Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид

Предложены: фармацевтическая композиция для лечения инфекции, включающая мометазона фуроат или его сольват, орбифлоксацин, жирную кислоту, содержащую от 3 до 18 атомов углерода и имеющую температуру плавления не более примерно 60°С; способ лечения инфекции у животного, включающий ее введение, применение указанной композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного и терапевтический набор для лечения инфекции, включающий эту композицию. Показана устойчивость хранения заявленного состава при комнатной температуре. Приведены примеры стабильного состава суспензий, предназначенных, например, для лечения ушных инфекций. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 табл., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к композициям, включающим антибиотик (как правило, хинолон или нафтиридинон), кортикостероид и органическую кислоту (как правило, жирную кислоту). Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения, в которых применяются эти композиции, применению этих композиций для изготовления лекарственных средств, а также к терапевтическим наборам, включающим эти композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В опубликованной заявке на патент США № 2006-0122159 обсуждаются фармацевтические составы, пригодные для лечения инфекций у животных, в частности ушных инфекций. Эти композиции, как правило, включают кортикостероид, антибиотик и триазол. В число этих составов входят, например, суспензии, содержащие мометазона фуроата моногидрат, орбифлоксацин и позаконазол. Конкретный состав, приведенный в качестве иллюстрации в опубликованной заявке на патент США № 2006-0122159, показан в таблице 1.

Таблица 1
Состав примера 1 опубликованной заявки на патент
США № 2006-0122159
Ингредиент мг/г
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло USP (40 сантистокс) 685,0
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W, содержащий 5% полиэтилена и 95% минерального масла) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г

Авторы изобретения наблюдали увеличение содержания по меньшей мере одного продукта разрушения мометазона с течением времени, если приведенный выше состав хранился при комнатной температуре. Кроме того, авторы заявки установили, что наличие в составе орбифлоксацина ускоряет образование этого продукта разрушения. Как правило, образование продукта разрушения может быть сведено к минимум в случае хранении состава при пониженных температурах (например, 5°C). Однако существует потребность в составах, которые могут оставаться устойчивыми при более высоких температурах (например, при комнатной температуре). Такой состав предложен в настоящем изобретении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вкратце, настоящее изобретение в основном относится к композициям (например, суспензиям), которые включают кортикостероид и антибиотик. Эти композиции, как правило, устойчивы при комнатной или более высокой температуре (например, при 50°C) в течение продолжительного периода времени (например, 5 месяцев). Преимущества таких стабильных композиций, как правило, включают, например, устранение расходов и трудозатрат, связанных с охлаждением, устранение риска разрушения продукта из-за отказа холодильного оборудования, а также отсутствие опасности введения разложившегося продукта пациенту после небрежного хранения без охлаждения.

Таким образом, настоящее изобретение относится в том числе к фармацевтической композиции. Эта композиция включает кортикостероид, антибиотик и органическую кислоту. В число органических кислот в основном входят жирные кислоты, которые, в свою очередь, включают от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода и имеют температуру плавления, не превышающую примерно 60°C. В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входят хинолоны (в частности, фторхинолон, соль фторхинолона, сольват фторхинолона или его соли). В других вариантах осуществления антибиотики включают нафтиридинон (в частности, фторнафтиридинон, соль фторнафтиридинона, сольват фторнафтиридинона или его соли).

Также настоящее изобретение относится, в числе прочего, к способу лечения инфекции у животного путем введения животному описанной выше композиции.

Кроме того, настоящее изобретение относится в том числе к применению описанной выше композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного.

Помимо этого, настоящее изобретение относится, в числе прочего, к терапевтическому набору. Этот набор включает описанную выше композицию и дополнительный компонент. Этот дополнительный компонент может являться, например, средством диагностики, раствором для очистки слуховых путей, устройством для очистки слуховых путей, инструкциями по введению композиции животному или устройством для введения композиции животному.

Другие преимущества изобретения авторов настоящей заявки будут ясны специалисту в данной области техники при прочтении настоящего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления специалистов в данной области техники с изобретением заявителей, с его основными идеями и практическим применением, с тем чтобы специалисты в данной области могли адаптировать и применить изобретение в его многочисленных формах, так чтобы эти формы могли наилучшим образом соответствовать требованиям того или иного конкретного применения. Это подробное описание и приведенные конкретные примеры, хотя и демонстрируют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для иллюстративных целей. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено предпочтительными вариантами осуществления, раскрытыми в данном описании, и может подвергаться различным модификациям.

I. Композиция

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, как правило, включает кортикостероид, антибиотик и органическую кислоту. Прежде всего, необходимо отдавать себе отчет, что этот перечень ингредиентов не является исчерпывающим. Следовательно, композиция по настоящему изобретению может (и, как правило, будет) содержать дополнительные ингредиенты. Эти дополнительные ингредиенты могут включать, например, один или несколько дополнительных кортикостероидов, антибиотиков и/или органических кислот. Кроме того, как будет обсуждаться более подробно далее по тексту, эти дополнительные ингредиенты могут включать один или несколько других действующих ингредиентов. И, как также будет обсуждаться ниже, эти дополнительные ингредиенты могут (и, как правило, будут) включать один или несколько наполнителей.

Композиции по настоящему изобретению в основном могут принимать различные формы, в частности нетвердые формы. Например, эти композиции могут иметь форму суспензии, раствора, эмульсии, мази и т.д. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению имеет форму суспензии.

A. Кортикостероид

Кортикостероиды, как правило, являются природными и синтетическими аналогами гормонов, секретируемых системой гипоталамус - передняя доля гипофиза - кора надпочечников (известной также как гипофиз). Общеизвестно, что кортикостероиды (в частности, глюкокортикостероиды), являются мощными противовоспалительными агентами. Кроме того, они, как правило, демонстрируют противозудное и сосудосуживающее действие. Различные кортикостероиды применяют, например, местно для лечения дерматозов, восприимчивых к их действию, таких как псориаз и атопический дерматит.

Примеры кортикостероидов включают соединения, показанные в таблице 2 (а также соли этих соединений и сольваты соединений и их солей).

Таблица 2
Примеры кортикостероидов
Кортикостероид Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный кортикостероид Структура
беклометазона дипропионат Beclovent®
QVAR®
Vanceril
бетаметазона дипропионат Diprosone
Diprolene®
бетаметазона валерат Celestone® M
Bentovate®
будесонид Entocort® EC
Rhinocort Aqua®
циклесонид Alvesco®
Omnaris®
дефлазакорд Calcort
дексаметазон Azium®
Dexacort
Decadron®
флуоцинолона ацетонид Derma-Smoothe/FS
Retisert®
флутиказона пропионат Flixotide
Flovent®
Flixonase
флутиказона фуроат Veramyst®
лотепреднола этабонат Alrex®
Lotemax®
метилпреднизолон Medrol®
преднизолон Prelon®
Meti-Derm
преднизон Deltasone
Orasone®
Meticorten
рофлепонид
триамцинолона ацетонид Nasacort®
Tricortone

В некоторых вариантах осуществления кортикостероиды в композиции по настоящему изобретению включают кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из соединений таблицы 2, их солей, а также сольватов соединений и их солей.

В других вариантах осуществления кортикостероид включает мометазон, соль мометазона или сольват мометазона или соли мометазона. Мометазон является синтетическим глюкокортикостероидом и имеет следующую структуру:

В других вариантах осуществления в число кортикостероидов входят сложный эфир мометазона, соль сложного эфира мометазона или сольват сложного эфира мометазона или соли сложного эфира мометазона.

В некоторых из таких вариантов осуществления сложный эфир мометазона включает мометазона фуроат. Мометазона фуроат имеет следующую структуру:

Химическое наименование этого соединения: 9,21-дихлор-11(бета),17-дигидрокси-16(альфа)-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона 17-(2-фуроат). Мометазона фуроат является, например, действующим компонентом крема, лосьона и мази Elocon®, и его можно приобрести у Schering-Plough Corporation (Kenilworth, NJ).

Кортикостероиды могут существовать в различных энантиомерных формах. Кроме того, они могут существовать в различных кристаллических формах. Например, как указано выше, может применяться сольват мометазона фуроата. В некоторых вариантах осуществления этот сольват включает, например, гидрат. Гидрат может представлять собой, например, моногидрат.

В некоторых вариантах осуществления кортикостероид включает моментазон, мометазона фуроат или сольват мометазона или мометазона фуроата (например, моногидрат мометазаона фуроата).

Как правило, общее содержание кортикостероида в композиции по настоящему изобретению достаточно для того, чтобы кортикостероид являлся терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления общая концентрация кортикостероида (например, мометазона, мометазона фуроата и/или сольвата мометазона или мометазона фуроата) в композиции составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления, например, общая концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 1% (по массе).

B. Антибиотик

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в число антибиотиков входят хинолоны. Как правило, хинолоны включают фторхинолон, соль фторхинолона или сольват фторхинолона или его соли. Фторхинолоновые антибиотики включают, например, 6-фторхинолин-4(1H)-оны соли 6-фторхинолин-4(1H)-онов и сольваты 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей. Примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 3.

Таблица 3
Примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов
6-фторхинолин-4(1H)-он Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный 6-фторхинолин-4(1H)-он Структура
амифлоксацин
балофлоксацин
ципрофлоксацин Cipro®, Ciprobay, и Ciproxin
клинафлоксацин
данофлоксацин Advocin и Advocid
дифлоксацин Dicural® и Vetequinon
энрофлоксацин Baytril®
флероксацин Megalone
флумеквин Flubactin
гареноксацин
гатифлоксацин Tequin® и Zymar®
грепафлоксацин Raxar
ибафлоксацин
левофлоксацин Levaquin®, Gatigol, Tavanic, Lebact, Levox и Cravit
ломефлоксацин Maxaquin®
марбофлоксацин Marbocyl® и Zenequin
моксифлоксацин Avelox® и Vigamox®
надифлоксацин Acuatin, Nadoxia и Nadixa
норфлоксацин Noroxin®, Lexinor, Quinabic и Janacin
офлоксацин Floxin®, Oxaldin и Tarivid
орбифлоксацин Orbax® и Victas
пазуфлоксацин
пефлоксацин
прадофлоксацин
прулифлоксацин
руфлоксацин Uroflox
сарафлоксацин Floxasol, Saraflox, Sarafin
ситафлоксацин
спарфлоксацин Zagam
темафлоксацин Omniflox

Другие примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 4.

Таблица 4
Дополнительные примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов

Смотрите Chu et al., “Minireview: Structure-Activity Relationships of the Fluoroquinolones”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33(2), pp.131-135 (Feb.1989).

В некоторых вариантах осуществления, антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фторхинолин-4(1H)-онов, показанных в таблице 3, солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов, а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из амифлоксацина, балофлоксацина, ципрофлоксацина, клинафлоксацина, флекроксацина, гареноксацина, гатифлоксацина, грепафлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина, прадофлоксацина, ситафлоксацина, спарфлоксацина и темафлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из данофлоксацина, дифлоксацина, энрофлоксацина и сарафлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фторхинолин-4(1H)-онов, показанных в таблице 4, солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов, а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают орбифлоксацин, соль орбифлоксацина или сольват орбифлоксацина или соли орбифлоксацина. Орбифлоксацин представляет собой известный эффективный антибактериальный агент широкого спектра действия, безопасный и эффективный для лечения различных заболеваний, в частности у собак и кошек.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают 6-фторхинолин-4(1H)-он, который содержит три цикла, конденсированных друг с другом. В некоторых из этих вариантов осуществления, например, в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из флумеквина, ибафлоксацина, левофлоксацина, надифлоксацина, офлоксацина, пазуфлоксацина, прулифлоксацина и руфлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей. В других вариантах осуществления антибиотик включает марбофлоксацин, соль марбофлоксацина или сольват марбофлоксацина или соли марбофлоксацина.

В других вариантах осуществления в число антибиотиков входят нафтиридиноны. Как правило, нафтиридиноны включают фторнафтиридиноны, соли фторнафтиридинонов или сольваты фторнафтиридинонов или их солей. Фторнафтиридиноновые антибиотики включают, например, 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-оны, соли 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и сольваты 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)онов и их солей. Примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 5.

Таблица 5
Примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов
6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-он Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-он Структура
эноксацин Penetrex и Enroxil
гемифлоксацин Factive
тозуфлоксацин
тровафлоксацин Trovan

В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов, показанных в таблице 5, солей этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и сольватов этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из эноксацина, гемифлоксацина, тозуфлоксацина и тровафлоксацина; солей этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов; и сольватов этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и их солей.

Другие примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов включают:

Смотрите Chu et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, на стр. 132. В некоторых вариантах осуществления антибиотик включает это соединение, его соль или сольват этого соединения или его соли.

Как правило, концентрация антибиотика в композиции по настоящему изобретению достаточна для того, чтобы антибиотик являлся терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления концентрация антибиотика в композиции (т.е. общая концентрация всех антибиотиков в композиции) составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 30% (по массе), от примерно 0,1 до примерно 10% (по массе) или от примерно 0,5 до примерно 5% (по массе).

C. Органическая кислота

Органические кислоты, как правило, включают жирные кислоты. Эти жирные кислоты предпочтительно содержат как минимум примерно 3 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота содержит например, от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода. В других вариантах осуществления жирная кислота содержит, от примерно 4 до примерно 18 атомов углерода. В еще одной группе вариантов осуществления эта жирная кислота содержит от примерно 7 до примерно 18 атомов углерода.

Жирная кислота может быть природной жирной кислотой или синтетической кислотой. Кроме того, она может быть насыщенной или ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота включает неразветвленную алифатическую цепь, которая содержит не менее примерно 4 атомов углерода и является насыщенной или ненасыщенной. Предпочтительно эта жирная кислота имеет температуру плавления более примерно 60°C.

Эта жирная кислота предпочтительно растворяет или смешивается с носителем, присутствующим в композиции, при тех температурах, при которых применяется композиция. Кроме того, жирная кислота предпочтительно растворяет или смешивается с носителем, присутствующим в композиции, при тех температурах, при которых осуществляется хранение композиции. Так, например, в некоторых вариантах осуществления, в которых композиция представляет собой суспензию, включающую носитель на основе минерального масла, жирная кислота способна смешиваться с минеральным маслом при комнатной температуре (т.е. от примерно 20 до примерно 25°C). В таких вариантах осуществления жирная кислота также предпочтительно способна смешиваться с минеральным маслом при более низких или более высоких температурах, при которых композиция может применяться или храниться.

В некоторых вариантах осуществления в число жирных кислот входит пропионовая кислота (которая содержит 3 атома углерода). В других вариантах осуществления в число жирных кислот входит миристиновая кислота (которая содержит 14 атомов углерода). В других вариантах осуществления в число жирных кислот входит лауриновая кислота (которая содержит 12 атомов углерода). В еще одной группе вариантов осуществления в число жирных кислот входит олеиновая кислота (которая содержит 18 атомов углерода). Следует понимать, что композиция по настоящему изобретению может включать более чем одну жирную кислоту. Например, в некоторых вариантах осуществления композиция включает как олеиновую, так и лауриновую кислоту.

Как правило, концентрация жирной кислоты в композиции достаточная для эффективного уменьшения (и предпочтительно частичного или полного подавления) образования продукта распада как минимум одного кортикостероида (например, мометазона или момметазона фуроата) в течение как минимум 1 месяца, как минимум 2 месяцев, как минимум 5 месяцев при хранении в пластиковых бутылках, изготовленных из полиэтилена высокой плотности (“HDPE”), c крышками, изготовленными из полиэтилена низкой плотности (“LDPE”) при температуре не менее 15°C, не менее 20°C, не менее 25°C, не менее 40°C или не менее 50°C. В некоторых вариантах осуществления концентрация жирной кислоты составляет не менее примерно 0,01% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления, например, концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 5,0% (по массе). В других вариантах осуществления концентрация составляет от примерно 0,1 до примерно 2,0% (по массе). В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает олеиновую кислоту, и концентрация олеиновой кислоты в композиции составляет от примерно 0,1 до примерно 2,0% (по массе). В других вариантах осуществления композиция включает лауриновую кислоту, и концентрация лауриновой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 1,0% (по массе).

D. Дополнительные ингредиенты, входящие в композицию

Как было отмечено выше, композиция по настоящему изобретению может (и, как правило, будет) включать и другие ингредиенты. Эти ингредиенты могут представлять собой, например, один или несколько других действующих ингредиентов и/или один или несколько наполнителей.

i. Другие действующие ингредиенты

Предполагается, что в состав композиции по настоящему изобретению можно включить целый ряд других действующих ингредиентов, помимо кортикостероида и антибиотика. Любые из таких действующих ингредиентов предпочтительно являются подходящими для тех ситуаций, в которых применяются композиции по настоящему изобретению, и не оказывают значительного отрицательного воздействия на активность кортикостероида и антибиотика.

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает противогрибковое средство. В некоторых из таких вариантов осуществления в число противогрибковых средств входят, например, имидазолы, соли имидазолов или сольваты имидазолов или их солей. Имидазолы включают, например, соединения, показанные в таблице 6.

Таблица 6
Примеры противогрибковых имидазолов
Имидазол Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный имидазол Структура
клотримазол Canesten®, MyCelex®, Lotrimin®, Lotrimin AF®, Agisten, Clotrimaderm и Clotrimazole-Teva
эконазол Spectazole®
изоконазол Travogen
кетоконазол Nizoral®
миконазол Monistat®
нетиконазол Atolant
оксиконазол Oxistat®
сертаконазол Ertaczo®
сулконазол Exelderm®
тиоконазол Vagistat®

В некоторых вариантах осуществления противогрибковые средства включают противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из имидазолов, показанных в таблице 6, солей этих имидазолов и сольватов этих имидазолов и их солей.

В других вариантах осуществления в число противогрибковых средств входят триазолы, соли триазолов или сольваты триазолов или их солей. Триазолы включают, например, соединения, показанные в таблице 7.

Таблица 7
Примеры противогрибковых триазолов
Триазол Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный триазол Структура
флуконазол Diflucan® и
Trican
итраконазол Sporanox®
позаконазол Noxafil®
саперконазол
терконазол Terazol®
вориконазол Vfend®

В некоторых вариантах осуществления противогрибковые средства включают противогрибковые средства, выбранные из группы, состоящей из триазолов, показанных в таблице 7, солей этих триазолов и сольватов этих триазолов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления в число противогрибковых средств входит позаконазол, соль позаконазола или сольват позаконазола или его соли. В некоторых из таких вариантов осуществления антибиотики включают, например, позаконазол. Известно, что позаконазол обладает противогрибковой активностью в отношении широкого спектра грибков, включая Aspergillis, Candida, Cryptoccoccus, Fusarium и других условно-патогенных грибков. Обсуждения, связанные с позаконазолом, могут быть найдены, например, в патентах США 5661151; 5834472 и 5846971.

В некоторых вариантах осуществления в число противогрибковых средств входит нистатин, соль нистатина или сольват нистатина или соли нистатина. Нистатин имеет следующую структуру:

Как правило, концентрация противогрибкового средства в композиции является достаточной для того, чтобы это противогрибковое средство являлось терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводится композиция. Если в композиции имеется более одного противогрибкового средства, общая концентрация всех противогрибковых средств является достаточной для того, чтобы комбинация противогрибковых средств была терапевтически эффективной при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления концентрация противогрибкового средства в композиции (т.е. общая концентрация всех противогрибковых средств в композиции) составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых вариантах осуществления концентрация составляет, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% (по массе).

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает один или несколько антибиотиков (в дополнение к хинолоновому или нафтиридиноновому антибиотику (антибиотикам)). Эти антибиотики могут включать, например, перечисленные ниже антибиотики (а также их соли, их сольваты и сольваты их солей).

A. Хлорамфеникол, тиамфеникол и фторсодержащие аналоги хлорамфеникола и тиамфеникола (например, фторфеникол или D-(трео)-1-п-метилсульфонил фенил-2-дифторацетамидо-3-фтор-1-пропанол).

B. Тетрациклины, например хлортетрациклин и окситетрациклин.

C. Амоксициллин, ампициллин, ампициллина тригидрат, ампициллин натрия, апалциллин, аспоксициллин, азлоциллин, бакампициллин, карбенициллин, карбенициллин натрия, карфециллин, кариндациллин, циклациллин, клоксациллин натрия, клоксациллин бензатин, диклоксациллин, диклоксациллин натрия, флуклоксациллин, гетациллин, ленампициллин, мециллинам, метампициллин, метициллин, мезлоциллин, нафциллин, нафциллин натрия, оксациллин, пеницилловую кислоту, пенициллин G, пенициллин G бензатин, пенициллин G калий, пенициллин G натрий, пенициллин V, фенетициллин, фенетициллин калия, пиперациллин, пиперациллин натрия, пивампициллин, сулбенициллин, султамициллин, талампициллин, тикарциллин, цефаклор, цефадроксил, цефадроксила моногидрат, цефамандол, цефамандол лития, цефамандола нанфат, цефамандол натрия, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефазолин натрия, цефклидин, цефдинир, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефлупренам, цефменоксим, цефметазол натрия, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоперазон натрия, цефоранид, цефоселис, цефотаксим, цефотаксим натрия, цефотиам, цефозопран, цефпимизол, цефпимизол натрия, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефхином, цефроксадин, цефсулодин, цефсулодина натрия гидрат, цефтазидим, цефтазидима пентагидрат, цефтезол, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, цефтриаксон, динатриевую соль цефтриаксона, цефтриаксон натрия, цефуроксим, цефузонам, цефацетрил, цефалексин, цефалоридин, цефалоспорин C, цефалотин, цефалотин натрия, цефапирин, цефапирин натрия, цефрадин, лоракарбеф, цефбуперазон, цефокситин, цефокситин натрия, цефминокс, цефметазол, цефотетан, сами по себе, либо в комбинации с ингибиторами β-лактамазы, например, клавулановой кислотой, калия клавуланатом, сульбактам йодпенициллановой кислотой, 6-бромпенициллановой кислотой, оливановой кислотой и тазобактамом.

D. Макролидные антибиотики, например азитромицин, брефелдин, кларитромицин, эритромицин, эритромицина эстолат, эритромицина этилсукцинат, эритромицина стеарат, йозамицин, китазамицин, тулатромицин и тилмикозин.

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает один или несколько противовоспалительных ингредиентов, помимо кортикостероида(ов). В число этих противовоспалительных ингредиентов могут входить, например, одно или несколько нестероидных противовоспалительных средств (“NSAIDs”). NSAIDs включают, например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты (или «профены»), N-арилантраниловые кислоты, производные пиразолидина, оксикамы, ингибиторы COX-2, сульфонанилиды и ликофелон. В некоторых вариантах осуществления NSAID включают аспирин, ибупрофен или напроксен. Противовоспалительные ингредиенты могут включать также, например, антигистаминные препараты. В число антигистаминных препаратов входят, например, агонисты рецептора H1, агонисты рецептора H2, агонисты рецептора H3, агонисты рецептора H4, стабилизаторы мастоцитов и витамин C.

ii. Наполнители

Подходящие наполнители композиций по настоящему изобретению включают, например, жидкие носители, средства для улучшения вязкости, поверхностно-активные вещества (ПАВ), консерванты, стабилизаторы, смолы, наполнители, связующие средства, смазывающие средства, средства для улучшения скольжения, дезинтегрирующие средства, сорастворители, а также красители или пигменты фармацевтической категории.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют форму суспензий. Эти композиции обычно включают жидкую основу (или «носитель»), например воду, углеводород, животные жиры, растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Также в число носителей могут быть включены физиологический солевой раствор или гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль или полипропиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель включает минеральное масло.

Композиции по настоящему изобретению, как правило, включают одно или несколько средств для увеличения вязкости (или «загустителей»). Концентрация средства для увеличения вязкости в композиции обычно составляет не менее примерно 0,1% (по массе). Например, в некоторых вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 0,1 до примерно 15% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления концентрация составляет, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%. В других вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 2 до примерно 10% (по массе) или от примерно 4 до примерно 8% (по массе). В некоторых вариантах осуществления средство для увеличения вязкости включает полиэтилен. Полиэтилен представляет собой инертный углеводород с высокой молекулярной массой и высокой температурой плавления. Его можно применять в качестве загустителя для повышения вязкости, например минерально-масляной основы. В некоторых вариантах осуществления полиэтилен вводят в композицию в форме Plastibase® 50W (можно приобрести у Bristol-Myers Squibb). Plastibase® 50W содержит 5% полиэтилена в 95% минерального масла. Кроме того (или в качестве альтернативы), могут применяться и другие предполагаемые средства для увеличения вязкости. В некоторых вариантах осуществления в число средств для увеличения вязкости входят, например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрий, гидроксипропил-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, карбомер, повидон, гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантановая камедь или трагакант. В других вариантах осуществления средство для увеличения вязкости включает метилцеллюлозу, карбомер, ксантановую камедь, гуаровую камедь, повидон, натрий карбоксиметилцеллюлозу или силикат магния алюминия. В других вариантах осуществления средство для улучшения вязкости включает карбоксивиниловые полимеры; каррагинан; гидроксиэтилцеллюлозу; лапонит; а также водорастворимые соли и простые эфиры целлюлозы, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу и натрий карбоксиметил гидроксиэтил целлюлозу. В еще одной группе вариантов осуществления средство для улучшения вязкости может представлять собой природные камеди, например камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик или камедь трагаканта. В следующей группе вариантов осуществления средства для увеличения вязкости включают коллоидный силикат магния алюминия или тонкоизмельченный оксид кремния, который может применяться в качестве составной части загустителя для дополнительного улучшения текстуры. В других вариантах осуществления средства для улучшения вязкости включают гомополимеры акриловой кислоты, поперечно сшитые алкиловым эфиром пентаэритрита или алкиловым эфиром сахарозы, или карбомеры. Карбомеры можно приобрести у B.F. Goodrich, как продукты серии Carbopol®. В некоторых вариантах осуществления карбомер представляет собой Carbopol® 934, 940, 941, 956 или их смесь. Сополимеры лактидных и гликолидных мономеров могут применяться для доставки действующих веществ, в частности, если этот сополимер имеет молекулярную массу от примерно 1000 до примерно 120000 (среднечисловая молекулярная масса). Эти полимеры описаны в патентах США 5198220; 5242910 и 4443430.

Подходящие ПАВ включают, например, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот; моноалкиловые простые эфиры полиоксиэтилена; сложные моноэфиры сахарозы; сложные и простые эфиры ланолина; соли алкилсульфатов; а также натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот.

Подходящие консерванты включают, например, фенол; алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты (например, метил п-гидроксибензоат (или «метилпарабен») и пропил п-гидроксибензоат (или «пропилпарабен»)); сорбиновую кислоту; о-фенилфенол бензойную кислоту и ее соли; хлорбутанол; бензиловый спирт; тимеросал; ацетат и нитрат фенилртути; нитромерсол; бензалкония хлорид; и цетилпиридиния хлорид. Особенно подходящим консервантом является сорбиновая кислота. Если композиция по настоящему изобретению включает консервант, концентрация консерванта в этой композиции, как правило, не превышает примерно 5% (по массе). В некоторых вариантах осуществления концентрация консерванта составляет, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5% (по массе).

Подходящие стабилизаторы включают, например, хелатообразующие агенты, такие как, эдетат натрия. Кроме того, подходящие стабилизаторы включают, например, антиоксиданты, такие как бутилзамещенный гидроксианизол и монотиоглицерин натрий.

Подходящие связующие вещества включают, например, желатин, гуммиарабик и карбоксиметилцеллюлозу.

Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.

Подходящие дезинтегрирующие средства включают, например, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту.

В композицию по настоящему изобретению при желании можно добавлять другие инертные ингредиенты. Предполагается, что эти ингредиенты могут включать, например, лактозу, маннит, сорбит, карбонат кальция, карбонат натрия, тризамещенный фосфат кальция, дизамещенный фосфат кальция, фосфат натрия, каолин, прессуемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро или микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, крахмал, крахмал гликолят натрия, кроссповидон, кросскармелозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, прежелатинированный крахмал, повидон, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу.

E. Соли

Как было отмечено выше, многие соединения, присутствующие в композициях по настоящему изобретению, могут входить в ее состав в форме солей. Например, форму солей могут иметь многие из описанных выше антибиотиков, кортикостероидов и противогрибковых средств. Соль может иметь преимущество благодаря одному или нескольким из своих физических свойств, например фармацевтической устойчивости при различных значениях температуры и влажности; кристаллическим свойствам; и/или желаемой растворимости в воде, масле или другом растворителе. Соли кислот и оснований чаще всего можно получить, например, смешивая соединение, соответственно, с кислотой или основанием и применяя различные методики, известные в технике. Как правило, если соединение по настоящему изобретению предполагается вводить in vivo (т.е. животным) для достижения терапевтического результата, все соли в составе композиции предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми.

Кислотно-аддитивные соли, как правило, можно получать взаимодействием соединения в форме свободного основания с приблизительно стехиометрическим количеством неорганической или органической кислоты. Примеры распространенных неорганических кислот, подходящих для получения фармацевтически приемлемых солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Примеры распространенных органических кислот, подходящих для получения фармацевтически приемлемых солей, в основном включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты. Конкретные примеры подходящих распространенных органических кислот включают холевую, сорбиновую, лауриновую, уксусную, трифторуксусную, муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, диглюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировинную, аспарагиновую, глутаминовую кислоты, арилкарбоновые кислоты (например, бензойную), антраниловую кислоту, метансульфоновую, стеариновую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), алкилсульфоновую (например, этансульфоновую), арилсульфоновую (например, бензолсульфоновую), пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, β-гидроксимасляную, галактаровую, галактуроновую, адипиновую, альгиновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, циклопентанпропионовую, додецилсерную, глюкогептановую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, пальмитиновую, пектиновую, 3-фенилпропионовую, пикриновую, пивалиновую, тиоциановую, толуолсульфоновую и ундекановую кислоты.

Основно-аддитивные соли, как правило, можно получить взаимодействием соединения в форме свободной кислоты с приблизительно стехиометрическим количеством неорганического или органического основания. Примеры основно-аддитивных солей могут включать, например, соли металлов и соли органических оснований. Соли металлов включают, например, соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, соединение в форме свободной кислоты можно смешать с гидроксидом натрия с получением подобной основно-аддитивной соли. Соли органических оснований можно получать из аминов, например триметиламина, диэтиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими реагентами, как C1-C6 алкилгалогениды (например, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), галогениды с длинными цепями (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил и фенэтил бромиды), и другими соединениями.

II. Получение композиций по настоящему изобретению

Композиции по настоящему изобретению чаще всего можно получать, например, с использованием методик, хорошо известных в технике. Как правило, какой-либо носитель (носители), который предполагается использовать в композиции (или часть такого носителя (носителей)), добавляют в сосуд для приготовления смеси, после чего добавляют оставшиеся наполнители, действующие вещества и жирную кислоту. Как правило, порядок добавления компонентов в сосуд не имеет решающего значения.

III. Способы лечения с применением композиций по настоящему изобретению

Композиции по настоящему изобретению в основном могут применяться для лечения инфекций у животных. Предусматривается, что композиция может применяться для лечения целого ряда животных, в особенности млекопитающих. Эти млекопитающие включают, например, людей. Другие млекопитающие включают, например, сельскохозяйственных животных и домашний скот (например, свиней, коров, овец, коз и т.д.), лабораторных млекопитающих (например, мышей, крыс, песчанок и т.д.), домашних млекопитающих (например, собак, кошек, лошадей и т.д.), а также диких млекопитающих и обитателей зоопарков (буйволов, оленей и т.д.). В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению применимы для лечения псовых (например, собак). В других вариантах осуществления композиции применимы для лечения кошачьих (например, домашних кошек). Предусматривается, что композиции подходят также для лечения животных, не являющихся млекопитающими, например, птиц (например, индеек, кур и т.д.) и рыб (например, лосося, форели, декоративных карпов и т.д.).

Композиции по настоящему изобретению, как правило, вводят в такой дозировке, которая обеспечивает наличие терапевтически эффективного количества композиции (и в частности, действующих ингредиентов) в месте инфекции. Для противовоспалительных средств (например, кортикостероидов, таких как мометазона фуроата моногидрат) «терапевтически эффективное количество» представляет собой такое количество, которого достаточно для облегчения, подавления или устранения целевого воспаления или проявления противозудного или сосудосуживающего действия в целевой ткани. Для противоинфекционных средств (например, антибиотика или противогрибкового средства) «терапевтически эффективное количество», представляет собой такое количество, которого достаточно для облегчения, подавления или уничтожения целевой патогенной инфекции. В некоторых вариантах осуществления вводят достаточное количество композиции для достижения концентрации антибиотика, которая эквивалентна, как минимум, уровню MIC90 (минимальной ингибирующей концентрации, т.е. концентрации, которая ингибирует рост 90% целевого патогена) антибиотика для целевого патогена. Если композиция по настоящему изобретению включает несколько действующих ингредиентов, обеспечивающих комбинированное воздействие на желаемую целевую ткань или патоген, количество каждого ингредиента, который составляет «терапевтически эффективное количество» представляет собой такое количество, которое при совместном действии с другими активными ингредиентами, вызывает желаемое воздействие на целевую ткань или патоген.

Предусматривается, что композицию по настоящему изобретению можно вводить ректально, вагинально, с помощью ингаляции (например, в форме аэрозоля), трансдермально, например с помощью трансдермального пластыря, или парентерально (например, с помощью подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и т.д.). Также предусмотрено, что композиции можно вводить перорально. Например, композиции можно добавлять в пищу намеченного животного реципиента либо непосредственно, либо в виде части заранее приготовленной смеси; или в виде отдельной дозированной лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению применяют для лечения ушной инфекции. В некоторых из таких вариантов осуществления ушная инфекция имеется у собаки. В других вариантах осуществления ушная инфекция имеется у кошки. В случае применения для лечения ушной инфекции, композицию по настоящему изобретению, как правило, вводят в инфицированное ухо (уши) животного. Хотя предпочтительно введение единой дневной дозы, предусмотрено, что композиция может быть введена в виде нескольких доз в течение дня. Во многих случаях для лечения инфекции достаточно одной дозы, особенно, если композиция включает, например, мометазона фуроата моногидрат, орбифлоксацин и позаконазол. Однако в других ситуациях может оказаться желательным (или необходимым) ввести вторую дозу, например, через 48 часов после первой дозы для полного излечения животного (или гарантии того, что излечение является полным). В других случаях композицию можно вводить ежедневно до 7 дней (или более).

Определение надлежащей дозировки, как правило, находится в компетенции специалиста в данной области. Точная дозировка будет зависеть от различных факторов. Эти факторы могут включать, например, тип (например, вид или породу), возраст, размеры, пол, рацион питания, активность и состояние предполагаемого реципиента; фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологический профиль конкретной вводимой композиции; а также является ли вводимая композиция частью комбинированной терапии совместно с одним или несколькими действующими ингредиентами. Например, в некоторых вариантах осуществления, где композиция по настоящему изобретению применяется для лечения ушных инфекций у собак, дозировка составляет от примерно 1 до примерно 10 капель. В других вариантах осуществления, в которых композицию по настоящему изобретению применяют для лечения ушных инфекций у собак, эта дозировка составляет от примерно 25 до примерно 500 мг. В некоторых из этих вариантов осуществления дозировка составляет, например, от приблизительно 25 до приблизительно 250 мг.

IV. Терапевтические наборы

Настоящее изобретение направлено также на наборы, которые подходят, например, для применения при реализации описанных выше способов лечения. Как правило, такой набор будет включать терапевтически эффективное количество композиции по настоящему изобретению, а также дополнительный компонент (компоненты). Этот дополнительный компонент (компоненты) может представлять собой, например, одну или несколько позиций из следующего списка: средство диагностики, инструкции по введению композиции или устройство для введения композиции (например, шприц или мягкую бутыль). В некоторых вариантах осуществления для лечения ушных заболеваний, набор может включать композицию по настоящему изобретению, в комбинации, например, с устройством для чистки ушей и/или раствором для чистки ушей. Примеры подходящих устройств для чистки ушей включают чистящие куски материи (например, сухие тряпочки или мягкие прокладки, пропитанные спиртом) или средства для очистки ушей повышенной эффективности (например, систему Auriflush®, продаваемую Schering-Plough Corp.). Примеры подходящих растворов для чистки ушей включают раствор Virbac Animal Health's Cerulytic® Solution (содержащий пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат, бензиловый спирт, ароматизатор и бутилзамещенный гидрокситолуол), раствор Pfizeer Inc.,s Oti-Clens® Solution (включающий производные пропиленгликоля и яблочной кислоты, бензойной кислоты и салициловой кислоты), раствор Vet Solutions Ear Cleaning Solution (содержащий пропиленгликоль, гель алоэ вера, SD (особой очистки) спирт 40-2, молочную кислоту, глицерин, диоктил натрий сульфосукцинат, салициловую кислоту, ароматизатор, бензойную кислоту и бензиловый спирт) и раствор IVX Animal Health's OtiRinse® Solution (включающий диоктилнатрий сульфосукцинат, салициловую кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту и алоэ вера).

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры являются лишь иллюстрациями и никоим образом не ограничивают остальное содержание настоящей заявки.

Пример 1. Стабилизация суспензии с применением олеиновой кислоты или лауриновой кислоты

Цель настоящего эксперимента заключалась в демонстрации того факта, что олеиновая или лауриновая кислота может уменьшать образование как минимум одного продукта разрушения мометазона в суспензии, включающей мометазона фуроата моногидрат в комбинации с орбифлоксацином. В данном эксперименте суспензия имела состав, показанный в таблице 8:

Таблица 8
Суспензия, включающая производное мометазона и
фторхинолоновый антибиотик
Компонент Концентрация (мг/г)
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло 685,0
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г (после добавления соответствующего количества олеиновой или лауриновой кислоты)

Эту суспензию разделяли на несколько образцов меньшей массы. Каждый образец смешивали с олеиновой кислотой для достижения определенной концентрации олеиновой кислоты (равной 0,1%, 0,2%, 0,5%, 1,0% или 2,0%), с лауриновой кислотой для достижения определенной концентрации лауриновой кислоты (0,1%, 0,2%, 0,5% или 1,0%) или не смешивали с олеиновой или лауриновой кислотами (в контрольном образце). Образцы упаковывали в 7,5 г бутылки из HDPE с крышками из LDPE и помещали на хранение для исследования устойчивости в вертикальном положении. Во избежание появления каких-либо загрязнений от этикеток, ни одна из упаковок не имела коммерческой этикетки. Каждую из бутылок хранили при одной из следующих комбинаций условий окружающей среды: (a) температура 40°C и относительная влажность 75% или (b) 50°C при естественной влажности.

Образцы исследовали с помощью ВЭЖХ в начале эксперимента и затем через промежутки времени, равные 1 месяцу, 2 месяцам и 5 месяцам, для определения концентрации продуктов разложения мометазона. Наблюдавшиеся концентрации продуктов разложения мометазона показаны в таблице 9.

Таблица 9
Наблюдаемая концентрация продукта распада мометазона с течением времени при различных условиях и различных концентрациях олеиновой кислоты и лауриновой кислоты
Добавл. кислота Прошедшее время (в месяцах) и условия
исх. 1 1 2 2 5 5
40°C
75% отн. вл.
50°C
естеств. влажн.
40°C
75% отн. вл.
50°C
естеств. влажн.
40°C
75% отн. вл.
50°C
естеств. влажн.
контроль (нет) ND 0,35% 0,26% 0,46% 0,30% 0,60% 0,25%
0,1%
олеин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
0,2%
олеин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
0,5%
олеин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
1,0%
олеин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
2,0%
олеин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
0,1%
лаурин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
0,2%
лаурин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
0,5%
лаурин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND
1,0%
лаурин.
к-та
ND ND ND ND ND ND ND

В таблице 9 сокращение «ND» означает «не обнаружено». Как можно видеть из приведенных данных, наличие обеих кислот при всех исследованных концентрациях ингибировало образование продукта распада мометазона в течение 5 месяцев при 40°C и относительной влажности 75%, а также при 50°C и естественной относительной влажности. Авторы заявки также не наблюдали каких-либо изменений в физических свойствах образцов и не обнаружили новых продуктов распада в результате добавления олеиновой или лауриновой кислоты.

Пример 2. Иллюстративный ушной состав, содержащий олеиновую кислоту

В приведенной ниже таблице 10 показана композиция по настоящему изобретению, включающая олеиновую кислоту.

Таблица 10
Иллюстративный ушной состав, включающий олеиновую кислоту
Компонент Концентрация (мг/г)
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло 685,0
Олеиновая кислота 20
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г

Пример 3. Иллюстративный ушной состав, содержащий олеиновую кислоту

В приведенной ниже таблице 11 показана композиция по настоящему изобретению, включающая лауриновую кислоту.

Таблица 11
Иллюстративный ушной состав, включающий лауриновую кислоту
Компонент Концентрация (мг/г)
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло 685,0
Лауриновая кислота 20
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г

Слова «включать», «включает» и «включающий» следует понимать во включающем, а не исключающем смысле. Предполагается, что интерпретация этих слов такая же, как и интерпретация, данная в патентном законодательстве Соединенных Штатов.

Термин «фармацевтически приемлемый» используется в качестве прилагательного для обозначения того, что определяемое им существительное подходит для применения в фармацевтическом продукте. Когда этот термин применяется, например, для описания соли или наполнителя, он характеризует эту соль или наполнитель как совместимые с другими ингредиентами композиции и не приносящие вреда предполагаемому животному реципиенту в такой степени, чтобы отрицательное действие (действия) превзошли полезное действие (действия) указанной соли или наполнителя.

Все литературные источники, приведенные в данной заявке на патент, включены в заявку с помощью ссылок.

Приведенное выше подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначено только для знакомства других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его основными идеями и его практическим применением, с тем чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить это изобретение в его многочисленных формах, так чтобы оно наилучшим образом подходило к требованиям практического применения. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено приведенными выше вариантами осуществления и может быть модифицировано различными путями.

1. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, где указанная композиция включает: мометазона фуроат или его сольват, орбифлоксацин, жирную кислоту, содержащую от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода и имеющую температуру плавления не более примерно 60°С.

2. Композиция по п.1, где композиция имеет форму суспензии.

3. Композиция по п.1, включающая моногидрат мометазона фуроата.

4. Композиция по п.1, где композиция дополнительно включает противогрибковое средство.

5. Композиция по п.4, где противогрибковое средство включают триазол, соль триазола или сольват триазола или его соли.

6. Композиция по п.5, где триазолы включают триазол, выбранный из группы, состоящей из флуконазола, итраконазола, саперконазола, терконазола и вориконазола.

7. Композиция по п.5, где триазолы включают позаконазол.

8. Композиция по п.1, где жирные кислоты включают лауриновую кислоту.

9. Композиция по п.1, где жирная кислота включает олеиновую кислоту.

10. Композиция по п.1, где композиция дополнительно включает минеральное масло.

11. Способ лечения инфекции у животного, где указанный способ включает введение животному композиции, определенной в п.1.

12. Способ по п.11, где инфекции включают ушную инфекцию у собак.

13. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного.

14. Терапевтический набор для лечения инфекции, где набор включает:
композицию по любому из пп.1-10, а также
дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из:
средства диагностики,
раствора для чистки ушей,
устройства для чистки ушей,
инструкции по введению композиции животному и
устройства для введения композиции животному.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к бисфосфорилированным производным 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1-3) общей формулы I, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии Предложены новые соединения, обладающие одновременно бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью при низких концентрациях, термостойкостью и стойкостью к воздействию ПАВ.
Изобретение относится к медицине, гинекологии, и касается лечения неспецифических цервицитов нерожавших женщин. Проводят этиотропную терапию согласно результатам микроскопии и бактериоскопии и 10-дневный курс лазерного фотофореза, ежедневно, начиная в первую фазу менструального цикла, в течение двух менструальных циклов.

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для стимуляции роста и повышения резистентности организма сельскохозяйственных животных. Для этого животному вводят средство, состоящее из лизата лейкоцитов периферической крови и стволовых и/или прогениторных клеток животных, а также кондиционированной среды, полученной путем совместного их культивирования.

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к новым конкретным пиридо[2,3-b]пиразиновым производным, указанным в п.1, фармацевтической композиции на основе соединения по п.1, применению соединения по п.1 и к набору для лечения или профилактики указанных патологических состояний на основе соединения по п.1.

Настоящее изобретение описывает соединение согласно формуле I в которой X1, X2, X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N; или X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X1 и X2 независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца; в которой R1 обозначает метил или этил, или R1 обозначает водород; R2 обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропинил, метилкарбонилокси, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5; или R2 обозначает водород; R3 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6; или R3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR9-R12; R11 обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси; где R5, R6, R9, R12, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, при условии, что R1, R2 и R3 не могут одновременно быть метилом; при условии, что когда R2 и R3, оба обозначают водород, R1 не может быть метилом или водородом; при условии, что когда R1 обозначает метил или водород, R2 обозначает метил и R3 обозначает водород, тогда кольцо B не может быть фенилом; и его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где один или два из U, V, W и Х представляет собой N, остальные представляют собой СН или, в случае X, могут также представлять собой CRa, где Ra представляет собой фтор; R1 представляет собой алкоксигруппу, галоген или цианогруппу; R2 представляет собой Н, СН2 ОН, CH2N3, CH2NH2 , алкилкарбониламинометил или триазол-1-илметил; R3 представляет собой Н или, когда n=1, R3 может также представлять собой ОН, NH2, NHCOR6 или триазол-1-ил; А представляет собой CR4; К представляет собой О, NH, ОСН2, NHCO, NHCH2, CH 2NH, CH2CH2, СН=СН, СНОНСНОН или CHR5; R4 представляет собой Н или вместе с R5 образует связь, или R4 может также представлять собой ОН, когда K не является О, NH, ОСН2 или NHCO; R5 представляет собой ОН или вместе с R 4 образует связь; R6 представляет собой алкил; m=0 или 1 и n=0 или 1; и G определено в п.1 формулы; и к солям такого соединения.
Изобретение относится к медицине и касается способа получения лекарственного препарата иммуномодулятора для лечения тяжелых форм гнойно-септических и аутоиммунных заболеваний на основе пептидной фракции, выделенной из ткани или клеток селезенки млекопитающих (в частности селезенки свиней или крупного рогатого скота).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ повышения биоцидного и лечебного действия крема-суспензии с энрофлоксацином, заключающийся в детоксикации и полимеризации 250-300 мг/мл энрофлоксацина вначале 0,15±0,05% раствором глутарового альдегида с 0,15±0,05% алкилдиметилбензиламмония хлоридом при 38-40°C в течение 2-3 суток, а затем 1-2% раствором этония или 0,5% Биопага-Д при 38-40°C в течение 2-3 суток с последующим внесением в расплавленный вазелин (80%) растительного масла (10%), и 0,1% диметилсульфоксида из расчета 10-15 мг препарата на 1 мл физиологического раствора с ароматизатором для суспензирования.
Изобретение относится к ветеринарии. .

Изобретение относится к области иммунологии и касается увеличения иммуногенности вакцин путем совместного введения синтетического гликолипида, обозначенного PBS-57, вместе с вакциной.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лечению болезней уха. Интратимпанальная композиция для применения при лечении ушной болезни содержит: (а) антимикробный агент, состоящий из множества частиц; и (b) сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; композиция (i) является жидкостью при комнатной температуре; (ii) имеет температуру гелеобразования между 19°С и 42°С; (iii) имеет вязкость геля от 15000 сП до 1000000 cП; (iv) имеет осмолярность менее 1000 мОсм/л; и интратимпанальная композиция высвобождает антимикробный агент в ухо в течение по меньшей мере 5 дней и вводится при комнатной температуре.

Изобретение относится к медицине и касается композиции для использования при лечении заболеваний уха путем внутрибарабанного введения в мембрану окна улитки или вблизи мембраны окна улитки, содержащей приемлемый для лечения уха термообратимый водный гель, содержащий полимер полиоксипропилена и полиоксиэтилена и антиапоптотический агент, причем замедленное высвобождение антиапоптического агента в улитку происходит в течение, как минимум, 4 дней.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для хирургического лечения больных с патологией цепи слуховых косточек.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при поведении комплексной терапии острого среднего отита. .

Изобретение относится к лечению субъекта, страдающего кохлеарным тиннитусом, которое заключается во введении указанному субъекту эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана.
Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Предложены: фармацевтическая композиция для лечения инфекции, включающая мометазона фуроат или его сольват, орбифлоксацин, жирную кислоту, содержащую от 3 до 18 атомов углерода и имеющую температуру плавления не более примерно 60°С; способ лечения инфекции у животного, включающий ее введение, применение указанной композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного и терапевтический набор для лечения инфекции, включающий эту композицию. Показана устойчивость хранения заявленного состава при комнатной температуре. Приведены примеры стабильного состава суспензий, предназначенных, например, для лечения ушных инфекций. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 табл., 3 пр.

Наверх