Фармацевтическая композиция, средство (варианты) и способ профилактики и лечения артрита, остеоартроза и остеохондроза позвоночника (варианты)


 


Владельцы патента RU 2496511:

ЗАМЕРТОН ХОЛДИНГС ЛИМИТЕД (CY)

Изобретение относится к медицине и касается способа профилактики и лечения заболеваний суставов, включающий одновременное внутримышечное введение пептидов H-Ala-Glu-Asp-OH, Lys-Glu-Asp и Н-Lys-Glu-OH в эффективной дозе. Изобретение обеспечивает позитивное изменение динамики клинико-биохимических показателей, способствование нормализации морфоструктуры суставных тканей (в том числе цитоархитектоники хрящевой ткани с уменьшением количества хондроцитов, подверженных апоптозу, особенно на конечных его стадиях) и благоприятное влияние на обменные процессы в хондроцитах (активизацию синтетических процессов и нормализацию биополимерного состава хрящевого матрикса), при этом проявляется выраженный обезболивающий эффект. 1 пр.

 

Изобретение относится к способу профилактики и лечения заболеваний суставов, в частности артрита, остеоартроза и остеохондроза позвоночника, а также и других состояний и заболеваний, сопровождающихся поражением суставов и болью.

Причины болезней суставов чрезвычайно разнообразны и во многом еще не изучены. Точно известны лишь причины развития инфекционных специфических артритов (туберкулезный, гонорейный, бруцеллезный и др.), связанных с определенной инфекцией. Что касается всех остальных многочисленных форм поражения суставов, то, по современным представлениям, их развитие связано с комплексом многих внутренних и внешних факторов.

Например, такие заболевания суставов как остеоартроз представляют собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными отологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондрального участка кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц. Остеоартроз как хроническое дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов характеризуется прогрессирующей деструкцией суставного хряща, пролиферативной реакцией хрящевой и костной тканей, изменением сосудистого рисунка и сопровождается реактивным синовитом (Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. - 2-е изд., перераб. и доп. - К.: Морион, 2005. - 592 с.)

Остеоартроз - самое частое заболевание суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара (оно обычно начинается в возрасте старше 40 лет), при этом почти 25% больных не могут справиться с основными ежедневными жизненными потребностями. Прогрессирование заболевания, сопровождающееся постоянными болями в пораженных суставах, и является причиной нетрудоспособности таких больных, оказывая тем самым тяжелое экономическое и психологическое воздействие не только на пациента, но и на его близких.

Развитие остеоартроза приводит к значительным расходам в экономической, социальной и психологической сферах, которые связаны с широким распространением, частой инвалидизацией пациентов и высокими экономическими затратами, включающими лечение как основного заболевания, так и профилактику и лечение возможных осложнений фармакотерапии.

То же самое касается и в отношении других заболеваний суставов.

Поэтому разработка новых эффективных методов лечения и профилактики заболеваний суставов - актуальная проблема современной фармакологии и клинической медицины, поскольку позволит не только повысить уровень социальной активности и качество жизни пациентов, но и снизить расходы системы здравоохранения, связанные с их обеспечением.

Известен способ лечения заболеваний суставов препаратом глюкозамин, который широко применяют при первичном и вторичном остеоартрозе для уменьшения боли в суставах и замедления прогрессирования заболевания, однако препарат не всегда эффективен (Зупанец И.А. Экспериментальное обоснование использования глюкозамина и его производных в медицине: Дис. в форме научного доклада… докт. мед. наук. - Купавна, 1993. - 90 с.)

Исходя из изложенного, возникает необходимость изыскания новых способов лечения, основанных на введении средств пептидной природы, обладающих хондропротекторной активностью и обезболивающими свойствами, что позволит их с успехом применять для лечения заболеваний суставов различной этиологии, поскольку их активность будет направлена на коррекцию основных проявлений заболевания.

Известен способ профилактики и лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, в том числе остеоартроза, путем введения пептида Н-Ala-Glu-Asp-OH. Также показана его выраженная активность в отношении костной и хрящевой тканей. Дозировка пептида составляет 0,01-100 мг/кг массы тела (патент РФ 2299741 С1 от 2007 г).

Однако данный способ нельзя признать эффективным, поскольку он основан на введений одного пептида, пусть и с выраженным хондропротективным действием.

В тоже время увеличение эффективности может быть получено путем введения разных пептидов, обладающих разнонаправленной активностью, что позволит усилить эффективность проводимой терапии.

Из уровня техники известен пептид Lys-Glu-Asp (патент РФ 2295970 С1 от 2007 г) представляющий собой:

1. Название соединения: лизил-глутамил-аспарагиновая кислота.

2. Структурная формула:

H-Lys-Glu-Asp-OH

3. Брутто-формула без противоиона: C15H26N4O8.

4. Молекулярный вес без противоиона: 390,39.

5. Противоион: ацетат.

6. Внешний вид: белый аморфный порошок без запаха.

Пептид применяется для коррекции метаболического сосудистого синдрома и заболеваний, сопровождающихся нарушением проницаемости сосудистой стенки и ломкостью капилляров. Эффективная дозировка пептида составляет 0,01-100 мг/кг массы тела.

Также известен пептид H-Lys-Glu-OH (патента РФ 2139085 С1), обладающий способностью стимулировать репаративные процессы, известно использование (вилон) в качестве средств, обладающих различной активностью. Эффективная дозировка пептида составляет 0,01-100 мг/кг массы тела.

Таким образом, задачей настоящей работы явилось разработка способа профилактики и лечения заболеваний суставов направленного на введение трех пептидов, обладающих разнонаправленной активностью, что позволит усилить эффективность проводимой терапии.

Предложен способ профилактики и лечения заболеваний суставов, включающий одновременное внутримышечное введение пептидов H-Ala-Glu-Asp-OH, Lys-Glu-Asp и H-Lys-Glu-OH в эффективной дозе.

Вышеуказанные пептиды получают путем тонкого органического синтеза, исходя из оптически чистых L-аминокислот, согласно вышеуказанным патентам:

Терапевтические свойства вводимых пептидов были изучены экспериментально по известным методикам.

Пример 1.

Исследовали уровень хондропротекторной активности пептидов в условиях их совместного применения при развитии экспериментального артроза на фоне лечения животных глюкозамином гидрохлорида и монотерапией пептидом Н-Ala-Clu-Asp-OH.

Определить влияние совместного введения пептидов на течение системного стероидного артроза у крыс.

Исследуемый препарат:

Исследуемые пептиды

Референтные объекты.

Субстанция глюкозамина гидрохлорида, производства Protein Chemicals (Япония).

Животные:

Вид - крысы

Пол - самцы

Масса - 250-300 г Общее количество - 78 животных Путь введения препаратов:. Внутримышечно (в/м), перорально (п/о). Распределение животных по группам:

1 группа - интактный контроль (n=10)

2 группа - контрольная патология (n=20);

3 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 50 мкг/кг (n=12);

4 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 100 мкг/кг (n=12);

5 группа - крысы с артрозом, получающие п/о ГА г/х в дозе 50 мг/кг (n=12).

6 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептид H-Ala-Glu-Asp-OH в дозе 100 мкг/кг (n=12);

Схема исследования:

Исследование проводим на белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, полученных из одного помета (идентичного возраста и массы, с нормальными основными показателями клинических и биохимических анализов). Предварительно животных разделяем на группы, взвешиваем, наносим индивидуальные метки. Далее проводим моделирование стероидного артроза путем троекратного в/м введения дексаметазона с интервалом в 1 неделю в разовой дозе 7 мг/кг. Первые проявления артропатии возникают уже на 4 неделю эксперимента. Степень активности патологического процесса оцениваем в контрольной группе по биохимическим показателям анализа крови, для чего часть животных выводим из эксперимента (10 крыс) и собираем кровь. Начиная с 28 дня эксперимента и на протяжении 4 недель, все животные ежедневно получают препараты в соответствующих дозах с помощью определенного пути введения. Исследуемую смесь пептидов вводим в/м, растворяя в необходимом количестве физраствора, ГА гидрохлорид вводим п/о в физрастворе с помощью внутрижелудочного зонда. На протяжении исследования проводится клиническое наблюдение за животными, контролируется функциональное состояние суставов крыс (степень подвижности, устойчивости к физической нагрузке, отечности, гиперемии). По окончании введения препаратов (на 56-е сутки эксперимента) животных подвергают декапитации под эфирным наркозом с целью получения биоматериалов для биохимических и гистоморфологических исследований. Исследуемые показатели учитываем в виде исходных данных, для чего используем интактных животных, а также по состоянию на 28 сутки (для группы контрольной патологии) и 56 сутки исследования. Исследуемые показатели и сроки их наблюдения.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Параметры Сроки наблюдения
Масса тела 1, 14, 28, 56 сутки
Употребление пищи ежедневно
Поведение животных ежедневно
Функциональное состояние суставов ежедневно

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Сиаловые кислоты крови 28, 56 сутки
Фракции и сумма ГАГ крови 28, 56 сутки
Гликопротеины крови 28, 56 сутки
Хондроитинсульфаты крови 28, 56 сутки
Общий N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки
Свободный N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки
Связанный N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки
N-ацетилглюкозамин хрящевой ткани 28, 56 сутки

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Морфоструктура суставного хряща 56 сутки
Ультраструктура суставного хряща 56 сутки

Длительность исследования 6 месяцев.

Исследования уровня хондропротекторной активности пептидов в условиях развития экспериментального артроза показали увеличение эффективности применения смеси пептидов по сравнению с контрольными глюкозамин гидрохлоридом и пептидом H-Ala-Glu-Asp-OH.

Кроме того, совместное притеснение пептидов превзошло действие глюкозамина гидрохлорида и монотерапию пептидом H-Ala-Glu-Asp-OH, что позволяет сделать вывод о синергетическом эффекте совместного применения, причем, с увеличением количества пептидов происходит медленный нелинейный рост эффективности применения с выраженным обезболивающим эффектом.

Доклиническое исследование влияния пептидов на процессы апоптоза хондроцитов в условиях развития экспериментального артроза.

1. Цель исследования

Исследовать влияние пептидов на процессы апоптоза хондроцитов в условиях развития экспериментального артроза.

2. Задачи исследования

Определить влияние смеси пептидов при внутримышечном введении на интенсивность процессов апоптоза хондроцитов в суставном хряще крыс на фоне развития системного стероидного артроза.

3. Исследуемый препарат.

Исследуемые пептиды

4. Референтные объекты.

Субстанция глюкозамина гидрохлорида, производства Protein Chemicals (Япония).

5. Обоснование избранной схемы исследования.

В ходе предварительных исследований было обнаружено, что совместное введение пептидов обладает хондропротекторной активностью. На этапе электронно-микроскопического исследования влияния данных препаратов на структуру суставного хряща было обнаружено уменьшение количества хондроцитов, подверженных процессам апоптоза (хондроптоза), особенно на конечных его стадиях. Это позволяет предположить наличие у данной субстанции антиапоптозного эффекта. При этом наибольшая активность наблюдалась в интервале доз 50-100 мкг/кг.

Известно, что апоптоз возникает в суставном хряще в ответ на сдавливание, механическое повреждение, нарушение трофики, экспериментальное воздействие и является основным механизмом гибели клеток суставного хряща при остеоартрозе. При этом апоптоз хондроцитов имеет ряд морфологических особенностей, что позволяет использовать в экспериментальной практике даже отдельный термин - хондроптоз /

В связи с этим, с целью углубленного изучения механизмов хондропротекторного действия данных пептидов большой научный и практический интерес представляет исследование процессов апоптоза в патологически измененном суставном хряще под ее воздействием в дозах 50 и 100 мкг/кг. Для этого можно предложить использовать в качестве маркера апоптозных клеток иммуногистохимический метод TUNEL-реакций (TdT-mediated X-dUTP nick end labeling) на полутонких парафиновых срезах суставного хряща с помощью наборов In Situ Cell Death Detection Kit (Roche, Германия). Основным преимуществом данного метода является высокая чувствительность и избирательность, что позволяет высокосочно идентифицировать клетку на ранних этапах клеточной гибели. Так же важным моментом является возможность проведения морфометрической оценки на больших площадях хрящевой ткани, чего не позволяет сделать электронная микроскопия.

В качестве параметров оценки интенсивности течения патологического процесса в опытных группах целесообразно использовать следующие биохимические показатели: содержание в сыворотке крови сиаловых кислот, гликопротеинов, хондроитинсульфатов, гликозаминогликанов, N-ацетилглюкозамина, поскольку данные показатели информативно отображают интенсивность течения дегенеративно-дистрофических процессов в соединительной ткани. В качестве препарата сравнения целесообразно использование глюкозамина гидрохлорида, как одного из наиболее распространенных и изученных средств хондропротекторного действия, в дозе 50 мг/кг, соответствующей среднеэффективной дозе по противовоспалительной активности

6. Животные:

Вид - крысы

Пол - самцы

Масса - 250-300 г

Общее количество - 66 животных

7. Путь введения препаратов.

Внутримышечно (в/м), перорально (п/о).

8. Распределение животных по группам.

1 группа - интактный контроль (n=10)

2 группа - контрольная патология (n=20);

3 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 50 мкг/кг (n=12);

4 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 100 мкг/кг (n=12);

5 группа - крысы с артрозом, получающие п/о препарат сравнения глюкозамина гидрохлорид в дозе 50 мг/кг (n=12).

9. Схема исследования.

Исследование проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 250-390 г, полученных из одного помета (идентичного возраста и массы, с нормальными основными показателями клинических и биохимических анализов). Предварительно животных разделяем на группы, взвешиваем, наносим индивидуальные метки. Далее проводим моделирование стероидного артроза путем троекратного в/м введения дексаметазона с интервалом в 1 неделю в разовой дозе 7 мг/кг. Первые проявления артропатии возникают уже на 4 неделю эксперимента. Степень активности патологического процесса оцениваем в контрольной группе по биохимическим показателям анализа крови, для чего часть животных выводим из эксперимента (10 крыс) и собираем кровь. Начиная с 28 для эксперимента и на протяжении 4 недель, все животные ежедневно в/м получают пептиды в соответствующих дозах. Животные 5 группы ежедневно получают глюкозамина гидрохлорид в дозе 50 мг/кг, который вводится перорально в растворе с помощью внутрижелудочного зонда. На протяжении исследования проводится клиническое наблюдение за животными, контролируется функциональное состояние суставов крыс (степень подвижности, устойчивости к физической нагрузке, отечности, гиперемии). По окончании введения препаратов (на 56-е сутки эксперимента) животных подвергают декапитации под эфирным наркозом с целью получения биоматериалов для биохимических и иммуногистохимических исследований. Идентификацию адоптированных клеток в тканях суставного хряща проводим иммуногистохимически на полутонких парафиновых срезах методом TUNEL-реакции с помощью наборов In Situ Cell Death Detection Kit производства компании Roche (Германия).

10 Исследуемые показатели и сроки их наблюдения.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Параметры Сроки наблюдения
Масса тела 1, 14, 28, 56 сутки
Употребление пищи ежедневно
Поведение животных ежедневно
Функциональное состояние суставов ежедневно

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Сиаловые кислоты крови 28, 56 сутки
Фракции и сумма ГАГ крови 28, 56 сутки
Гликопротеины крови 28, 56 сутки
Хондроитинсульфаты крови 28, 56 сутки
N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Апоптоз хондроцитов 56 сутки

Длительность исследования 6 месяцев.

В результате проведенных экспериментальных данных рекомендовано назначать данные средства при остеоартрозе периферических суставов и позвоночника (остеоартрозы; артропатии; межпозвонковый остеоартроз, в качестве лечения и профилактики остеоартроза, остеохондроза позвоночника.

Кроме того, экспериментальное исследования показали следующие рекомендации по применению:

Проведенный анализ полученных данных показал, что при лечении экспериментального остеоартроза у крыс пептидами позитивно изменяет динамику клинико-биохимических показателей, способствует нормализации морфоструктуры суставных тканей (в том числе цитоархитектоники хрящевой ткани с уменьшением количества хондроцитов, подверженных апоптозу, особенно на конечных его стадиях) и благоприятно влияет на обменные процессы в хондроцитах (активизация синтетических процессов и нормализация биополимерного состава хрящевого матрикса), при этом проявляется выраженный обезболивающий эффект.

Способ профилактики и лечения заболеваний суставов, включающий одновременное внутримышечное введение пептидов H-Ala-Glu-Asp-OH, Lys-Glu-Asp и H-Lys-Glu-OH в эффективной дозе.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения ревматоидного артрита. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ревматоидного артрита содержит ребамипид в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается твердых лекарственных форм таурина. Лекарственные формы применимы при лечении сахарного диабета типа I и II, сердечно-сосудистой недостаточности и заболеваний гепато-билиарной системы.

Изобретение относится к медицине, а именно физиотерапии и курортологии, и может быть использовано для реабилитации больных остеоартрозом после тотального эндопротезирования тазобедренных суставов в позднем реабилитационном периоде.
Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения остеоартроза. Для этого проводят общие йодобромные ванны.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано при консервативном лечении эпикондилита плеча. .

Изобретение относится к новым производным 2-8-бензилпиримидинов, которые обладают антагонистической активностью в отношении CRTH2 рецептора. .
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для лечения больных асептическим некрозом головки бедренной кости.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для изучения стимуляции репаративных процессов, протекающих в тканях поврежденного сустава.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для лечения остеонекроза головки бедренной кости. .

Изобретение относится к области молекулярной медицины и мишень-ориентированной доставки терапевтических средств. .

Изобретение относится к медицине и касается средств, обладающих гепатопротективной активностью. .

Изобретение относится к медицине и касается способов и лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения осложнений сахарного диабета, связанных с развитием дегенеративных процессов в нервной ткани.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой обладающую активностью стимулятора гемопоэза комбинацию бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина дилитиевой соли и координационных соединений, образованных палладием, медью и ( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицином, где мольное соотношение бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина дилитиевая соль: палладий: медь находится в диапазоне 100-10000:1-10:1-10.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой обладающую гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и (или) антиоксидантной активностью комбинацию бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина в виде динатриевой соли и липоевой кислоты в виде натриевой соли, и координационных соединений, образованных палладием, медью и -L-глутамил-L-цистеинил-глицином, где мольное соотношение бис-( -L-глутамил)-L-цистеинил-глицина динатриевая соль: липоат натрия: палладий: медь находится в диапазоне 100-10000:100-10000:1-10:1-10.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым биологически активным пептидам, которые могут найти применение в фармакологии и медицине при создании новых лекарственных средств, обладающих цитопротекторной активностью.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, обладающей противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью, представляющей собой смесь трипептидов: , и , взятых в равных соотношениях.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиологии, патофизиологии и фармакологии, и может быть использовано для достижения анксиолитического (противотревожного) эффекта.

Изобретение относится к медицине, а именно к пептидам, которые могут найти применение для коррекции метаболического синдрома. .
Изобретение относится к профилактике и лечению эндотелиальной дисфункции с помощью биологически активных пептидов и их содержащих продуктов. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, где каждая пунктирная линия (представленная как ) представляет собой необязательную двойную связь; Х представляет собой N или СН; R1a и R1b независимо представляют собой водород или С1-6-алкил; L представляет собой -O-; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или C1-6-алкил; R4 представляет собой хинолинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-6-алкила, С1-6 -алкилокси, тиазолила или пиразолила, где указанные тиазолил или пиразолил замещены на любом атоме углерода C1-6 -алкилом; n равно 3, 4, 5 или 6; р равно 1 или 2.
Наверх