Дилитиевая соль n-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью



Дилитиевая соль n-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью
Дилитиевая соль n-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью
Дилитиевая соль n-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью
Дилитиевая соль n-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью

 


Владельцы патента RU 2495867:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" (RU)

Изобретение относится к новому производному N-салицилоилглицина формулы , которое обладает ноотропным действием. Данное соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных ноотропных препаратов. 3 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к новым производным глицина, а именно N-салицилоилглицина и его применению как ноотропного средства.

Многие психотропные средства обладают недостаточной эффективностью, лишены избирательности действия и имеют большое количество побочных эффектов, нередко заставляющих клиницистов решать вопрос о соотношении вреда и пользы [Richardson J.S. Animal models of depression reflect changing views on the essence and etiology of depressive disorders in human/ZProg. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1991. - Vol.15, №2. - P.199-204.]. В связи с этим актуальна проблема поиска новых психофармакологических средств, свободных от нежелательных эффектов, безопасных, эффективных, надежных, экономичных.

Глицин (аминоуксусная кислота, CAS 56-40-6) как средство, повышающее умственную работоспособность и уменьшающее психоэмоциональное напряжение. Глицин применяется в таблетках по 0,1 г 2-3 раза в день. При функциональных и органических поражениях нервной системы, сопровождающихся повышенной возбудимостью, эмоциональной лабильностью и нарушением сна, детям до трех лет назначают по 0,5 таблетки (0,05 г) на прием 2-3 раза в день в течение 7-14 дней. [Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т.2. - М.: Новая волна. - 2002. - с.124]. Лития карбонат (седалит) применяют в маниакальной фазе и для профилактики обострений биполярного аффективного расстройства, шизоаффективные расстройства, маниакальные состояния различного генеза, аффективные расстройства при хроническом алкоголизме, лекарственная зависимость, сексуальные отклонения, синдром Меньера, мигрень [Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т.2. - М.: Новая волна. - 2002. - с.124]. Эталонным ноотропом который используется для восстановления нарушений интеллектуальных функций у больных при нарушении мозгового кровообращения, является пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид, С AS 932-17-2). Недостатком пирацетама как эталонного препарата является его низкая активность: уровень эффективных доз действия составляет 200-500 мг/кг, эффект пирацетама часто плохо воспроизводим. Другой лекарственный препарат "Мексидол" (этилметилгидроксипиридина сукцинат) проявляет ноотропную, нейропротекторную, анксиолитическую, противогипоксическую, антистрессорную, антиалкогольную, противопаркинсоническую и противосудорожную активность и др. Однако, летальная доза мексидола, вызывающая гибель 50% животных (ЛД50) составляет для крыс 820 (625÷1025) мг/кг и для мышей 475 (365÷617) мг/кг, а при введении внутрь - более 3000 мг/кг у крыс и 2010 (1608÷2513) мг/кг у мышей. Терапевтический индекс, вычисляемый по соотношению ЛД50/ЭД50 составляет 16,4 [Воронина, Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: 2004. - 248 с.]

В медицинской практике среди используемых салициламидов известны отдаленные аналоги заявляемого соединения, такие как салициламид (CAS 65-45-2), который назначают внутрь в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства, оксафенамид (CAS 526-18-1) усиливает образование и выделение желчи, оказывает спазмолитическое действие и снимает или уменьшает спазмы желчевыводящих путей, тиаприд и султоприд оказывают антидофаминергическое действие которые применяют наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т.1. - М.: Новая волна. - 2002. - с.74, 167, 318]. К побочным действиям салицилатов относят тошноту, гастралгию, аллергические реакции, нарушения функции печени, синдром Рейе и др. [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - Т.1. - М., Новая волна. - 2002. - с.165]. Однако в медицинской практике отсутствуют препараты СК, которые обладали бы ноотропным действием.

Соединение N-салицилоилглицин (CAS 207-661-6) повышает антикоагулирующий эффект аспирина (US 5389621) и обладает терапевтическим эффектом при лечении воспалительных процессов (US 4287190).

Цель изобретения заключается в получении высокоэффективного производного глицина, сочетающего основные эффекты, присущие ноотропным средствам и характеризующегося низкой токсичностью и действующего в малых дозах.

Сущность изобретения заключается в синтезе дилитиевой соли N-салицилоилглицина (дилития N-салицилоиламиноацетат) формулы

и использования ее в качестве ноотропного средства.

В исследованиях ноотропного эффекта заявляемого соединения использовались дозы 10 и 50 мг/кг разведенных в изотоническом 0,9% NaCl при комнатной температуре. Вещество вводилось однократно за 60 минут до начала эксперимента. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Уитни-Манна. Заявляемое соединение в обеих дозах вызывало достоверные однонаправленные изменения в тесте УРПИ - увеличивался латентный период первого захода в темный отсек (в 8 раз в дозе 10 мг/кг и в 7,5 раз в дозе 60 мг/кг) и уменьшалось общее время пребывания в нем (в 6 раз в дозе 10 мг/кг и в 4,4 раза в дозе 50 мг/кг). В связи с этим можно говорить о наличии у заявляемого соединения выраженных антиамнестических свойств. Это же соединение в обеих дозах проявило однонаправленный эффект в тесте форсированного плавания Порсольта, заключающийся в уменьшении времени иммобилизации, что, несмотря на недостоверность некоторых данных, свидетельствует о его незначительном антидепрессивном эффекте.

Исследования острой токсичности заявляемого соединения (ЛД50 1233,92 мг/кг) показали, что по классификации опасности (вредности) веществ дилитиевая соль N-салицилоилглицина при внутрибрюшинном введении мышам относится к классу умеренно токсичных соединений [Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. - М.: Медицина, 1975 - 328 с.] (таблица 3).

Пример 1. Дилитиевая соль N-салицилоилглицина (дилития N-салицилоиламиноацетат). Синтез N-салицилоилглицина может быть осуществлен по методике описанной в статье [Диванян Н.М., Казарян Л.Х., Галстян Л.Х. Синтез и противовоспалительная активность некоторых амидов салициловой кислоты - производных α-аминокислот. Хим.-фарм. журнал. 1978. Т XII, №9. С.45-48]. Для получения дилитиевой соли N-салицилоилглицина 20,0 г (200 ммоль) фенолята лития, 70 г толуола или бензола и 19,5 г (100 ммоль) N-салицилоилглицина смешивают и при перемешивании нагревают при температуре 100°C в течение 60 минут. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством растворителя и сушат. Получают белое кристаллическое вещество (19,6 г, 95%) с температурой плавления выше 270°C.

Пример 2. Оценка антидепрессивной активности новых производных оксибензойных кислот с аминокислотами в тесте форсированного плавания Порсольта. Наличие или отсутствие антидепрессивной активности изучаемых соединений определяли с помощью плавательного теста (тест «выученной беспомощности» или «поведенческого отчаяния»), предложенного Porsolt R.D. в 1978 году. Эта модель считается одной из наиболее адекватных для выявления для выявления антидепрессантов с различными механизмами действия [Q.J. Huang, Н. Jiang, X.L. Hao, T.R. Minor Brain IL-1 beta was involved in reserpine-induced behavioral depression in rats / Acta. Pharmacol. Sin. - 2004. - Vol.25, №3. - P.293-296]. Основным показателем этого метода служит время иммобилизации, которое расценивается как отказ животного от поиска выхода из аверсивной ситуации при повторном помещении в сосуд с водой. Исходя из этого, сокращение длительности иммобилизации у животных и увеличение количества прыжков из воды характеризовалось нами как проявление антидепрессивного действия вещества. По мнению ряда авторов, если под влиянием веществ, сокращающих длительность иммобилизации в тесте принудительного плавания, не отмечается увеличения психомоторной активности в тесте «открытого поля», подобный факт свидетельствует о наличии у соединений специфической антидепрессивной, а не общей психостимулирующей активности (таблица 1).

Пример 3. Метод изучения ноотропной активности «выработка условной реакции пассивного избегания». Для изучения ноотропной активности соединений была использована методика выработки условной реакции пассивного избегания (УРПИ). В работе использовали модификацию этой методики, специально разработанную для крыс. Выработку условной реакции избегания затемненного отсека производили в экспериментальной камере, которая состояла из двух смежных отсеков, большого освещенного (60×40 см) немалого затемненного (15×15 см), снабженного электродным полом. Крыса считалась обученной, если в течение 30 секунд после сеанса обучения она не заходила в темный отсек экспериментальной камеры. Тест на воспроизведение. памятного следа осуществлялся через 24 часа после обучения. Животное помещали в светлый отсек камеры и в течение 3 минут регистрировали три показателя: латентный период первого захода в темный отсек, количество заходов и общее время пребывания в темной камере. Ноотропный эффект исследуемого вещества выражался в увеличении латентного периода первого захода животного в темный отсек, уменьшении количества заходов в этот отсек и времени пребывания в нем по сравнению с животными контрольной группы (таблица 2).

Пример 4. Определение острой токсичности. Острую суточную токсичность при однократном введении изучали на мышах-самках массой 25-30 г. Соединение в изотоническом растворе хлорида натрия вводили животным внутрибрюшинно в различных возрастающих дозах однократно. Наблюдение за животными проводили в течение суток, отмечая количество погибших животных. Расчет ЛД50 проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона (таблица 3).

Терапевтический индекс заявляемого соединения - дилитиевой соли N-салицилоилглицина в 5 раз выше, чем у глицина, в 12 раз, чем у пирацетама и в 14 раз превышает терапевтическую широту действия мексидола (таблица 3). Так как дилитиевая соль N-салицилоилглицина водорастворима, возможно ее применение в виде растворов.

Таблица 1
Тест принудительного плавания по Porsolt дилития N-салицилоиламиноацетата
Соединение Доза, мг/кг Время иммобилизации Количество прыжков
Контроль 0 79,50±17,10 0,00±0,00
дилития N-салицилоиламиноацетат 10 35,50±7,59* 0,00±0,00
50 37,38±5,60 1,50±0,50*
* - данные статистически достоверны, p<0,05, критерий Уитни-Манна
Таблица 2
Тест УРПИ дилития N-салицилоиламиноацетата
Соединение Доза, мг/кг Латентный период захода в темный отсек, с Время пребывания в темном отсеке, с
Контроль 0 19,13±3,20 160,88±3,20
дилития N-салицилоиламиноацетат 10 152,43±23,10* 27,57±23,10*
50 143,00±22,86* 37,00±22,86*
* - данные статистически достоверны, p<0,05, критерий Уитни-Манна
Таблица 3
Сравнительная характеристика эффективности дилития N-салицилоиламиноацетата эффективностью глицина, пирацетама и мексидола
ЛД50, мг/кг Терапевтический индекс ЛД 50 ЭД 50
дилития N-салицилоиламиноацетат 2341,1* (1106,69÷1375,78) 234,1
Глицин 2370,0** 47,4
Пирацетам 8000,0 20,0
Мексидол*** 475 (365÷617) 16,4
Отношение с о л ь Г л и ц и н 1:1 4,9
Отношение с о л ь п и р а ц е т а 1:3,4 11,7
Отношение с о л ь М е к с и д о л 4,9:1 14,3
* данные статистически достоверны, р<0,05, критерий Уитни-Манна
** Yakuri to Chiryo. Pharmacology and Therapeutics. Vol.5, pg. 1502, 1977.
*** Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: 2004. - 248 с.

Производное N-салицилоилглицина формулы

обладающее ноотропным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты формулы которое обладает ноотропным действием в сочетании с транквилизирующим действием.

Изобретение относится к способу получения N-замещенного салициламида, включающему взаимодействие производного карсалама с хлорзамещенным соединением формулы (III) в присутствии каталитического количества источника ионов брома где n означает целое число от 1 до 8, Q означает защищенную карбоксильную группу, а R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, NR3R4, галоген, C1-C 4 алкил, C1-C4 алкокси, С2 -С4 алкенил, где R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, C 1-C4 алкил, С1-С4 галогеналкил, C1-C4 алкокси, C2-C4 алкенил.

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.

Изобретение относится к терапевтическим конъюгатам, которые содержат терапевтическое соединение, соединенное с одной, двумя или тремя ацильными группами, производными жирных кислот.

Изобретение относится к новому производному гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты формулы которое обладает ноотропным действием в сочетании с транквилизирующим действием.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой: R1 означает радикал следующих формул (a) или (b): где R2 и R3, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, арил, радикал -OR7; X означает связывающий фрагмент следующей структуры: -(CH2)m-(Z)n -(CO)p-(W)q-, причем связывающий фрагмент можно читать слева направо или наоборот; R4 означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил, аралкил, гетероарил или 9-флуоренилметил; Y означает радикал CH2 или атом серы; R5 означает гидроксил, алкоксил с 1-6 атомами углерода, радикал NH-OH или радикал N(R8)(R9 ); R6 означает алкил с 1-12 атомами углерода, радикал OR10 или радикал (CH2)r-COR 11; R7 означает атом водорода или аралкил; Z означает атом кислорода или радикал NR12; W означает атом кислорода, радикал NR13 или радикал CH2 ; m, n, p, q, одинаковые или разные, могут принимать значения 0 или 1 при условии, что сумма (m+n+p+q) выше или равна 2, и когда p означает 0, тогда n или q равно 0; R8 означает атом водорода; R9 означает атом водорода или арил; r означает 0 или 1; R10 означает алкил с 1-12 атомами углерода; R11 означает гидроксил или радикал OR 14; R12 означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода; R13 означает атом водорода или алкил с 1-12 углерода; R14 означает алкил с 1-12 атомами углерода; и оптические и геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I), а также их соли.

Изобретение относится к N-алканоилфенилаланиновым производным формулы (I), значения радикалов X, X', Y, Z определены в формуле изобретения, к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Изобретение относится к производным аминомасляной, аминопентановой и аминогексановой кислот общей формулы I где R1 - -COOR10; - (CH2)m-CONHOR10, -CONHNHR10, -(CH2)nSR50 или -Y-P (OR51)2; m = 0, 1, 2; n = 0-3; каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо является водородом, С1-8 алкилом, С2-8 алкенилом, -OR11, -SR11, -NR12R13, Циклом 1, С1-8 алкилом, замещенным -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, гуанидино или Циклом 1, или С2-8 алкенилом, замещенным -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, гуанидино или Циклом 1, или R3 и R4, взятые вместе, представляют С1-8 алкилен, R5 и R6, взятые вместе, представляют С1-8 алкилен, R3 и R6, взятые вместе, представляют С1-8 алкилен, R2 и R3, взятые вместе, представляют С2-8 алкилен, R4 и R5, взятые вместе, представляют С2-8 алкилен или R6 и R7, взятые вместе, представляют С2-8 алкилен, или (1) R8 представляет собой 1) водород, 2) С1-8 алкил, 3) С1-8 алкоксикарбонил, 4) С1-8 алкил, замещенный -OR26, -SR26, -NR27R28 или -COR29, или 5) С1-8 алкоксикарбонил, замещенный Циклом 2, и R9 представляет собой (2) R8 представляет собой R9 представляет собой 1) С1-8 алкил, 2) С1-8 алкокси, 3) С1-8 алкокси, замещенный Циклом 2, 4) С1-8 алкил, замещенный -OR26, -SR26, -NR27R28, -COR29 или Цикл 2, или 5) А - С3-15 моно-, би- или трикарбоциклическое или 5-18-членное моно- би- или тригетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов азота, от 1 до 2 атомов кислорода и/или от 1 до 2 атомов серы или его нетоксичные соли, и ингибитору матричной металлопротеиназы, содержащему в качестве активного ингредиента соединение I.

Изобретение относится к новому производному гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты формулы которое обладает ноотропным действием в сочетании с транквилизирующим действием.
Изобретение относится к способу получения средства, обладающего противоязвенной, антистрессорной и гемостатической активностями. Заявленный способ включает смешивание сухих экстрактов листьев крапивы двудомной, травы горца птичьего и травы тысячелистника обыкновенного с мелкоизмельченными порошками корневищ имбиря и коры корицы в соотношении, мас.ч.: 35:30:10:20:5.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой комбинацию для лечения и/или профилактики проявлений психических, когнитивных, поведенческих и неврологических нарушений при органических заболеваниях ЦНС различного генеза, характеризующуюся тем, что она включает Мелатонин в количестве от 0,01 мг до 50 мг и Мемантин в количестве от 0,01 до 100 мг.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиримидина общей формулы (I), или к его фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N, N-R3, C-R3 или O; X2 обозначает N, CH или C-CH3; X3 обозначает N или C, где Х1, X2 и X3 все одновременно не обозначают N; X4, X5 каждый независимо обозначает C или N; X6 обозначает N или C-R1; где по меньшей мере два и не более четырех из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 обозначают N; и где связи между X1 и X2, X2 и X3, X3 и X4, X4 и X5, X5 и X1, а также X5 и X6 могут каждая независимо быть одинарной или двойной, или же образовывать ароматический цикл, при условии, что образуется химически устойчивая структура; R обозначает (циклогексил)-R2; R1 обозначает галоид, нитрогруппу, -CN, -CH2CN, -OH, -NH2, -COOH или -Y1R4; Y1 обозначает -O-, -SO2-, -NHSO2-, -С(O)O- или связь; R4 обозначает (C1-C6)алкил, фенил или бензил, каждый из которых замещен 0-3 раза гидроксигруппой или галогеном; n равно 0, 1 или 2; R3 обозначает H или (C1-C6)алкил; R2 обозначает H, -OH, =O или -Y2-Y3-Y4-R5, где Y2 обозначает -C(O)-, -C(O)NRa, -NH- или связь; Y3 обозначает (C1-C6)алкилен или связь; Y4 обозначает -NRa-, -S-, -SO2-, -NRaC(O)-, -NHSO2- или связь; R5 обозначает (C1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, где R5 является необязательно замещенным -OH или -NHRa; где каждый Ra независимо обозначает водород или (C1-C6)алкил; Z обозначает водород.

Настоящее изобретение описывает соединение согласно формуле I в которой X1, X2, X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N; или X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X1 и X2 независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца; в которой R1 обозначает метил или этил, или R1 обозначает водород; R2 обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропинил, метилкарбонилокси, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5; или R2 обозначает водород; R3 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6; или R3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR9-R12; R11 обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси; где R5, R6, R9, R12, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, при условии, что R1, R2 и R3 не могут одновременно быть метилом; при условии, что когда R2 и R3, оба обозначают водород, R1 не может быть метилом или водородом; при условии, что когда R1 обозначает метил или водород, R2 обозначает метил и R3 обозначает водород, тогда кольцо B не может быть фенилом; и его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.
Наверх