3,22±0,11 | 13,2±0,5 | 19,75±1,42 | 10,31±1,95 |
| Таурин | 3,37±0,52 | 2,00±1,52 | 9,5±0,3 | 16,65±2,10 | 8,81±2,20 |
| Препарат | 2,90±0,47 | 1,66±1,61 | 7,9±0,2 | 13,63±1,98 | 7,49±1,89 |
Токсическое поражение печени у кроликов, вызванное тетрахлорметаном, приводит к значительному увеличению в плазме крови животных активности ферментов АлАТ, АсАТ и ЩФ, увеличение содержания общего и непрямого билирубина. Гепатопротекторное действие таурина проявляется в нормализации активности основных ферментов, которые характеризуют состояние катаболизма белковых структур гепатоцитов. При этом протекторное действие препарата в соответствии с изобретением достоверно превышает эффективность суспензии таурина приблизительно на 15%, что подтверждает достижение технического результата изобретения.
Пример 5. Кардиопротекторное действие
Кардиопротекторное действие препарата в соответствии с изобретением и таурина оценивают в экспериментах на самцах крыс линии Wistar массой 330-370 г, содержавшихся в условиях 12/12 часового светового режима и получавших стандартный корм и питьевую воду ad libitum. Животных разделяют на три группы по 9 особей в каждой. Первая группа служит группой контроля. В ней животные получают плацебо-капсулы. Вторая группа животных («таурин») получает твердые желатиновые капсулы с порошком таурина (100 мг). Животным третьей группы («препарат») дают капсулы, изготовленные в соответствии с изобретением, но в целях опыта содержащие только 100 мг таурина (доза на уровне 350 мг/кг веса).
В качестве модели для создания обратимой ишемии миокарда и оценки зоны инфаркта формируют окклюдер: концы лигатуры, охватывающей коронарную артерию, проводят в просвет полиэтиленовой трубки диаметром 1 мм и длиной 5-6 см (РЕ 40), после чего путем смещения трубки к сердцу добиваются окклюзии левой коронарной артерии, а в противоположном направлении - реперфузии. В течении эксперимента животных держат на термостатируемом операционном столике, поддерживая температуру тела животного в пределах 37,0±0,5°C.
Оценку размеров анатомической зоны риска и зоны инфаркта производят по методике двойного окрашивания красителем синим Эванса и трифенилтетразолием хлоридом (ТТС) (MP Biomed., США). После визуализации границы между кровоснабжаемыми и ишемизированными отделами сердце быстро удаляют и разрезают в поперечном направлении на пять фрагментов одинаковой толщины (2 мм). Изображения базальных поверхностей пяти фрагментов фотографируют цифровой камерой Olimpus 2020, соединенной с микрофотографическим устройством микроскопа для последующего определения площади анатомической зоны риска (Эванс-негативные участки) и неишемизированного миокарда (Эванс-позитивные участки). Расчет площадей осуществляют на компьютере с помощью программы Adobe Photoshop 4.0. Общий объем зоны риска для каждого сердца вычисляют умножением площади Эванс-негативного участка каждого среза на его толщину и суммирования полученных по четырем срезам значений. Затем вычисляют общий объем зоны инфаркта для данного сердца тем же способом. Данные по размерам зон риска и инфаркта представляют в виде отношения объема зоны риска к общему объему сердца, а также в виде отношения объема зоны инфаркта и объему зоны риска (в процентах). Результаты приведены в таблице 4.
| Таблица 4 | ||
| Группа | Показатель | |
| Размер зоны риска, % | Размер зоны инфаркта, % | |
| Контроль | 46±3,7 | 61±4,3 |
| Таурин | 39±2,8 | 30±9,2 |
| Препарат | 43±2,3 | 27±8,6 |
Отсутствие различий в величине зоны риска указывает на стандартный уровень перевязки левой коронарной артерии и равные начальные условия ишемии во всех группах животных. Протекторное действие препарата в соответствии с изобретением превышает эффективность суспензии таурина приблизительно на 10%, что подтверждает достижение технического результата изобретения.
Пример 6. Действие препарата при сахарном диабете
Белых беспородных крыс с массой тела массой 270-350 г разделяют на 4 группы по 6 особей. Первая группа («контроль (0)») составлена из интактных животных, которым внутрибрюшинно вводят по 1 мл/100 г массы тела апирогенной воды. Животным второй группы («контроль») внутрибрюшинно вводят аллоксан в дозе 135 мг/кг. Третья группа животных («таурин») получает твердые желатиновые капсулы с порошком таурина (100 мг). Животным четвертой группы («препарат») дают капсулы, изготовленные в соответствии с изобретением, но в целях опыта содержащие только 100 мг таурина (доза на уровне 350 мг/кг веса).
В последующем животных наблюдают в течение четырех недель. Регистрируют общее состояние, массу тела, потребление пищи и воды. Терапию опытных животных в третьей и четвертой группах проводят в течение четырех недель при ежедневном однократном пероральном введении таурина. Контрольной группе больных диабетом и интактным животным вводят плацебо-капсулы.
В конце эксперимента оценивают коэффициент прироста массы тела животных и коэффициенты масс внутренних органов. В гомогенатах внутренних органов и в сыворотке крови определяют содержание продуктов перекисного окисления липидов: диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МД). Результаты приведены в таблице 5.
| Таблица 5 | ||||
| Показатель | Группа животных на 18 сутки опыта | |||
| Интактные | Контроль | Таурин | Препарат | |
| ДК селезенка, мкмоль/кг | 72,2±5,1 | 130,3±12,8 | 95,3±8,6 | 81,1±7,9 |
| ДК печень, мкмоль/кг | 256,1±18,1 | 420,3±21,5 | 345,1±31,5 | 296,3±32,1 |
| ДК мозг, мкмоль/кг | 176,2±10,1 | 294,6±21,7 | 181,3±9,9 | 178,4±9,2 |
| ДК почки, мкмоль/кг | 59,7±5,6 | 85,7±11,1 | 57,7±6,4 | 52,8±7,4 |
| МД сыворотка, мкмоль/кг | 4,08±0,2 | 4,3±0,1 | 4,4±0,1 | 4,2±0,1 |
| МД мозг, мкмоль/кг | 56,7±5,5 | 111,8±13,4 | 49,7±8,4 | 45,7±8,8 |
| МД селезенка, мкмоль/кг | 50,5±1,3 | 101,9±20,4 | 58,5±14,5 | 51,2±15,1 |
| МД почки, мкмоль/кг | 69,9±5,1 | 78,7±13,3 | 75,8±11,8 | 72,6±12,7 |
| МД печень, мкмоль/кг | 236,2±22,7 | 530,1±80,6 | 232,4±36,5 | 227,9±35,7 |
По результатам аутопсии крыс во всех 4 группах вычисляют индексы масс внутренних органов - мишеней диабетического поражения, которые даны в таблице 6.
| Таблица 6 | ||||
| Органы | Коэффициент массы | |||
| Интактные | Контроль | Таурин | Препарат | |
| Гипофиз | 3,63±0,24 | 5,07±0,52 | 4,30±0,35 | 3,92±0,26 |
| Сердце | 3,94±0,04 | 4,62±0,21 | 4,52±0,19 | 4,38±0,21 |
| Печень | 3,08±0,08 | 4,41±0,18 | 3,50±0,21 | 3,46±0,19 |
| Мозг | 5,40±0,19 | 5,80±0,20 | 6,54±0,25 | 6,01±0,27 |
| Надпочечники | 1,48±0,10 | 2,48±0,20 | 2,20±0,36 | 1,98±0,25 |
| Селезенка | 3,54±0,21 | 4,68±0,38 | 3,70±0,14 | 3,63±0,17 |
| Тимус | 0,99±0,13 | 0,80±0,06 | 0,50±0,12 | 0,66±0,09 |
Исходный уровень содержания глюкозы крови у интактных животных составил 2,68±0,09 ммоль/л, а больных диабетом - 27,28±1,03 ммоль/л (p<0,001). Препарат в соответствии с изобретением при терапии больных диабетом крыс достоверно снижал уровень сахара крови на 3, 16 и 29 сутки эксперимента соответственно на 20,5%, 29% и 50%.
Результаты показали, что препарат в соответствии с изобретением в дозе 350 мг/кг при двухнедельном курсовом введении оказывает нормализующее действие на коэффициенты масс органов мишеней диабета: сердца, селезенки, надпочечников, что подтверждает достижение технического результата изобретения.
1. Твердая лекарственная форма таурина для применения при лечении сахарного диабета типа I и II, сердечно-сосудистой недостаточности и заболеваний гепато-билиарной системы, содержащей фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма имеет наружное покрытие, а в качестве промоторов действия таурина она включает хлорид калия и сополимер на основе N-винилпирролидона, представленный общей формулой (I):
,
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):
,
содержание мономерных звеньев n оставляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса Мµ сополимера зависит or природы М: если М представляет МВТ, то Мµ=100-250 кДа; если М представляет МВП, то Мµ=46-150 кДа.
2. Лекарствеппая форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки со следующим содержанием компонентов, в мас.%:
| Таурин | 58,8-60,6 |
| Хлористый калий | 23,5-22,7 |
| Сополимер формулы (I) | 1,5-1,4 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 5,9-6,1 |
| Крахмал | 4,7-4,6 |
| Желатин | 1,8-1,5 |
| Аэросил | 0,09-0,08 |
| Стеарат кальция | 0,8-0,4 |
| Покрывной состав Opaclry II | 2,9-2,7 |
3. Лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что содержание таурина составляет 200-400 мг, и таблетка покрыта пленочной оболочкой на основе поливинилового спирта и полштиленгликоля, такой как Opadry II, с добавлением минерального пигмента, такого как красный оксид железа.
4. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в форме капсулы со следующим содержанием компонентов, в мас.%:
| Таурин | 63,06 |
| Хлористый калий | 23,42 |
| Сополимер формулы (I) | 1,26 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 5,41 |
| Крахмал | 4,50 |
| Желатин | 1,53 |
| Аэросил | 0,09 |
| Стеарат кальция | 0,73 |
5. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что капсула содержит 350 мг таурина, а наружное покрытие является твердой желатиновой капсулой.
