Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции левофлоксацина. Композиция обладает лучшим сочетанием биодоступности и внешним видом таблеток, в том числе при хранении, содержащей в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал натрия гликолят, кроскармеллозу натрия, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлозу и стеариновую кислоту и/или ее соли. Технический результат достигается за счет использования в композиции клуцеля и сочетания дезинтегрантов - крахмала натрия гликолята и кроскармеллозы натрия, причем первый дезинтегрант вводится до влажного гранулирования, что усиливает дезинтеграцию гранул, а второй - после сухого гранулирования вместе с антифрикционным агентом - магния стеаратом. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 пр., 4 табл.

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, обладающей противомикробным действием и содержащей в качестве действующего вещества (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрат (левофлоксацин).

2. Уровень техники

Инфекции дыхательных путей по частоте возникновения занимают первое место среди инфекционных заболеваний человека. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов разных классов, в последние годы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии во всех развитых странах мира. Причина может быть связана, прежде всего, с ростом резистентности основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей ко многим антибактериальным препаратам. Этим объясняется интерес клиницистов к новым антибактериальным средствам, к которым отмечается меньший уровень резистентности бактерий.

Streptococcus pneumoniae - самый частый возбудитель внебольничной пневмонии у лиц всех возрастных групп (30-50%). Наиболее остро в настоящее время стоит проблема распространения среди пневмококков пенициллинрезистентных штаммов. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью - около 20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией β-лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке - пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибитор - защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, тетрациклинам, котримоксазолу. Наименьшая степень резистентности установлена для препаратов группы фторхинолонов.

Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Первым препаратом из класса хинолонов была налидиксовая кислота (неграм), применяемая с 1962 г. Налидиксовая кислота и последующие хинолоны имеют ограниченную область применения и показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия), к ним быстро развивается резистентность бактерий. Для лечения генерализованных форм инфекционных процессов и инфекционно-воспалительных заболеваний разной локализации эти препараты не применяются.

Принципиально новые соединения были получены при введении атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона. Наличие атома фтора (одного или нескольких) в молекуле и различных заместителей в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств отдельных препаратов. В зависимости от числа атомов фтора выделяют монофторированные, дифторированные и трифторированные соединения.

Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978-1980 гг. В настоящее время фторхинолоны занимают одно из ведущих мест среди антимикробных средств для лечения различных инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов в неинфекционной клинике. Интенсивное развитие группы фторхинолонов (в клиническую практику внедрено более 15 препаратов) обусловлено их особенностями: широким спектром действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе и атипичные, высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием, необычным механизмом антимикробного действия, оптимальными фармакокинетическими свойствами, хорошей переносимостью при длительном применении. Все это определяет высокую эффективность фторхинолонов при лечении тяжелых форм инфекции различной локализации. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным парентеральным антибиотикам широкого спектра действия.

Совокупность изложенных фактов делает актуальным создание твердой дозированной лекарственной формы левофлоксацина - фармацевтической композиции, обеспечивающей эффективность противомикробного действия за счет обеспечения высокой степени биологической доступности и скорости всасывания, быстро приводящих к возникновению терапевтически эффективных концентраций лекарственного вещества в системном кровотоке.

Известна лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, которая представляет собой таблетки, содержащие два или более слоя, в составе которых в качестве активного вещества левофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ в различных комбинациях магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон, целлюлозу микрокристаллическую и другие агенты и оболочку, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу (см. RU 2234915, опуб. 27.08.2004).

Способ получения данной лекарственной формы предусматривает смешивание части левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, последующее увлажнение полученной смеси водой и грануляцию полученной увлажненной смеси. Другую часть левофлоксацина смешивают с лактозой, увлажняют и гранулируют. Гранулят сушат и прессуют в двухслойные таблетки, после чего из суспензии, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, наносят оболочку.

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что из-за недостаточно быстрого освобождения активного вещества препарат обладает низким антибактериальным воздействием на патогенные штаммы микроорганизмов. Из-за меньшей биодоступности необходимо увеличивать терапевтическую дозу, что негативно сказывается на микрофлоре организма человека, раздражающе действует на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Наиболее близким техническим решением (прототипом) является лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, которая представляет собой таблетированную лекарственную форму, состоящую из ядра, содержащего в качестве активного вещества левофлоксацин, в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон и микрокристаллическую целлюлозу, и оболочки, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, которая содержит в ядре дополнительно кросповидон (см. RU 2281773, опуб. 03.06.2005).

Способ получения данной лекарственной формы предусматривает смешение левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, увлажнение полученной смеси водным раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание смесью кросповидона, магния стеарата и натрия лаурилсульфата и таблетирование.

Затем из водной суспензии диоксида титана в водном растворе оксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с полиэтиленгликолем, железа окисью желтой и железа окисью красной на таблетку наносят оболочку.

Известная лекарственная форма обладает высокой скоростью распадания, но таблетки при хранении имеют склонность к появлению на их поверхности многочисленных вздутий и неровностей.

Таким образом, задачей данного изобретения является создание фармацевтической композиции с противомикробным действием на основе левофлоксацина, удовлетворяющей всем требованиям действующей в РФ Государственной фармакопеи XII издания, в том числе по внешнему виду таблетированной лекарственной формы, и обладающей высокой биодоступностью.

3. Раскрытие изобретения

Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции, обладающей антимикробным действием, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество левофлоксацина, специально подобранные целевые добавки (разрыхлители, связующие). Композиция может включать компоненты оболочки, которой покрыты ядра таблеток.

В качестве вспомогательных веществ композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал натрия гликолят, кроскармеллозу натрия, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлозу и стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Левофлоксацин	30,0-85,0
Микрокристаллическая целлюлоза	1,0-10,0
Кальция карбонат	1,0-10,0
Гидроксипропилцеллюлоза	0,1-5,0
Крахмал натрия гликолят	1,0-15,0
Кроскармеллоза натрия	1,0-15,0
Стеариновая кислота и/или ее соли	0,5-1,3

Противомикробная фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, предпочтительно покрытой оболочкой. В качестве оболочки может быть выбрана любая водорастворимая оболочка.

По всем показателям полученные таблетки левофлоксацина соответствуют фармакопейным требованиям (Таблицы 3 и 4).

Предлагается также способ получения фармацевтической композиции, который включает влажное гранулирование смеси левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, с крахмала натрия гликолятом, с кальция карбонатом и с гидроксипропилцеллюлозой, последующую сушку гранул, их опудривание кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, и таблетирование полученной массы.

Предпочтительно, способ включает дополнительную операцию, при которой на полученную таблетированную форму дополнительно наносят оболочку.

Влажное гранулирование предпочтительно проводят в псевдоожиженном слое, а сушку гранулята проводят до остаточной влажности 3,0-4,0 мас.%.

Предпочтительным вариантом способа является проведение после сушки операции дополнительного гранулирования.

Установлено, что негативное влияние на внешний вид таблеток прототипа оказывало использование в качестве дезинтегранта - повидона, независимо от способа его введения.

Установлено, что для достижения требуемых показателей биодоступности и улучшенных физико-химических показателей таблетированной лекарственной формы левофлоксацина в качестве вспомогательного вещества (связующего) необходимо использовать клуцель (гидроксипропилцеллюлозу), способствующий быстрому проникновению воды в ее массу.

Для проявления более сильного разрыхляющего эффекта целесообразно использовать синергично действующую смесь клуцеля и дезинтегрантов эксплозоля, вызывающего разбухание частиц за счет абсорбции воды, и эксплоцеля/солютаб с высокой поглощающей способностью. Наилучшие результаты были получены сочетанием дезинтегрантов эксплозоля (крахмал натрия гликолят) и эксплоцеля/солютаб (кроскармеллоза натрия), причем эксплозоль вводится до влажного гранулирования, что усиливает дезинтеграцию гранул, а эксплоцель - после сухого гранулирования вместе с антифрикционным агентом - магния стеаратом.

4. Осуществление изобретения

Следующие примеры иллюстрируют варианты фармацевтической композиции. Пример 1. Технологические характеристики субстанции левофлоксацина даны в Таблице 1. Смешивают предварительно просеянные порошки действующего вещества 51,27 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (82,7 мас.%), 2,85 г микрокристаллической целлюлозы (4,6 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 2,91 г кальция карбоната (4,7 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%) и тщательно перемешивают в течение 30 минут. Увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 3-4%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Технологические характеристики гранулированной фармацевтической композиции на основе левофлоксацина приведены в Таблице 2. Получают таблетки, с содержанием 0,5 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Таблица 1
Технологические характеристики субстанции левофлоксацина
Показатель	Значение показателя
Сыпучесть, г/с	0
Насыпная масса, г/см³	0,392±0,045
Прессуемость, Н	52,01±3,48
Плотность, г/см	1,24±0,3

Таблица 2
Технологические характеристики гранулированной фармацевтической композиции на основе левофлоксацина
Показатель	Значение показателя
Сыпучесть, г/с	10,2±0,6
Насыпная масса, г/см³	0,531±0,07
Прессуемость, Н	28,3±1,2

Пример 2. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 48,30 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (77,9 мас.%), 2,91 г микрокристаллической целлюлозы (4,7 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 5,83 г кальция карбоната (9,4 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,48 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Пример 3. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 27,28 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (44,0 мас.%), 6,20 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 9,30 г крахмала натрия гликолята (15,0 мас.%), 6,20 г кальция карбоната (10,0 мас.%), 3,10 г гидроксипропилцеллюлозы (5,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,30 г кроскармеллозы натрия (15,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки с содержанием 0,27 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Пример 4. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 37,20 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (60,0 мас.%), 1,24 г микрокристаллической целлюлозы (2,0 мас.%), 9,30 г крахмала натрия гликолята (15,0 мас.%), 1,24 г кальция карбоната (2,0 мас.%), 3,10 гидроксипропилцеллюлозы (5,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,30 г кроскармеллозы натрия (15,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,37 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Пример 5. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 43,40 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (70,0 мас.%), 6,20 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 0,62 г крахмала натрия гликолята (1 мас.%), 6,20 г кальция карбоната (10,0 мас.%), 0,31 г гидроксипропилцеллюлозы (0,5 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 4,65 г кроскармеллозы натрия (7,5 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,43 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Пример 6. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 45,07 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (72,7 мас.%), 4,71 г микрокристаллической целлюлозы (7,6 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 2,91 г кальция карбоната (4,7 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание осуществляют 6,20 г кроскармеллозы натрия (10,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают капсулы или таблетки с содержанием 0,45 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Пример 7. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 45,07 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина), (72,7 мас.%), 1,80 г микрокристаллической целлюлозы (2,9 мас.%), 6,20 г крахмала натрия гликолята (10,0 мас.%), 5,83 г кальция карбоната (9,4 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,48 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Получают таблетки с удовлетворительными технологическими характеристиками (Таблица 3) и отвечающие всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания (Таблица 4).

Пример 8. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 548,25 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина), (85,0 мас.%), 64,50 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 6,45 г крахмала натрия гликолята (1,0 мас.%), 6,45 г кальция карбоната (1,0 мас.%), 3,22 г гидроксипропилцеллюлозы (0,5 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,68 г кроскармеллозы натрия (1,5 мас.%) и 6,45 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,55 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.

Таблица 3
Характеристики готовых таблеток левофлоксацина, полученных влажным гранулированием
Показатель	Значение показателя
Распадаемость, мин	8
Прочность на сжатие, Н	27,61±1,77
Прочность на истирание, %	98,5±0,6

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикробным действием, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7Н-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бенз-оксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (левофлоксацина), в качестве вспомогательных веществ - микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал натрия гликолят, кроскармеллозу натрия, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлозу и стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:

левофлоксацин	30,0-85,0
микрокристаллическая целлюлоза	1,0-10,0
кальция карбонат	1,0-10,0
гидроксипропилцеллюлоза	0,1-5,0
крахмал натрия гликолят	1,0-15,0
кроскармеллоза натрия	1,0-15,0
стеариновая кислота и/или ее соли	0,5-1,3

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что представляет собой единичную дозированную форму.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что выполнена в виде таблетки.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве крахмал натрия гликолята соответствующие алкоголяты картофельного, и/или кукурузного крахмала, и/или модифицированного крахмала.

6. Способ получения композиции, охарактеризованной по п.1, включающий следующие процессы: влажное гранулирование смеси левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, крахмала натрия гликолятом, кальция карбонатом и гидроксипропилцеллюлозой, сушку гранул, опудривание кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты и таблетирование полученной массы.

7. Способ по п.6, в котором на полученную таблетированную форму дополнительно наносят оболочку.

8. Способ по п.6, в котором влажное гранулирование проводят в псевдоожиженном слое.

9. Способ по п.6, в котором сушку гранулята проводят до остаточной влажности 3,0-4,0 мас.%.

10. Способ по п.6, в котором после сушки проводят дополнительное гранулирование.

Изобретение относится к вакцине, включающей в комбинации неживые антигены Lawsonia intracellularis, Mycoplasma hyopneumoniae и цирковируса свиней и фармацевтически приемлемый носитель.

Антибактериальные пирокатехолы и связанные с ними способы // 2496484

Настоящее изобретение относится к композиции для приготовления средства, предназначенного для полоскания рта, содержащей воду, увлажнитель в количестве от 5% вес. до 15% вес.

Антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний // 2495662

Изобретение относится к области медицины, в частности к лечению болезней уха. Интратимпанальная композиция для применения при лечении ушной болезни содержит: (а) антимикробный агент, состоящий из множества частиц; и (b) сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; композиция (i) является жидкостью при комнатной температуре; (ii) имеет температуру гелеобразования между 19°С и 42°С; (iii) имеет вязкость геля от 15000 сП до 1000000 cП; (iv) имеет осмолярность менее 1000 мОсм/л; и интратимпанальная композиция высвобождает антимикробный агент в ухо в течение по меньшей мере 5 дней и вводится при комнатной температуре.

Биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, и способ ингибирования секреции iii типа у патогенных бактерий // 2495036

Изобретение относится к индолил-замещенным производным тиадиазинонов, полученным на основе тиогидразидов оксаминовых кислот, общей формулы где R представляет собой Н; R1 представляет собой пиридинил; фенил, замещенный алкилом С1-C5, Hal, CF3; R2 представляет собой H; алкил C1-С5; -CH2COOR4; бензил, замещенный Hal, OR4; бензоил, замещенный Hal, OR4, а R4 представляет собой незамещенный алкил C1-С4.

Антибактериальная композиция, включающая водорастворимый низкомолекулярный хитозан // 2494746

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антибактериальную композицию на основе хитозана и загустителя, включающую поливиниловый спирт, и/или глицерин, и/или полиэтиленгликоль, и/или поливинилпирролидон, отличающуюся тем, что в качестве антибактериального вещества используют низкомолекулярный водорастворимый хитозан с молекулярной массой от 3,5 до 4,9 кДа в количестве от 0,01 до 10 мас.%, загуститель - поливиниловый спирт от 2 до 15 мас.%, и/или глицерин от 10 до 90 мас.%, и/или полиэтиленгликоль от 1 до 20 мас.%, и/или поливинилпирролидон от 10 до 50 мас.%, остальное - вода.

Управляемая активация системы продуцирования реутерина // 2492870

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для получения клеток культур Lactobacillus reuteri, содержащих реутерин, сохраняемый внутри клеток. Способ включает ферментацию указанных клеточных культур, добавление 1,2-пропандиола или глицерина к реутерин-продуцирующим системам клеток Lactobacillus reuteri в начале ферментации, добавление глицерина к клеточным культурам Lactobacillus reuteri во время получения и сохранение клеток Lactobacillus reuteri.

Производные полимиксина с короткоцепочечным жирнокислотным хвостом и их применение // 2492179

Способ профилактики бруцеллеза крупного рогатого скота // 2491091

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к биотехнологии. .

Способ лечения экспериментального сапа // 2490013

Изобретение относится к области микробиологии и ветеринарии и предназначено для лечения экспериментального сапа. .

Фармацевтическая композиция и способ стимулирования иммунного ответа к мусоbacterium avium подвида paratuberculosis // 2489165

Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение // 2496486

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.

Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава // 2493850

Изобретение относится к твердому, орально применимому фармацевтическому составу, содержащему гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида в количестве от 1 до 60%.

Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты) // 2493845

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза. Композиция (твердая оральная дозированная форма) пригодна для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-эноик кислоты-(4′-трифторметилфенил)-амид (Терифлуномида) в качестве активного начала.

Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) // 2493844

Изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, предназначенной для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в виде свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.

Распадающаяся во рту композиция, содержащая полиненасыщенные жирные кислоты, не имеющая неприятного запаха или вкуса // 2493842

Настоящее изобретение относится к распадающейся во рту композиции, не имеющей неприятного аромата, запаха или вкуса и предназначенной для регулирования уровня липидов в крови, предотвращения или снижения риска развития атеросклеротических изменений, расстройств или заболеваний.

Синергетический препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и заболеваний гепато-билиарной системы // 2493841

Изобретение относится к синергетическому препарату для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, содержащему комбинацию фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина в количестве 2-75% и фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, при этом массовое соотношение активных компонентов комбинации составляет от 9:1 до 1:9.

Фармацевтические композиции // 2493831

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, включающей оксигидроксид железа в количестве от 10 до 80% по весу, по отношению к общему весу композиции, который присутствует в количестве более 300 мг на лекарственную форму.

Лекарственная форма // 2493830

Изобретение относится к лекарственной форме, предпочтительно таблетке для перорального применения, для лечения боли, с контролированным высвобождением фармакологически активного состава (А), содержащегося там.

Таблетки на основе улипристала ацетата // 2492853

Изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей 3-18 масс.% улипристала ацетата; 60-95 масс.% разбавителя, выбранного из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, маннитола и их комбинаций; 0-10 масс.% связующего вещества, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и их комбинаций; 1-10 масс.% кроскармеллозы натрия и 0,5-4 масс.% стеарата магния.

Галеновый состав алискирена и гидрохлортиазида // 2491058