Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе

Авторы патента:


Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе
Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе

 


Владельцы патента RU 2497511:

ВАМВАКИДЕС Александр (GR)

Настоящее изобретение относится к селективным лигандам сигма(σ)-рецепторов, обладающим прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении нормальных нейронных клеток и раковых клеток, фармацевтической композиции на их основе и их применению для получения соответствующих фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным, нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным и ноотропным аналептическим или седативным действием. 4 н.п. ф-лы

 

Настоящее изобретение относится к новым и оригинальным лигандам (σ) сигма- рецепторов: (моно- или диалкиламиноалкил)-γ-бутиролактонам (AL), их аналогам аминотетрагидрофуранам (АЕ) с различными заместителями: фенил-, дифенил-, феноксиметил, флуоренил или адамантил; (1-адамантил) фенил (s) алкиламинам (AdBAA), N,N-диалкил α-[(адамантил-1) бензилокси-2] алкиламинам (AdBOAA) и 3-циклопетил-адамантил-аминам или алкиламинам, или алкилфениламинам (AdCP) с галогенированными или метоксилированными заместителями, а также к фармацевтически приемлемым солям рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров указанных соединений, синтезированным согласно способам, описанным в источниках WO 97/30983, 1 и 2, и обладающих противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным (при хроническом воспалительном процессе), нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным, ноотропным аналептическим и анксиолитическим действием.

Согласно настоящему изобретению, концепция биомодулирующих средств реализована в форме новых и оригинальных лигандов σ-рецепторов AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые проявляют многокомпонентный фармакологический профиль (свойства), включающий ортостерическое, (σ-1 и/или σ-2-индуцированное), аллостерическое и (σ-1 и/или σ-2-индуцированное) псевдо-аллостерическое модулирующие действия в отношении функциональных биохимических реакций.

Эксперименты in vitro и in vivo ясно продемонстрировали принципиальное взаимодействие AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP с рецепторами σ-1 и σ-2 или с аллостерическими сайтами σ-типа при уровне аффинности от низкого наномолярного до суб-микромолярного, а также регуляторную активность указанных соединений в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и ионных каналов для Na+/Ca++.

Исследования in vitro продемонстрировали наличие противораковых свойств у AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые действуют как антагонисты σ-2 и/или как антагонисты σ-1 по механизму апоптоза, который они вызывают специфично в отношении раковых клеток.

Вышеупомянутые молекулы можно применять в качестве противораковых средств как самостоятельно, так и в сочетании с традиционными противораковыми препаратами. Их также можно применять в качестве диагностических средств (количество сигма-рецепторов повышено в большинстве различных видов раковых клеток) и антиметастатических средств, т.к. они ингибируют связывание и миграцию раковых клеток путем реорганизации мембраны опухолевой клетки и ингибирования ионных каналов для Na+ (особенно это касается соединений AL и АЕ).

Наконец, способность данных молекул регулировать процессы апоптоза в клетках через рецепторы σ-1 и/или σ-2 как мембраны, так и митохондрий, связанная с возможностью их применения для ингибирования аутоиммунных реакций, открывает новые перспективы применения данных молекул в качестве терапевтических агентов (а не только в качестве препаратов симптоматического действия, которое было заявлено ранее для некоторых из них: AL, АЕ) при нейродегенеративных заболеваниях (агонизм σ-1 и ингибирование ионных каналов для Na+/Ca++) или при хронических воспалительных заболеваниях (антагонизм σ-1, агонизм σ-2).

ПРИМЕРЫ

А) Агонисты сигма (σ)-1, обладающие биомодулирующим действием в отношении центральной нервной системы (ЦНС) и антагонистическим действием в отношении процессов апоптоза в клетках.

АЕ14:ТЕТРАГИДРО-N,N,-ДИМЕТИЛ-5,5-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН

АЕ14 является селективным лигандом рецепторов σ-1, обладающим аффинностью в наномолярном диапазоне (pKi=7,6), в то время как аффинность к рецепторам σ-2 более чем в 100 раз ниже [более 10 микромоль (10 мкмоль): pKi<5]. Указанные особенности молекулы лежат в основе модулирующего действия АЕ14 в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), и фармакологических свойств данного соединения: антиамнестическое действие (антагонистическое действие в отношении амнезии, индуцируемой скополамином и дизоцилпином (МК-801), или амилоидного пептида β25-35 (Аβ25-35), в низких дозах (от 0,03 мг/кг вводимых мышам перорально (ро)). Уникальные новые свойства АЕ14: антиапоптотическое действие как результат агонистической регуляции сигма-1 регулируемых объемом каналов хлора (VRCC), противодействие окислительному стрессу посредством агонистического воздействия на рецепторы сигма-1 митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ER), противомикровоспалительное эффект за счет модуляции микро-астроглиальной гиперреактивности и модуляции GPCR в центральной нервной системе (ЦНС) через сигма-1. Указанные свойства обуславливают потенциальную возможность лечебного (и не только симптоматического, как было заявлено ранее) фармацевтического применения при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, болезни Альцгеймера, а также рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и всех формах нейродегенераций, связанных с упомянутыми нарушениями.

Благодаря своему модулирующему действию через σ-1, при концентрации более 10 мкмоль, а также через рецепторы σ-2 и каналы Na+, АЕ14 демонстрирует мощные антидепрессивные свойства (очень сильное антииммобилизирующее действие при 30-100 мг/кг (ро) в тесте с принудительным плаванием у мышей и полезное ноотропное аналептическое действие (не вызывающее зависимости, поскольку по результатам нейрохимических исследований на крысах дофаминергическое действие исключили), свойства противодействия усталости и антидепрессивные свойства согласно соответствующим протоколам экспериментов на мышах (тест "открытое поле", тест Порсолта).

Цитотоксическое действие АЕ14 на раковые клетки по механизму апоптоза продемонстрировано только при высоких концентрациях (более 200 мкмоль в зависимости от используемой линии клеток). Причиной является то, что частичное агонистическое действие АЕ14 в отношении σ-1 преобразуется при данных концентрациях в антагонистическое, находящееся в сочетании (синергия) с σ-1, агонистическим действием в отношении σ-2, как показано при концентрациях более 10 мкмоль. Эти результаты отражают концепцию, лежащую в основе изобретения (см. два последних абзаца выше). АЕ14 демонстрирует антиапоптотическое действие (нейропротективное и антиамнестическое действие против нейродегенеративных заболеваний в низких дозах, агонистических в отношении σ-1) и проапоптотическое действие в высоких дозах, антагонистических в отношении σ-1 и σ-2 (200 мкмоль эквивалентны 200 мг/кг перорально у мышей) и при этом обладает противораковыми свойствами и действием против хронических воспалительных заболеваний.

Касательно последнего вида действия (проапоптотического), наличие побочных эффектов при высоких концентрациях АЕ14 привело авторов изобретения к обнаружению или синтезу других соединений, более эффективных и не имеющих побочных явлений (см. раздел В).

АЕ37:ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-2,2-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН

Схожий с АЕ14 фармакологический профиль: меньшая аффинность к рецепторам σ-1 (pKi=6,3) и отсутствие аффинности к рецепторам σ-2.

Соответственно, АЕ37 в качестве селективного агониста рецепторов σ-1 с антиапоптотическим действием является примером новых средств, потенциально полезных для терапевтического, а не только симптоматического (как было заявлено ранее), лечения при нейродегенеративных заболеваниях, очень эффективным (0.03-1 мг/кг интраперитонеально) против индуцированной Аβ25-35 нейротоксичности и окислительного стресса. АЕ37 является также оригинальным противосудорожным агентом (за счет его модулирующего воздействия через σ-1 на ионные каналы для Na+ и Са++ и слабого антиглутаматергического действия в мозге). Действительно, в отличие от используемых в клинике антиэпилептических препаратов, которым в последнее время приписывают проапоптотические свойства, и которые, соответственно, усиливают гибель нейронов из-за эпилептических кризов, для АЕ37 недавно были подтверждены антиапоптотические свойства, что хорошо согласуется с его функцией агониста σ-1. Этот факт подтверждает то, что АЕ37 является примером потенциального противоэпилептического средства, защищающим от гибели нейронов в результате эпилептических кризов в монотерапии, также обладающего активностью против гибели нейронов, являющейся результатом проапоптотических эффектов, применяемых в клинике противоэпилептических средств, при совместном клиническом применении с указанными противоэпилептическими средствами. Рассмотренный выше профиль противоэпилептических и нейропротективных свойства АЕ37 завершают описанные ранее показания для АЕ 14, связанные с ЦНС (активность (внимание), противоусталостное действие и предполагаемое антидепрессивное действие).

AE37Met: ТЕТРАГИДРО-N-МЕТИЛ-2,2,-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН

AE37Met является единственным метаболитом АЕ37; AE37Met обладает немного более высокой активностью, чем АЕ37, в отношении вышеупомянутых свойств. Но это главным образом касается нейропротекторного действия, в частности, против острых ишемических синдромов (мозг, сердце), в связи с исключительной защитой от гипоксии, вызванной пентилентетразолом (ПТЗ) у мышей, в дополнение к защитному действию против тонических кризов, индуцированных ПТЗ.

В) Слабые агонисты σ-1 и антагонисты σ-1 с агонистическим влиянием на σ-2 и агонистическим влиянием на связанные с апостозом процессы в клетке.

Следующие молекулы являются примерами семейств химических веществ согласно настоящему изобретению:

1) AdAL: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(5Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕКАН}-5-ОН 6-

2) AdAE: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(3Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕКАН}

3) AdPhAL: 5-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕК-1-ИЛ)-ДИГИДРО-3-[ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ]-5-ФЕНИЛФУРАН-2(3Н)-ОН

4) AdPhAE: 5-(ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕК-1-ИЛ)-ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-3-ФУРАНМЕТАНАМИН

5) AL142Me: (α-(ДИМЕТИАМИНОЭТИЛ)-γ,γ-ДИФЕНИЛ-γ-БУТИРОЛАКТОН)

6) AdBPA: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-N,N-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИН

7) AdBPP: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-ПРОПИЛПИПЕРИДИН

8) AdBOPP: [α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИЛОКСИ-2]ПРОПИЛПИПЕРИДИН

9) AdBOEA(Me): N,N-ДИМЕТИЛ-[α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИДРИЛОКСИ-2-ЭТИЛАМИН

10) - Ad(Me)CP: 3-ЦИКЛОПЕНТИЛ-N-МЕТИЛ-1-ТРИЦИКЛО[3.3.1.13,7]ДЕКАНМЕТАНАМИН

(См. также в приложении не описанные производные вышеупомянутых семейств химических веществ).

Все молекулы демонстрируют высокие значения химической аффинности (наномолярные) к рецепторам σ-1 с антагонистическим действием (за исключением AdAE и AdPhAE, которые являются слабыми агонистами) и наномолярные, суб-микромолярные или микромолярные значения аффинности к рецепторам σ-2 с агонистическим действием. Поэтому все перечисленные выше молекулы и их производные являются проапоптотическими, и только при очень низких концентрациях некоторые из них (AdAE, AdPhAE) являются антиапоптотическими. Все перечисленные молекулы обладают токсическим действием по отношению к раковым клеткам и представляют собой прекрасные потенциальные лекарственные средства благодаря исключительному и селективному проапоптотическому действию и очень низкой токсичности in vivo, a следовательно, их также можно было бы применять против хронических воспалительных заболеваний (болезнь Крона, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких и микровоспаления нервной системы при нейродегенеративных болезнях). Показано, что при концентрациях и дозах (10-100 мг/кг интраперитонеально или перорально), при которых обнаружено противораковое действие, большинство вышеперечисленных примеров молекул AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP не оказывают токсического воздействия, а, наоборот, обладают положительными свойствами, такими как: нейропротекторное, антидепрессивное действие, повышение внимания, ноотропное аналептическое действие и противоусталостное действие (против синдрома усталости) - для AL и АЕ, или седативно-анксиолитическими свойствами - для AdBAA, AdBOAA и AdCP в опытах на мышах, проведенных согласно соответствующим протоколам.

ССЫЛКИ

1) Pouli N., Fytas G., Foscolos G., Kolocouris N., Marakos P., and Vamvakides A. Synthese et etude pharmacologique des adaman-tyibenzenepropanamines et propenamines. Annales Pharmaceutiques Francoises, 1995,53, No4,pp 163-169

2) Fytas G., Marakos P., Kolocouris N., Foscolos G., Pouli N., Vamvakides A., Ikeda S., De Clercq E. 3-cyclopentyl- 1-adamantamines and adamantanemethanamines. Antiviral activity evaluation and convulsion studies. Farmaco 1994, 49, No10, pp 641-647

3) Vamvakides Alexandre: Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanemethanamine, its enantiomers and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. W097/30983 and patent 1002616 (GR)

Структура Название Точка плавления
1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин хлоридрат 277-279°С
1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 287-290°С
1-[α-(1-адамантил)дифенилметил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 156-158°С
1-[4-(1-адамантил)4,4-дифенилбут-1-ил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 263-265°С
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-этилпиперазин бихлоридрат 261-263°С
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-пиперидин хлорилрат 286-288°С
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-циклогексил пиперазин бихлоридрат 260-262°С
4-(1-адамантил)-N,N-диметил-4,4-дифенил-1-бутиламин хлоридрат 261-263°С
1-[3-[4-[α-(1-адамантил)фенилметил]фенил]-1-пропил]-4-метилпиперазинбихлоридрат 273-275°С
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]пиперидингидрохлорид 220-221°С
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-4-пентен-1-ил]-4-метил пиперазин дигидрохлорид 268-270°С
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]-4-метилпиперазин дигидрохлорид 260-262°С
1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин гидрохлорид 229-231°C
1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-этилпиперазин дигидрохлорид 229-231°С
1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-циклогексилпиперазин гидрохлорид 149-151°С
3-диметиламинометил-5-(4-хлорофеноксиметил)дифенилдигидрофуран-2(3Н)-он гидрохлорид 181-182°С
5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(диметиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 210-213°С
5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(диэтиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 210-211°С
5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(1-пиперидинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 203-205°С
5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(4-метилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 260-263°С
5-(трицикло)[3.3.1.13.7]-децил-1)-дигидро-3-(4-этилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 233-235°С
5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-дигидро-3-(1-морфолинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 231-233°С
5,5-дифенил-N-[2-(1-фенилметил-4-пиперидинил)этил]тетрагидрофуран-3-карбоксамид хлоридрат 173-176°С
5-(трицикло)[3.3.1.13.7]децил-1)-тетрагидро-N-метил-5-фенил-3-фуранометонамида гидрохлорид 214-215°С
5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.13.7]децил-1)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранометиламина гидрохлорид 234-236°С

1. Селективные лиганды сигма(σ)-1-рецепторов, обладающие прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении, соответственно, нормальных нейронных клеток и раковых клеток, выбранные из:
тетрагидро-N-метил-2,2-дифенил-3-фуранометанамина, дигидро-4-(диметиламинометил)-спиро-{фуран-2(5Н),2'-трицикло[3.3.1.13,7]декан}-5-она 6,
(adPhAL) 5-(трицикло[3.3.1.13,7]-дец-1-ил)-дигидро-3-диметиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-она,
5-(трицикло[3.3.1.13,7]-дец-1-ил)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранметанамина,
(α-(диметиламиноэтил)-γ,γ-дифенил-γ-бутиролактон),
γ-(1-адамантил)фенил-N,N-диметилпропанамина,
γ-(1-адамантил)фенилпропилпиперидина,
[α-(адамантил-1)бензилокси-2]пропилпиперидина,
N,N-диметил-[α-(адамантил-1)бензидрилокси-2-этиламина,
3-циклопентил-N-метил-1-трицикло[3.3.1.13,7]деканметанамина,
тетрагидро-N,N-диметил-5,5-дифенил-3-фуранометанамина,
1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазина,
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-метилпиперазина,
1-[3-[4-[α-(1-адамантил)фенилметил]фенил]-1-пропил]-4-метилпиперазина,
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]-4-метилпиперазина,
5-(3-циклопентилтрицикло-[3.3.1.13,7]-дец-1-ил)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранметанамина,
и энантиомеры или диастереоизомеры указанных соединений и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая антиапоптотическим действием на центральную нервную систему, содержащая химическое соединение по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

3. Применение лигандов сигма(σ)-1-рецептора по п.1, обладающих проапоптотической активностью в отношении раковых клеток, для получения фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным (при хроническом воспалительном процессе) действием.

4. Применение лигандов сигма(σ)-1-рецепторов по п.1, обладающих антиапоптотической активностью в отношении нейронов для получения фармацевтических продуктов с нейропротекторным, антиамнестическим, противосудорожным, антидепрессивным или ноотропным аналептическим (повышающим активность) действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к стабильным пептидным аналогам альфа-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH), которые имеют сродство к рецептору меланокортина 1 (MC1R), фармацевтическим препаратам пептидных аналогов α-MSH, а также к способам применения этих аналогов для лечения заболеваний в медицине и в ветеринарии, связанных с MC1R.

Настоящее изобретение относится к пиперазиновому соединению, представленному формулой (I), где R1 представляет собой С1-6алкил; R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и n представляет собой 1 или 2; или его соль.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства на основе экстракта семян Лотоса орехоносного (Nelumbo nucifera), обладающего иммунотропной и антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. Описан иммуноген, для индукции иммунного ответа на IgE.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается применения ингибитора протеинкиназы С (ПКС) для профилактики или лечения отторжения инсулин-продуцирующих клеток после трансплантации.

В изобретении раскрыты способы лечения нарушения, регулируемого ангиогенезом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества антитела, которое связывается с человеческим белком бета-тирозин фосфатазой (HPTPβ).

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложено антагонистическое антитело, которое специфически связывается с конформационным эпитопом из фрагмента 1378-1640 аминокислотной последовательности Notch3, приведенной в описании, и ингибирует активацию Notch3.

В настоящем изобретении описаны производные пирроло[2,3-d]пиримидина формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, а также кристаллическая Форма A соли N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил} метансульфонамида с малеиновой кислотой.

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы I, которые ингибируют дегрануляцию иммунных клеток и могут найти применение в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами.
Изобретение относится к аллергологии и иммунологии. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой термочувствительную липосому для лечения рака у субъекта, содержащую по меньшей мере один фосфатидилхолин, по меньшей мере один фосфатидилглицерин, моностеароилфосфатидилхолин, пэгилированный фосфолипид и активное средство, выбранное из группы, состоящей из таксотера, доцетаксела и карбоплатина, где липосома имеет температуру фазового перехода гель-жидкость от около 39°C до около 45°C.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Сущность изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции, включающая Митомицин - С, хлорид натрия и воду для инъекций, дополнительно в качестве загустителя содержит микрокристаллическую целлюлозу.

Изобретение относится к области вирусологии и касается штамма вируса Коксаки В6. Описанный штамм получен посредством проведения серии адаптационных пассажей родительского штамма вируса ЖЭВ-15 Коксаки В6 на высокочувствительной к данному вирусу культуре клеток НЕК293 и неопластической клеточной линии С33А (HPV-негативная карцинома шейки матки человека), с получением нового штамма ЖЭВ-15L вируса Коксаки В6.

Пептиды // 2496789
Заявленное изобретение относится к циклическому олигопептиду с конформационными ограничениями, образующему два стабильных и специфичных эпитопа, каждый из которых способен взаимодействовать с лигандом-мишенью, фармацевтической композиции, содержащей такой олигопептид и способу получения олигопептида.

Изобретение относится к пептидам, выделенным из MYBL2, которые индуцируют CTL, фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов полипептиды MYBL2 или полинуклеотиды, кодирующие их, которые предназначены для лечения и/или профилактики опухолей и/или предотвращения их послеоперационных рецидивов.

Изобретение относится к стабильным пептидным аналогам альфа-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH), которые имеют сродство к рецептору меланокортина 1 (MC1R), фармацевтическим препаратам пептидных аналогов α-MSH, а также к способам применения этих аналогов для лечения заболеваний в медицине и в ветеринарии, связанных с MC1R.

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола, соответствующим формуле (I), которые обладают свойствами ингибирования киназной активности, и могут быть использованы для лечения или профилактики: (а) рака; (b) воспалительного состояния или (с) иммунологического состояния. В частности изобретение относится к кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 17,7, 23,2 и 24,1°2θ; гидратной кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 6,5, 13,0 и 23,0°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 13,4, 20,1 и 23,8°2θ; кристаллической форме гидрохлоридной соли А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 17,3, 18,7 и 22,4°2θ, и содержит примерно два мольных эквивалента ионов хлорида.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина для лечения заболеваний, зависимых от эпидермального фактора роста (EGFR), где указанное заболевание представляет собой немелкоклеточную карциному легких.

Настоящее изобретение принадлежит к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения из образца крови пациента, страдающего раком, дозы D(n+1) 5-фторурацила (5-FU) для следующего цикла лечения (n+1).

Изобретение относится к новым производным урацила, обладающим ингибирующей активностью в отношении dUTPase человека. В формуле (I) n равно целому числу от 1 до 3; Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы; Y означает связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая необязательно имеет на одном атоме углерода циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и Z означает -SO2NR1R2 или -NR3SO2-R4, где R4 означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы, которая необязательно является замещенной 1-2 атомами галогена; значение радикалов R1, R2 и заместители группы R4 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CH2 или O; R1 является галогеном, гидроксилом, C1-4алкилом, C1-4алкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя R1 могут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH2-O- (a-1) или -O-CH2-СН2-O- (a-2); R2 является водородом или C1-4алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, C1-6алкилом, C1-4алкилоксиC1-6алкилом или фенилC1-4алкилом; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2) где X1 является CH2 или CHOH; и X2 является CH2, O или NR6; R5 является водородом, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкилокси; R6 является водородом, C1-4алкилом, C1-4алкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не является или его фармацевтически приемлемой солью.
Наверх