Композиция для местного введения


 


Владельцы патента RU 2497516:

НОВАРТИС АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного введения в форме непрозрачной эмульсии-геля. Композиция содержит 1,2-4 мас.% диэтиламмониевой соли диклофенака, насыщенный или ненасыщенный С1018жирный спирт, по меньшей мере, 40 мас.% воды, С24алканол, гликолевый растворитель, гелеобразующий агент, жидкий липид, образующий масляную фазу эмульсии-геля, неионогенное поверхностно-активное вещество и агент с основными свойствами для доведения рН конечной композиции до значений 6-9. Композиции по изобретению характеризуются высокой проницаемостью через кожу, чрезвычайно низкой системной абсорбцией, отсутствием раздражения кожи человека после нанесения, высокой химической и физической стабильностью, полным растворением активного компонента и значительным снижением интенсивности боли. 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.

 

Настоящее изобретение относится к составам для местного введения, включающим известное и широко распространенное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВП), диклофенак, в форме эмульсии-геля. В настоящее время наиболее успешным коммерческим продуктом указанного типа является вольтарен®-эмульгель®, включающий 1,16% диэтиламина диклофенака (соответствует 1% диклофенака натрия).

Целью настоящего изобретения является разработка эмульсии-геля с аналогичными свойствами вольтарен®-эмульгеля®, но даже с повышенной эффективностью при лечении состояний, таких как, например, боль в спине, остеоартрит или повреждения мышц или суставов, что позволяет применять указанный продукт менее часто в течение суток.

Было установлено, что указанная цель не достигается за счет простого увеличения концентрации диэтиламмониевой соли диклофенака. При таком увеличении концентрации возникают, среди прочего, две основные проблемы: неполное растворение более высоких количеств используемого активного соединения и недостаточная проницаемость через кожу более высоких количеств используемого активного соединения. Было установлено, что большое значение имеет полное растворение диклофенака (отсутствие в составе любых кристаллов диклофенака), а не частичное суспендирование. Только в этом случае гарантируется высокая, постоянная и воспроизводимая проницаемость диклофенака через кожу. Было установлено также, что следующая проблема заключается в обеспечении стабильности указанного усовершенствованного состава для местного введения, т.к. любой коммерческий фармацевтический продукт должен характеризоваться стабильностью в течение определенного периода времени, т.е. проблема заключается в обеспечении достаточно продолжительного срока хранения.

Для решения этих и других проблем авторами настоящего изобретения проведен ряд экспериментов по исследованию различных концентраций диклофенака, различных солей диклофенака, а также различных дополнительных эксципиентов. В качестве промежуточного результата получены следующие составы (см. табл.1).

Таблица 1
Кумулятивная проницаемость in vitro продуктов (20 мг/см2) через кожу человека (в мкг/см2)
Время (ч) Вольтарен®-эмульгель® Эмульсия-гель 2,32% ДЭА1) 2% монолаурат глицерина Эмульсия-гель 2,32% ДЭА1) 2% олеиновая кислота Эмульсия-гель 2,32% ДЭА1) 2% олеиловый спирт
среднее значение среднее значение n-кратное увеличение среднее значение n-кратное увеличение среднее значение n-кратное увеличение
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2 0,30 0,53 1,77 0,35 1.16 0,36 1,22
4 0,83 1,26 1,51 0,75 0,90 1,18 1,42
8 1,73 3,80 2,19 3,49 2,02 3,82 2,21
24 6,65 13,51 2,03 20,47 3,08 18,33 2,76
32 8,81 18,40 2,09 28,19 3,20 24,11 2,74
1) ДЭА обозначает диэтиламмониевую соль диклофенака

Было установлено, что три эмульсии-геля, аналогичные вольтарен®-эмульгелю®, но включающие каждая 2,32% диэтиламмониевой соли диклофенака и, кроме того, 2% монолаурат глицерина, или олеиновую кислоту, или олеиновый спирт, содержат активный диклофенак в полностью растворенном состоянии и, более того, при этом обеспечивается требуемое значительное повышение проницаемости диклофенака через кожу.

Однако при дальнейших исследованиях указанных трех составов было установлено, что состав, содержащий 2% монолаурат глицерина, не пригоден из-за недостаточной стабильности эмульсии в течение времени. Что касается состава, содержащего 2% олеиновую кислоту, то он характеризуется недостаточно высокой вязкостью даже при добавлении максимально возможных количеств гелеобразующих агентов (карбомеров). Более того, при исследовании указанного состава в микроскопе было установлено, что капельки, образующие эмульсию, характеризуются слишком большим размером, что приводит к риску нежелательного разделения двух фаз эмульсии (расслаиванию). Необходимо, чтобы при исследовании в микроскопе наблюдались капли небольшого размера.

Следующая проблема, которую следовало исключить перед завершением разработки настоящего изобретения, заключается в местной переносимости на коже. Известно, что вольтарен®-эмульгель® характеризуется высокой местной переносимостью на коже, т.е. раздражения кожи после применения наблюдаются чрезвычайно редко, а также системная токсичность указанного продукта является чрезвычайно низкой. Цель при разработке эмульсии-геля по настоящему изобретению заключается в том, чтобы обеспечить по возможности аналогичный профиль безопасности, характерный для вольтарен®-эмульгеля®.

В результате проведения ряда экспериментов, включая множество неудачных попыток, авторам настоящего изобретения удалось получить эмульсии-гели, удовлетворяющие всем упомянутым требованиям. В связи с этим, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного введения, которая представлена в форме непрозрачной эмульсии-геля и включает 1,2-4% (мас./мас.) диэтиламмониевой соли диклофенака,

(А) указанная композиция характеризуется высокой проницаемостью через кожу,

(B) указанная композиция характеризуется только чрезвычайно низкой системной абсорбцией,

(C) указанная композиция не вызывает существенного раздражения кожи человека после нанесения, и

(D) указанная композиция является химически и физически стабильной при хранении при 25°С и относительной влажности 60% в течение 12 месяцев.

Таким образом, фармацевтические препараты для местного введения по настоящему изобретению характеризуются различными благоприятными свойствами, как описано ниже.

(А) Высокая проницаемость через кожу обозначает, например, что кумулятивная проницаемость in vitro через кожу человека через 24 ч по крайней мере в два раза превышает проницаемость «контрольного продукта А», а «контрольный продукт А» обозначает фармацевтическую композицию, описанную в патенте US №4917886 (Asche и Affolter), пример 1.

Кроме того, высокая проницаемость через кожу подтверждается тем фактом, что препараты для местного введения по настоящему изобретению характеризуются кумулятивной проницаемостью in vitro через кожу человека через 24 ч, которая в два раза превышает кумулятивную проницаемость коммерческого продукта вольтарен®-эмульгель®, см. табл.2.

Таблица 2
Кумулятивная проницаемость in vitro продуктов (20 мг/см2) через кожу человека (в мкг/см2)
Время (ч) Вольтарен®-эмульгель® Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 0,5% олеиловый спирт (см. пример 1a) Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 0,75% олеиловый спирт (см. пример 1) Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 1,0% олеиловый спирт (см. пример 1b)
среднее значение среднее значение n-кратное увеличение среднее значение n-кратное увеличение среднее значение n-кратное увеличение
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2 0,04 0,04 0,9 0,08 1,7 0,04 0,8
4 0,20 0,35 1,8 0,26 1,3 0,23 1,2
8 0,43 0,56 1,3 0,78 1,8 0,74 1,7
24 2,07 4,92 2,4 6,11 3,0 5,95 2,9
1) ДЭА обозначает диэтиламмониевую соль диклофенака

При проведении указанного анализа in vitro получены пригодные относительные значения (по сравнению с контрольным составом). Но при этом не обеспечивается воспроизводимые абсолютные значения, как следует, например, из данных следующего частичного повторения описанных выше экспериментов (см. табл.3), т.к. абсолютные значения как для вольтарен®-эмульгеля®, как и для состава, описанного в примере 1, составляют более высокие значения по сравнению с результатами, описанными в табл.2.

Таблица 3
Кумулятивная проницаемость in vitro продуктов (20 мг/см2) через кожу человека (в мкг/см2)
Время (ч) Вольтарен®-эмульгель® Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 0,75% олеиловый спирт (см. пример 1)
среднее значение среднее значение n-кратное увеличение
0 0,00 0,00 0,0
2 0,06 0,27 4,5
4 0,37 1,20 3,2
8 1,72 5,63 3,3
24 9,27 23,70 2,6

Результаты серии аналогичных экспериментов свидетельствуют о том, что высокая проницаемость через кожу, аналогичная проницаемости олеилового спирта, достигается также при использовании 1-додеканола, 1-тетрадеканола и 1-октадеканола (см. табл.4).

Таблица 4
Кумулятивная проницаемость in vitro продуктов (20 мг/см2) через кожу человека (в мкг/см2)
Время (ч) Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 0,75% олеиловый спирт (см. пример 1) Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 0,75% 1-октадеканол (см. пример 4) Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 0,75% 1-тетрадеканол (см. пример 5) Эмульсия-гель, включающая 2,32% ДЭА1) и 0,75% 1-додеканол (см. пример 3)
среднее значение среднее значение по отношению к данным примера 1 среднее значение по отношению к данным примера 1 среднее значение по отношению к данным примера 1
0 0,00 0,00 0,0 0,00 0,0 0,00 0,0
2 2,18 1,56 0,7 1,98 0,9 3,59 1,6
4 6,09 5,62 0,9 6,23 1,0 9,58 1,6
8 16,38 13,98 0,9 17,59 1,1 26,43 1,6
24 53,02 43,44 0,8 57,60 1,1 72,93 1,4

(B) Чрезвычайно низкая системная абсорбция. Несмотря на высокую проницаемость через кожу препараты для местного введения по настоящему изобретению характеризуются только чрезвычайно низкой системной абсорбцией, что соответствует значению AUC (площадь под кривой от t=0 до T=12 ч, рассчитанная по фармакокинетической кривой зависимости концентрации диклофенака (в крови) от времени после нанесения 2 г указанного соединения на кожу площадью 400 см2) менее 30 нг×ч/мл, предпочтительно менее 25 нг×ч/мл, более предпочтительно менее 20 нг×ч/мл, и, прежде всего, предпочтительно менее 15 нг×ч/мл. Термин «площадь кожи» предпочтительно относится к колену, однако указанные численные значения аналогичным образом могут относиться и к другим частям тела, например, к лодыжке или к локтю.

(C) Отсутствие значительного раздражения кожи человека после нанесения. Более того, переносимость указанных препаратов на коже при введении человеку является чрезвычайно высокой. Указанное подтверждается, например, при испытании in vivo с использованием кроликов, которым 1 раз в сут в течение 4 ч наносят на кожу ударную дозу продукта в течение 28 сут, при этом наблюдается только чрезвычайно незначительное раздражение (см. также пример испытаний 3). Полученные результаты в основном свидетельствуют о том, что композиции по настоящему изобретению (С) характеризуются отсутствием значительного раздражения кожи человека после нанесения.

(D) Химическая и физическая стабильность. Указанные препараты являются химически и физически стабильными, т.е. характеризуются при 25°С и относительной влажности 60% сроком хранения по крайней мере 12 месяцев, предпочтительно по крайней мере 24 месяца. Аналогичным образом, установлено, что указанные препараты стабильны при 40°С и относительной влажности 75% в течение по крайней мере 6 месяцев.

Химическая и физическая стабильность, кроме того, обозначает, что (1) структура композиции эмульсии-геля сохраняется без разрушения эмульсии, и (2) исходный цвет композиции не изменяется визуально, например, композиция не приобретает желтоватый цвет при хранении при 25°С и относительной влажности 60% в течение по крайней мере 12 месяцев.

(Е) Полное растворение диэтиламмониевой соли диклофенака. Кроме того, активное соединение, диэтиламмониевая соль диклофенака, остается в полностью растворенном состоянии (в структуре композиции эмульсии-геля), т.е. даже при исследовании в микроскопе в композиции не наблюдается никаких кристаллов диэтиламмониевой соли диклофенака.

(F) Значительное снижение интенсивности боли. Кроме того, фармацевтические препараты для местного введения по настоящему изобретению обеспечивают более значительное снижение интенсивности боли по сравнению с другими коммерческими препаратами диклофенака для местного введения, включающими 1,16% диэтиламмониевую соль диклофенака или 1,0% диклофенак натрия, соответственно, такими как вольтарен®-эмульгель®, или контрольный продукт А, как определено выше в данном контексте. Указанное действие подтверждается, например, при проведении сравнительных испытаний с участием пациентов, страдающих, например, от остеоартрита. При использовании указанных известных коммерческих препаратов диклофенака для местного введения для снижения интенсивности боли требуется введение по крайней мере четыре раза в сут, в то время как в настоящем изобретении предлагается способ снижения интенсивности боли у человека, страдающего от остеоартрита, причем указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию для местного введения по п.1 вводят указанному человеку только один или два раза в сут, предпочтительно два раза в сут.

Предпочтительно, количество диэтиламмониевой соли диклофенака в композициях по настоящему изобретению составляет 1,7-4%, прежде всего, 2-4%.

Насыщенный или ненасыщенный C1018жирный спирт обозначает, например, олеиловый спирт, стеариловый спирт, миристиловый спирт или лауриловый спирт. Обычно количество указанного спирта составляет от 0,5 мас.% до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,5 мас.% до 1 мас.% и, прежде всего, от 0,7 мас.% до 1 мас.% в расчете на общую массу композиции. Предпочтителен олеиловый спирт.

Более того, фармацевтические препараты для местного введения по настоящему изобретению, например, как определено в п.п.1-5, необязательно дополнительно включают компоненты (с), (d), (e), (f), (g), (h) и (i), как указано ниже в различных вариантах.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для местного введения, которая представлена в форме непрозрачной эмульсии-геля и которая включает

(a) 1,2-4% (мас./мас.) диэтиламмониевой соли диклофенака,

(b) 0,5-2% (мас./мас.) насыщенного или ненасыщенного C10-C18жирного спирта, выбранного из группы, включающей стеариловый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт и олеиловый спирт, предпочтительно, олеиловый спирт,

(c) по крайней мере, 40% (мас./мас.) воды,

(d) 10-30% (мас./мас.) по крайней мере одного C2-C4алканола,

(e) 3-15% (мас./мас.) по крайней мере одного гликолевого растворителя, выбранного из группы, включающей 1,2-пропандиол и полиэтиленгликоль (200-20000),

(f) 0,5-5% (мас./мас.) по крайней мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, включающей карбомеры,

(g) 2-8% (мас./мас.) по крайней мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульсии-геля,

(h) 1-3% (мас./мас.) по крайней мере одного неионогенного ПАВ и

(i) агент с основными свойствами для доведения рН конечной композиции до величины 6-9.

Предпочтительно, диэтиламмониевая соль диклофенака (а) является единственным фармацевтически активным соединением, присутствующим в композиции.

Предпочтительными являются композиции, которые включают

(a) 1,5-3,5% диэтиламмониевой соли диклофенака,

(b) 0,5-2%, предпочтительно 0,5-1,5%, олеилового спирта,

(c) 45-75% воды,

(d) 10-30% этанола, изопропанола или их смесей,

(e) 3-12% 1,2-пропандиола,

(i) 0,7-3% по крайней мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, включающей карбомеры,

(g) 3-7% по крайней мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульсии-геля,

(h) 1-3% по крайней мере одного неионогенного ПАВ и

(i) 0,5-2% диэтиламина для доведения рН конечной композиции до величины 6,5-8,5.

Предпочтительно, диэтиламмониевая соль диклофенака (а) присутствует в количестве от 1,3% до 3,5%, более предпочтительно от 1,5% до 3,5%, прежде всего, от 1,7% до 3% и наиболее предпочтительно от 2% до 2,5% в расчете на общую массу композиции, или в количестве от 1,7% до 4%, прежде всего, от 2% до 4% в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно, насыщенный или ненасыщенный C10-C18жирный спирт (b), выбранный из группы, включающей стеариловый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт и олеиловый спирт, присутствует в количестве от 0,5% до 1,5%, предпочтительно от 0,5% до 1% и, прежде всего, от 0,7% до 1% в расчете на общую массу композиции. Предпочтителен олеиловый спирт.

Вода (c) предпочтительно присутствует в количестве от 45% до 75%, предпочтительно от 50% до 75%, прежде всего, от 55% до 75% и наиболее предпочтительно от 60% до 70% в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно, C2-C4алканолы (d) включают этанол, изопропанол или их смеси и, прежде всего, изопропанол. Обычно компонент (d) присутствует в количестве от 10% до 30%, предпочтительно от 10% до 25%, прежде всего, от 12% до 23% и наиболее предпочтительно от 15% до 20% в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно, гликолевым растворителем (е) является 1,2-пропандиол. В другом варианте, в качестве растворителя (е) можно использовать полиэтиленгликоль (200-20000), например, полиэтиленгликоль (200-1000). Гликолевый растворитель (е) предпочтительно присутствует в количестве от 3% до 12%, более предпочтительно от 3% до 10%, прежде всего от 3% до 8%, более предпочтительно от 3% до 7% и наиболее предпочтительно от 3,5% до 6% в расчете на общую массу композиции.

В контексте настоящего изобретения карбомерами (f) являются гомо- или сополимеры акриловой кислоты, которые сшиты, например, через остатки простого аллилового эфира пентаэритрита (аллилпентаэритрита) или простого аллилового эфира сахарозы (аллилсахарозы). Сополимеры образуются, например, при низких концентрациях длинноцепочечных алкилакрилатных сомономеров. Предпочтительны гомополимеры. Прежде всего, предпочтительны карбомеры 980, 940, 981, 941, 974, 934 и 910. Наиболее предпочтительны следующие продукты, выпускаемые фирмой Noveon, Inc, Cleveland, Ohio, США (ранее фирма BF Goodrich): Carbopol® 980 и Carbopol® 974, прежде всего, Carbopol® 980, и аналогичные карбомеры, являющиеся коммерческими продуктами других фирм-поставщиков. Предпочтительно, компонент (f) присутствует в количестве от 0,7% до 3%, более предпочтительно от 0,8% до 2%, прежде всего, от 0,9% до 1,8% и наиболее предпочтительно от 0,9% до 1,6% в расчете на общую массу композиции.

Жидкий липид (g) образует масляную фазу эмульсий-гелей по настоящему изобретению и является растительным или животным липидом, или частично или полностью синтетическим липидом. В объем настоящего изобретения включены липиды, не содержащие сложноэфирных связей, например, углеводороды, а также липиды, содержащие сложноэфирные связи, например, глицериды, т.е. сложные эфиры жирных кислот и глицерина, прежде всего, триглицериды, или сложные эфиры жирных кислот и C1-C36алканолов, прежде всего, С836алканолов. Углеводороды включают, например, парафин или вазелин. Глицеридами являются, например, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, причем все указанные масла могут включать также гидрированные масла, триглицерид каприловой/каприновой кислоты или сложные моно-, ди- и триэфиры глицерина и пальмитиновой и/или стеариновой кислоты. Сложные эфиры жирных кислот и C136алканолов включают, например, пчелиный воск, карнаубский воск, цетилпальмитат, ланолин, изопропилмиристат, изопропилстеарат, дециловый эфир олеиновой кислоты, этилолеат, или сложные эфиры C6-C12карбоновых кислот, прежде всего, сложные эфиры каприловой/каприновой кислоты и насыщенных жирных спиртов, прежде всего, насыщенных C1218жирных спиртов.

Предпочтительно, жидкий липид (g) включает сложные C12-C18алкиловые эфиры C6-C12карбоновых кислот. Прежде всего, предпочтительна смесь вазелина и сложных C12-C18алкиловых эфиров C6-C12карбоновых кислот, прежде всего, сложные эфиры каприловой/каприновой кислоты и насыщенных C12-C18 жирных спиртов (кококаприлат/капринат, например, продукт Cetiol®LC). Общее количество жидкого липида(ов) (g) предпочтительно составляет от 3% до 7%, прежде всего, от 4% до 6% в расчете на общую массу композиции. Если используют смесь парафина и кококаприлата/каприната, количество парафина составляет, предпочтительно, 1,5-3%, прежде всего 2-2,8%, а количество кококаприлата/каприната предпочтительно составляет 1,5-3%, прежде всего 2-2,8% в расчете на общую массу композиции.

(h) Неионогенным ПАВ является, например, сложный эфир жирной кислоты, прежде всего C8-C18жирной кислоты, и моногидрокси- или, предпочтительно, полигидроксисоединений, например, этиленгликоля, глицерина, ангидросорбита или пентаэритрита. Другая важная группа неионогенных ПАВ включает полиоксиэтилированные ПАВ, которые представляют собой соединения, содержащие по крайней мере один активный водород, например, жирные спирты, прежде всего, C8-C18жирные спирты, жирные кислоты, прежде всего, C8-C18жирные кислоты, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, C1-C18алкилфенолы или C818алкиламины, при этом все перечисленные соединения являются полиоксиэтилированными и содержат, предпочтительно, от 2 до 40 звеньев этиленгликоля или этиленоксида.

Примеры упомянутых выше неионогенных ПАВ включают неполные сложные эфиры глицерина и жирных кислот, такие как моностеарат глицерина, неполные сложные эфиры жирных кислот и сорбита или полиоксиэтиленсорбита, такие как монолаурат сорбита или моностеарат или моноолеат полиэтиленгликоль (5-20 звеньев) сорбита, простые эфиры полиоксиэтилена (3-40 звеньев) и жирных спиртов, такие как лауриловые эфиры полиоксиэтилена (3-12 звеньев) или цетостеариловые эфиры полиоксиэтилена (5-40 звеньев), сложные полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, такие как стеарат полиоксиэтилена (8-100 звеньев), простые C4-C12алкилфениловые эфиры полиоксиэтилена, например, простые (нонил или октил)фениловые эфиры полиоксиэтилена, или полиоксиэтилен(C0-C18)алкиламины, например, полиоксиэтиленолеиламин. Предпочтительны простые эфиры полиоксиэтилена (от 10 до 30 фрагментов) и жирных спиртов, прежде всего, цетостеариловый эфир полиоксиэтилена (20) (например, Cetomacrogol 1000). Обычно, неионогенное ПАВ (g) присутствует в количестве от 1% до 3%, предпочтительно от 1,5% до 2,5% в расчете на общую массу композиции.

Агентом с основными свойствами (i), которым доводят рН конечной композиции до значений 6-9, прежде всего до значений 6,5-8, предпочтительно является диэтиламин. В случае использования диэтиламина, его количество составляет, например, 0,5-2%, прежде всего 0,7-1,6% в расчете на общую массу композиции. Обычно компонент (i) присутствует в количестве, например, от 0,1% до 10% в расчете на общую массу композиции.

Композиции по настоящему изобретению необязательно включают другие известные стандартные эксципиенты, например, ароматизаторы/отдушки, антиоксиданты, например, бутилгидрокситолуол, противомикробные консерванты, например, бензиловый спирт, хлорид бензалкония или парабены (C1-C7алкиловые эфиры 4-гидроксибензойной кислоты, например, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты), а также красители.

Фармацевтические композиции для местного введения по настоящему изобретению вводят известным способом. Например, указанные композиции наносят, например, один или два раза в сут на пораженные участки кожи.

Настоящее изобретение относится, кроме того, к способу лечения воспалительных заболеваний, включая боль, который заключается в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят местным способом терапевтически эффективное количество одной из фармацевтических композиций для местного введения, описанных в данном контексте.

Фармацевтические препараты для местного введения получают известным способом, например, как описано ниже в примерах.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1

Эмульсия-гель, включающая 2.32% диэтиламмониевой соли диклофенака

Компоненты Количество (кг/100 кг)
(a) Диэтиламмониевая соль диклофенака 2,32
(b) Олеиловый спирт 0,75
(c) Очищенная вода 64,26
(d) Изопропанол 17.50
(e) 1,2-Пропандиол (пропиленгликоль) 5,00
(f) Карбомер 980 1,70
(g') Вазелин 2,50
(g”) Кококаприлат/капринат 2,50
(h) Полиоксиэтилен-20-цетостеариловый эфир 2,00
(i) Диэтиламин 1,35
Бутилгидрокситолуол (БГТ) 0,02
Отдушки 0,10
100,0

Получение: компонент (а) растворяли в компонентах (d), (е) и в части компонента (с). Указанный раствор добавляли в смесь остальной части компонента (с) и компонента (f), которую нейтрализовали при добавлении компонента (i). Все остальные компоненты - (g'), (g”) и (h), (b), БГТ и отдушки-нагревали и медленно добавляли в первую смесь. При смешивании получали гомогенную эмульсию-гель.

Пример 1a

Компоненты, использованные в примере 1, незначительно изменяли, т.е. использовали 0,5% олеилового спирта и 64,51% воды (вместо 0,75% олеилового спирта и 64,26% воды). Таким образом получали эмульсию-гель, включающую 2,32% диэтиламмониевой соли диклофенака и 0,5% олеилового спирта.

Пример 1b

Компоненты, использованные в примере 1, незначительно изменяли, т.е. использовали 1,0% олеилового спирта и 64,01% воды (вместо 0,75% олеилового спирта и 64,26% воды). Таким образом получали эмульсию-гель, включающую 2,32% диэтиламмониевой соли диклофенака и 0,5% олеилового спирта.

Пример 2

Эмульсия-гель, включающая 3,48% диэтиламмониевой соли диклофенака

Компоненты Количество (кг/100 кг)
(a) Диэтиламмониевая соль диклофенака 3,48
(b) Олеиловый спирт 1,00
(c) Очищенная вода 49,35
(d) Изопропанол 25,00
(e) 1,2-Пропандиол 10,00
(f) Карбомер 980 2,00
(g') Вазелин 2,50
(g”) Кококаприлат/капринат 2,50
(h) Полиоксиэтилен-20-цетостеариловый эфир 2,50
(i) Диэтиламин 1,55
Бутилгидрокситолуол (БГТ) 0,02
Отдушки 0,10
100,0

Получение: аналогично тому, как описано в примере 1.

Пример 3

Эмульсия-гель, включающая 2.32% диэтиламмониевой соли диклофенака

Состав и получение композиции аналогичны тому, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве компонента (b) использовали 0,75 кг/100 кг лаурилового спирта (1-додеканола) вместо 0,75 кг/100 кг олеилового спирта.

Пример 4

Эмульсия-гель, включающая 2.32% диэтиламмониевой соли диклофенака

Состав и получение композиции аналогичны тому, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве компонента (b) использовали 0,75 кг/100 кг стеарилового спирта (1-октадеканола) вместо 0,75 кг/100 кг олеилового спирта.

Пример 5

Эмульсия-гель, включающая 2.32% диэтиламмониевой соли диклофенака

Состав и получение композиции аналогичны тому, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве компонента (b) использовали 0,75 кг/100 кг миристилового спирта (1-тетрадеканола) вместо 0,75 кг/100 кг олеилового спирта.

Пример испытаний 1

Стабильность эмульсии-геля, описанной в примере 1, оценивали по содержанию диэтиламмониевой соли диклофенака. При проведении указанного анализа композицию хранили в различных условиях (температура/относительная влажность) и в течение различных периодов времени, а при завершении испытания определяли количество присутствующей диэтиламмониевой соли диклофенака. Получены следующие результаты:

Время хранения/условия 25°С/60% отн. влажн. 30°С/75% отн. влажн. 40°С/75% отн. влажн.
пробирки на 20 г: начало эксперимента 100,1% н/о н/о
пробирки на 20 г: 3 мес 100,2% 100,4% 100,6%
пробирки на 20 г: 6 мес 99,7% 99,4% 100,6%
пробирки на 20 г: 12 мес 99,5% 99,8% н/о
пробирки на 100 г: начало эксперимента 100,6% н/о н/о
пробирки на 100 г: 3 мес 100,8% 100,5% 100,9%
пробирки на 100 г: 6 мес 100,6% 100,4% 100,4%
пробирки 100 г: 12 мес 99,7% 99,8% н/о

(н/о обозначает «не определяли»)

Полученные результаты свидетельствуют о том, что активное соединение полностью сохраняется в течение продолжительных периодов времени даже в жестких условиях хранения.

Пример испытаний 2 (исследование в микроскопе)

Эмульсию-гель, описанную в примере 1, исследовали при увеличении 100× и выявляли присутствие кристаллов диэтиламмониевой соли диклофенака. Не наблюдалось никаких кристаллов диэтиламмониевой соли диклофенака, даже чрезвычайно малого размера. Наблюдались только чрезвычайно мелкие капельки эмульсии.

Пример испытаний 3 (испытания местной переносимости на коже in vivo с использованием кроликов, n равно 6)

Установлено, что при ежедневном нанесении в течение 4 ч в течение 28 последовательных сут переносимость кожи в отношении эмульсии-геля, описанной в примере 1, является чрезвычайно высокой.

1. Фармацевтическая композиция для местного введения, которая представлена в форме непрозрачной эмульсии-геля и которая включает
(a) 1,2-4% (мас./мас.) диэтиламмониевой соли диклофенака,
(b) 0,5-2% (мас./мас.) насыщенного или ненасыщенного С1018жирного спирта, выбранного из группы, включающей стеариловый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт и олеиловый спирт,
(c) по крайней мере, 40% (мас./мас.) воды,
(d) 10-30% (мас./мас.) по крайней мере одного С24алканола,
(e) 3-15% (мас./мас.) по крайней мере одного гликолевого растворителя, выбранного из группы, включающей 1,2-пропандиол и полиэтиленгликоль (200-20000),
(f) 0,5-5% (мас./мас.) по крайней мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, включающей карбомеры,
(g) 2-8% (мас./мас.) по крайней мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульсии-геля,
(h) 1-3% (мас./мас.) по крайней мере одного неионогенного ПАВ и
(i) агент с основными свойствами для доведения рН конечной композиции до значений 6-9.

2. Композиция по п.1, в которой насыщенным или ненасыщенным С1018жирным спиртом (b) является олеиловый спирт.

3. Композиция по п.1 или 2, которая включает
(a) 1,5-3,5% диэтиламмониевой соли диклофенака,
(b) 0,5-2% олеилового спирта,
(c) 45-75% воды,
(d) 10-30% этанола, изопропанола или их смеси,
(e) 3-12% 1,2-пропандиола,
(f) 0,7-3% по крайней мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, включающей карбомеры,
(g) 3-7% по крайней мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульсии-геля,
(h) 1-3% по крайней мере одного неионогенного ПАВ и
(i) 0,5-2% диэтиламина для доведения рН конечной композиции до значений 6,5-8,5.

4. Композиция по п.3, в которой олеиловый спирт (b) присутствует в количестве от 0,6% до 1,2% в расчете на общую массу композиции.

5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой компонентом (d) является изопропанол.

6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой жидкий липид (g) выбран из группы, включающей углеводороды, глицериды, сложные эфиры жирных кислот и любые их смеси.

7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой неионогенное ПАВ (h) выбрано из группы, включающей сложные эфиры жирных кислот и моногидрокси- или полигидроксисоединений и поли(оксиэтилированные) ПАВ и любые их смеси.

8. Композиция по любому из пп.1-7 для применения в снижении интенсивности боли у человека, страдающего от остеоартрита, в которой указанную композицию вводят указанному человеку только один или два раза в сутки.



 

Похожие патенты:

Данное изобретение относится к композиции на основе тапентадола с медленным высвобождением и второго активного агента, где второй активный агент выбран из трамадола, прегабалина, габапентила или их фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой лекарственную композицию в форме ородисперсной таблетки для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры, характеризующуюся тем, что она содержит комбинацию гиосцина бутилбромида и нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) в терапевтически эффективных количествах в качестве активных компонентов и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Пептиды // 2496789
Заявленное изобретение относится к циклическому олигопептиду с конформационными ограничениями, образующему два стабильных и специфичных эпитопа, каждый из которых способен взаимодействовать с лигандом-мишенью, фармацевтической композиции, содержащей такой олигопептид и способу получения олигопептида.

Настоящее изобретение относится к новым аналогам окситоцина, содержащим их фармацевтическим композициям, применению указанных соединений в изготовлении лекарственного средства для лечения, в том числе, нарушений лактации.

Изобретение относится к стабильным пептидным аналогам альфа-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH), которые имеют сродство к рецептору меланокортина 1 (MC1R), фармацевтическим препаратам пептидных аналогов α-MSH, а также к способам применения этих аналогов для лечения заболеваний в медицине и в ветеринарии, связанных с MC1R.

Настоящее изобретение относится к пиперазиновому соединению, представленному формулой (I), где R1 представляет собой С1-6алкил; R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и n представляет собой 1 или 2; или его соль.

Группа изобретений относится к медицине и касается лечения аутоиммунных заболеваний. Для этого предлагается способ использования комбинации производного бензофенона, представляющего собой 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3 -гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, и одного или более иммуносупрессоров, которые представляют собой антиметаболиты или стероидные противовоспалительные лекарственные средства.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I): где m и n независимо представляют собой 0 или 1; G и E представляют собой кислород, R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы, -S(O)-, -S(O)2-, -N=, -N(R5)-, причем один или более атомов углерода в указанном гетероцикле необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; R3 представляет собой алкокси или галогеналкокси; R4 представляет собой водород, алкил или галоген; R5 представляет собой водород, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкилсульфонил; X представляет собой связь, -CH2- или -NH-; A представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или хинолил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса пиразоло[3,4-b] пиридина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, содержащее клонидин в количестве от 1 масс.% до 15 масс.% депо лекарственного средства и, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер, причем указанное депо лекарственного средства обладает поверхностью, обеспечивающей высвобождение пиковой дозы клонидина в количестве от 5 масс.% до 20 масс.% от общего количества клонидина в указанном депо в течение 24 часов и высвобождение эффективного количества клонидина в течение периода продолжительностью, по меньшей мере, три дня, указанный полимер обладает характеристической вязкостью от 0,45 дл/г до 0,55 дл/г и содержит поли(D,L-лактид), а указанный клонидин содержит гидрохлорид клонидина.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики СПИДа в пригодной для орального применения выпускной форме, содержащую: от 1 до 99% масс., по меньшей мере одного цеолита, монтмориллонита или их смеси в качестве компонента F; от 1 до 99% масс., по меньшей мере одной не подвергнутой обработке или высушенной сине-зеленой водоросли в качестве компонента G; от 0 до 50% масс., обычных фармацевтических вспомогательных веществ и добавок в качестве компонента Н; причем общее количество компонентов F, G и при необходимости Н составляет 100% масс., и причем массовое отношение компонентов F и G в расчете на сухую массу находится в интервале от 0,2:1 до 5:1.

Группа изобретений относится к фармацевтическим составам и способам их получения на основе липидов для офтальмологического применения, включающих фосфолипидную компоненту, состоящую из цвиттерионных фосфолипидов природного происхождения, и масляную компоненту, состоящую из масел природного происхождения, эмульгированные в воде.
Изобретение относится к наноэмульсии в качестве носителя биологически активного вещества, представляющего собой дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП) или растительный экстракт.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности к созданию фармацевтической композиции субмикронной эмульсии для парентерального введения, обладающей противосудорожной активностью.

Изобретение относится к составу для доставки амфотерицина В и других лекарственных средств, где состав содержит активный ингредиент, один или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот и один или более содержащих полиэтиленоксид сложных эфиров жирных кислот, где соотношение сложных эфиров глицерина и жирных кислот и содержащих полиэтиленоксид сложных эфиров жирных кислот составляет приблизительно от 20:80 до приблизительно 80:20 об./об.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается комбинированной фармацевтической композиции с антибактериальной и антифунгальной активностью.
Изобретение относится к средству для лечения кожных гнойных инфекций, содержащему в своем составе фузидиевую кислоту микрокристаллическую, эмульсионную основу (бутилгидроксианизол, эмульгатор 1, глицерин дистиллированный, масло вазелиновое, сорбат калия, твин-80, вазелин медицинский белый, воду очищенную) и, дополнительно, цинка оксид.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Сущность изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции, включающая Митомицин - С, хлорид натрия и воду для инъекций, дополнительно в качестве загустителя содержит микрокристаллическую целлюлозу.
Наверх