Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она



Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она

 


Владельцы патента RU 2497820:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к кристаллической безводной форме II соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, а также к способу ее получения и фармацевтической композиции, ингибирующей активность рецепторов VEGFR2 и FGFR3, на основе указанного соединения. Технический результат: получена новая форма соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она и фармацевтическая композиция на ее основе, которые могут найти применение в медицине для лечения такого заболевания, как рак. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 4 пр.

 

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, а также к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные формы, и к способам лечения с использованием данных форм.

Релевантный уровень техники

Полиморфизм подразумевает существование более чем одной кристаллической структуры вещества. Способность химического вещества кристаллизоваться более чем в одну кристаллическую модификацию может оказывать сильное влияние на длительность хранения, растворимость, состав и обрабатываемость лекарственного средства. Кроме того, на действие лекарственного средства можно влиять полиморфизмом молекулы лекарственного средства. Различные полиморфы обладают различной скоростью поглощения в организме, способствующей необходимой низкой или высокой биологической активности. В крайних случаях нежелательный полиморф может быть даже токсичным. Образование неизвестной полиморфной модификации в процессе производства может иметь невероятный эффект.

Таким образом, понимание и регулирование полиморфизма дает явные преимущества при выводе новых лекарственных средств на рынок. Первое и основное - знание любых возможных полиморфов лекарственного средства может быть использовано для уменьшения возможности загрязнения другими полиморфами при производстве лекарственного средства или хранении. В некоторых случаях несоблюдение уровней загрязнения может быть опасным для жизни. Кристаллизация нецелевой полиморфной модификации при производстве может означать недели или даже месяцы простоя производства, пока ученые найдут и устранят причину возникновения новой кристаллической формы или пойдут на следующий этап тестирования для получения одобрения новой формы.

Во-вторых, понимание того, появление каких кристаллических структур возможно в некоторых случаях, позволяет исследователям максимизировать желаемые свойства продукта, такие как растворимость, состав, обрабатываемость и длительность хранения. Понимание этих факторов на ранней стадии разработки нового лекарственного средства может подразумевать более высокую активность лекарственного средства, большую его стабильность или дешевизну производства.

4-Амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он, имеющий формулу (I):

описан в US 6,774,237 и WO 2006/127926. В WO 2006/127926 содержатся сведения о полиморфных и сольватных формах 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она. Однако в WO 2006/127926 не описаны новая безводная форма II, полупентагидратная форма или метанольный сольват соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она настоящего изобретения или ее ДМФА-сольват. Знание потенциальных полиморфных форм солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она полезно при разработке подходящих дозированных форм, поскольку неудачное применение единственной полиморфной формы при клинических исследованиях или исследованиях стабильности может привести к строгой дозировке используемой формы или же не будет воспроизводимости результатов от партии к партии. Важно, чтобы полиморфная форма, будучи единожды выбранной, могла быть воспроизводимо получена и оставалась бы неизменной в течение длительного периода времени при разработке дозированной формы. Также желательно разработать способ получения солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она высокой степени чистоты, поскольку присутствие примесей может привести к нежелательным токсикологическим эффектам.

Неожиданно было обнаружено, что различные кристаллические модификации (новые полиморфные или сольватные формы) солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, охарактеризованные далее, могут быть получены подбором специально выбранных условий процесса, например, выбором системы растворителей, продолжительности кристаллизации и т.д.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к по существу чистым кристаллическим формам, а именно к новой безводной форме, полупентагидратной форме, метальному сольвату или ДМФА-сольвату солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

(а) терапевтически эффективное количество кристаллической безводной формы, полупентагидратной формы, метального сольвата или ДМФА-сольвата солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она настоящего изобретения и

(б) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент.

Также настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, реагирующего на ингибирование рецептора тирозинкиназы, как описано в US 6,774,237 и WO 2006/127926. Данные способы включают, но не ограничиваются только этим, ингибирование активности рецепторов VEGFR2 и FGFR3, включающее стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической безводной формы, полупентагидратной формы, метального сольвата или ДМФА-сольвата солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она настоящего изобретения. Краткое описание рисунков

На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма новой безводной формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.2 представлена порошковая рентгенограмма полупентагидратной формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.3 представлена порошковая рентгенограмма метанольного сольвата соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.4 представлена порошковая рентгенограмма ДМФА-сольвата соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.5А представлен ИК-спектр с преобразованием Фурье новой безводной формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.5Б представлен ИК-спектр с преобразованием Фурье полупентагидратной формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.5В представлен ИК-спектр с преобразованием Фурье метанольного сольвата соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.6А представлен спектр комбинационного рассеяния новой безводной формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.6Б представлен спектр комбинационного рассеяния полупентагидратной формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фиг.6В представлен спектр комбинационного рассеяния метанольного сольвата соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

Подробное описание изобретения

Полиморфная безводная форма соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, полиморфная форма полупентагидрата соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она и метанольный сольват соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она могут быть получены посредством превращения полиморфов и сольватов, описанных в находящейся на рассмотрении заявке заявителя WO 2006/127926. Заявленные «кристаллические модификации» (или «полиморфные формы», «полиморфы» или «кристаллические формы») отличаются друг от друга термодинамической стабильностью, физическими параметрами, рентгеновской структурой и/или способами получения и отличаются от полиморфов и сольватов, описанных в WO 2006/127926. Кристаллические формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, к которым относится настоящее изобретение, характеризуются порошковыми рентгенограммами, представленными на фиг.1-4.

Термины «выделенный» и/или «по существу чистый», используемые в настоящей заявке, означают, что более чем 50% кристаллических солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она содержится в одной из форм, описанных в настоящей заявке, и предпочтительно, содержится, по меньшей мере, 70%, более предпочтительно, по меньшей мере, 80%, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 90% одной из кристаллических форм, описанных в настоящей заявке.

Первый объект изобретения относится к по существу чистой полиморфной безводной форме соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, как показано на фиг.1. Безводная форма настоящего изобретения, известная в настоящей заявке как безводная форма II, может быть выделена из этанола, смеси этанол/ацетонитрил (98:2) или изопропанола при использовании полиморфной формы А, описанной в находящейся на рассмотрении заявке заявителя WO 2006/127926. Безводная форма II также может быть выделена из этанола, ацетонитрила или изопропанола при использовании формы В (моногидрата), описанной в находящейся на рассмотрении заявке заявителя WO 2006/127926.

Второй объект изобретения относится к по существу чистому полиморфному полупентагидрату соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, как показано на фиг.2. Полупентагидрат настоящего изобретения может быть выделен посредством кристаллизации из смесей этанол/вода. Полупентагидрат также может быть выделен из смесей этанол/вода (от около 80:20 до около 60:20), из смесей этанол/вода/тетрагидрофуран или смесей ацетон/вода при использовании полиморфной формы А, описанной в находящейся на рассмотрении заявке заявителя WO 2006/127926.

Третий объект изобретения относится к по существу чистому полиморфному метанольному сольвату соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, как показано на фиг.3.

Для получения перечисленных выше солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она могут быть использованы различные способы. Данные способы описаны ниже в примерах.

Еще один объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:

(а) терапевтически эффективное количество по существу чистых кристаллических форм солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, охарактеризованных одной из порошковых рентгенограмм, представленных на фиг.1-4 и

(б) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент.

Предпочтительно более чем 50% кристаллической формы, содержащейся в композиции, является одной из выбранных форм.

«Терапевтически эффективное количество» обозначает количество полиморфа изобретения, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, достаточно для эффективного лечения болезненного состояния, облегчаемого ингибированием активности рецепторов VEGFR2 и FGFR3. Количество соединения настоящего изобретения, которое будет терапевтически эффективным, будет зависеть от различных факторов, таких как болезненное состояние и его тяжесть, индивидуальное состояние субъекта, нуждающегося в нем, и т.д., и может быть легко определено специалистом в данной области.

По меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент включает, но не ограничивается этим, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, двуосновный фосфат кальция, триосновный фосфат кальция, натрия крахмал гликолят (NaKT), кросповидон, кросскармеллозу (КК), лаурилсульфат натрия (ЛСН), Tween, полиэтиленгликоль (ПЭГ), повидон, гидроксипропилцеллюлозу (НРМС), стеарат Mg, стеарат Са, стеариновую кислоту, натрий стеарил фумарат и диоксид кремния, которые могут быть легко выбраны специалистом в данной области в зависимости от необходимого вида введения. Иллюстративные примеры подходящих видов введения включают оральное, назальное, парентеральное, топическое, трансдермальное и ректальное. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут иметь любую фармацевтическую форму, выбранную специалистом как наиболее подходящую. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные составы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.

Еще один объект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности рецепторов VEGFR2 и FGFR3, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по существу чистой кристаллической формы соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, охарактеризованной одной из порошковых рентгенограмм, представленных на фиг.1-4.

Заболевания, реагирующие на ингибирование активности рецептора VEGFR2 и FGFR3, включают, но не ограничиваются этим, рак простаты, колоректальный рак, рак груди, множественную миелому, рак поджелудочной железы, мелкоклеточную карциному, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, миелопролиферативные заболевания, немелкоклеточную лейкемию, мелкоклеточную лейкемию, хроническую лимфоидную лейкемию, саркому, меланому, лимфому, рак щитовидной железы, нейроэндокринный рак, рак почек, рак желудка, желудочно-кишечные стромальные опухоли, глиому, рак мозга, рак мочевого пузыря и холангиокарциному. Другие состояния описаны в патентах заявителя и/или патентной заявке US 6,774,237, публикациях патентов США 10/644,055, 10/983,174, 10/839,793. 11/041,191 и WO 2006/127926.

Как указано выше, примеры типов введения включают оральное, назальное, парентеральное, топическое, трансдермальное и ректальное. Введение кристаллических форм может быть осуществлено посредством введения фармацевтической композиции настоящего изобретения или посредством любого другого эффективного метода.

Конкретные воплощения изобретения представлены посредством ссылки на следующие далее примеры. Следует понимать, что данные примеры представлены только для иллюстрации изобретения и никаким образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

ТГФ - тетрагидрофуран

ДМФА - диметилформамид

Тип аппаратуры и градуировка аналитической аппаратуры:

Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD): Прибор: Bruker D8 Advance, отражение, СиКц-излучение

ИК с преобразованием Фурье в вазелиновом масле. Прибор: Bruker VERTEX 70

Монокристаллическая структура: Прибор: Bruker AXS, СиКц-излучение

Спектр комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье: Bruker RFS100-S, мощность лазера 50 мВт (1004 нм)

Пример 1. Безводная форма II лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-

метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она

Безводную форму А превращают в безводную форму II посредством уравновешивания при перемешивании суспензии безводной формы А и предпочтительно избытка молочной кислоты в органическом растворителе, таком как этанол, смесь 98:2 (об./об.) этанол/ацетонитрил или изопропанол.

Безводную форму А также получают посредством уравновешивания могогидрата В предпочтительно в присутствии избытка молочной кислоты в этаноле, изопропаноле или ацетонитриле.

Титрование 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она перхлорной кислоты и титрование молочной кислоты показывает стехиометрическое соотношение (1:1) основания и молочной кислоты. По данным термогравиметрического анализа, содержание воды <0,5%, чистота по данным ВЭЖХ >99,5%.

При нагревании безводная формы II превращается в безводную форму А, как видно из данных рентгеновского исследования, при нагревании ячейки примерно до 160°С. При дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) превращение наблюдается в виде эндотермического эффекта, который показывает, что безводная форма А и безводная форма II являются энантиотропными. Это подтверждается нагревом водного раствора при 25°С. Форма В является более эндотермичной, чем форма А: 9,2 кДж/моль против 4,6 кДж/моль.

В смесях этанол/вода суспензия безводной формы II может превращаться в моногидрат формы В (низкое содержание воды) или в полупентагидрат (высокое содержание воды).

При нагревании моногидрата формы В при 100-140°С получают безводную форму А или безводную форму II, или их смеси.

Растворимость безводной формы II по сравнению с безводной формой А

Растворитель Этанол Ацетон Изопропанол Бутанол Вода
Безводная форма II 0,71 мг/мл 0,51 мг/мл 0,08 мг/мл 0,34 мг/мл 68 мг/мл
Безводная форма А 0,84 мг/мл 0,84 мг/мл 0,16 мг/мл 0,95 мг/мл 107 мг/мл

Пример получения

Суспензию 7 г моногидратной формы В лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она в 70 мл абсолютного этанола приводят в состояние равновесия посредством перемешивания при 25°С в течение 24 ч. Высушенное отфильтрованное твердое вещество содержит безводную форму II лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

Определяют монокристаллическую рентгеновскую структуру и подтверждают ее данными порошковой рентгеновской дифракции.

Пример 2. Полупентагидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она

Полупентагидрат получают посредством кристаллизации из смеси этанол/вода с большим содержанием воды.

При уравновешивании безводной формы А в смеси этанол/вода (от 80:20 до 60:40) при 25-60°С, или в смеси этанол/вода/ТГФ, или в смеси ацетон/вода (90: 10) наблюдается полное превращение в полупентагидрат. Потеря массы при сушке по данным термогравиметрии: 8,6% (по теории для полупентагидрата - 8,5%).

Титрование перхлорной кислотой: 100%, титрование молочной кислоты на безводной основе 18,9%, вода: 8,1-8,6%, чистота по ВЭЖХ >99,5%.

Полупентагидрат поглощает больше тепла в водном растворе при 25°С по сравнению с безводной формой А или В: 30 кДж/моль.

По данным рентгеновского исследования с нагретой примерно до 100°С ячейкой, при нагревании полупентагидрат превращается в новую форму, возможно в полугидрат (ТГ: 1,39%). По данным ДСК наблюдается превращение с последующим плавлением и перекристаллизацией при 130-140°С в безводную форму А. Такие же результаты наблюдаются при рентгеновских исследованиях с нагревом. При уравновешивании суспензий полупентагидрата в таких органических растворителях, как этанол, ацетон, ТГФ, полупентагидрат превращается в безводную форму А или смесь безводной формы А и моногидратной формы В.

Растворимость полупентагидрата при 25°С в воде составляет 6,2 мг/мл, в 0,1 н. НСl - 55 мг/мл, в этаноле - 2 мг/мл.

Пример получения

5 г 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она в виде свободного основания растворяют в смеси 27,6 г этанола и 2,4 г воды. Затем добавляют 0,5 г молочной кислоты и раствор перемешивают при 50°С в течение 40-48 ч. Образовавшуюся суспензию отфильтровывают и полученное твердое вещество, состоящее из полупентагидрата соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, сушат.

Определяют монокристаллическую рентгеновскую структуру и подтверждают ее данными порошковой рентгеновской дифракции (см. Таблицу 1).

Пример 3. Метанольный сольват лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она

При приведении в состояние равновесия суспензии моногидрата, безводной формы А или безводной формы II в метаноле наблюдается полное превращение в сольват при 25°С.

Определяют монокристаллическую рентгеновскую структуру и подтверждают ее данными порошковой рентгеновской дифракции (см. Таблицу 1).

Пример 4. ДМФА-сольват лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она

При приведении в состояние равновесия суспензии моногидрата или безводной формы А в ДМФА наблюдается полное превращение в сольват при 25°С: пример полного превращения моногидрата в сольват: ТГ: 15,5% (по теории: 13,1%).

Определяют монокристаллическую рентгеновскую структуру и подтверждают ее данными порошковой рентгеновской дифракции (см. Таблицу 1).

Таблица 1
Кристаллографические данные
Безводная форма II Полупентагидрат Метанольный сольват ДМФА-сольват
Эмпирическая формула C21H22FN6O, С3Н5O3Ç C24H32FN6O6,50 C25H31FN6O5 C28H34FN7O5
Молекулярная масса 482,52 г·моль-1 527,56 г·моль-1 514,52 г·моль-1 555,61 г·моль-1
Температура 100(2)К 293(2)К 100(2)К 100(2)К
Длина волны 1,54178 Å 1,54178 Å 1,54178 Å 1,54178 Å
Кристаллическая система Моноклинная Моноклинная Моноклинная Триклинная
Группа симметрии Р21/n С2/с Р21/n P1
Постоянные решетки а=13,310(6) Å а=13,687(2) Å а=16,326(6) Å a=7,963(2) Å
b=7,816(3) Å b=13,465(2) Å b=8,093(3) Å b=9,486(2) Å
с=21,612(9) Å с=27,081(4) Å с=18,860(6) Å с=18,670 (4) Å
альфа=97,62(3)° альфа=101,626(8)° альфа=100,886(2)° альфа=99,943(1)°
бета=90° бета=90° бета=90° бета=94,9432(1)°
гамма=90° гамма=90° гамма=90° гамма=108,994(1)о
Объем 2229(16) Å3 4888(12) Å3 2447(15) Å3 1297(5) Å3
Z 4 8 4 2
Плотность (теоретическая) 1,438 г·см-3 1,434 г·см-3 1,310 г·см-3 1,422 г·см-3
Таблица 2
Форма Характеристические полосы поглощения [см-1]
Безводная А 3507, 3417, 3278, 2925*, 2855*, 1645, 1630, 1604, 1543, 1525, 1459*, 1411, 1378*, 1353, 1236, 1218, 1169, 1141, 1088, 1062, 1054, 1039, 997, 898, 804, 665, 545
Безводная В (или безводная II) 3524, 3376, 3305, 2924*, 2854*, 1644, 1617, 1585, 1520, 1464*, 1411, 1360, 1313, 1235, 1218, 1174, 1056, 989, 957, 899, 802, 796, 760, 660, 558, 489
Полупентагидрат ~3265, 1642, 1601, 1523, 1490, 1458*, 1411, 1348, 1299, 1267, 1232, 1179, 1156, 1133, 1084, 1059, 1034, 995, 969, 853, 796, 758, 741, 713, 660, 566, 511, 490
Метанольный сольват 3524, 3244, 2831, 1615, 1564, 1538, 1494, 1462, 1409, 1360, 1277, 1254, 1236, 1168, 1138, 1118, 1057, 990, 969, 894, 852, 796, 758, 663, 642

Полосы поглощения спектра комбинационного рассеяния, фиг.6А, 6Б и 6В представлены в Таблице 3.

Таблица 3
Форма Характеристические полосы поглощения [см-1]
Безводная А 3061, 2992, 2956, 1641, 1589, 1543, 1527, 1489, 1464, 1375, 1282, 1239, 1219, 1168, 1135, 1054, 974, 789, 739, 664, 609, 512, 501, 493, 370, 257, 230, 150, 129,
Безводная II 3079, 2963, 1645, 1589, 1540, 1520, 1492, 1464, 1412, 1361, 1348, 1298, 1282, 1237, 1138, 1056, 970, 736, 667, 608, 160, 105
Полупентагидрат 3078, 2983, 1637, 1616, 1585, 1533, 1495, 1434, 1407, 1360, 1330, 1283, 1243, 1198, 1141, 1067, 959, 823, 743, 603, 519, 385, 130, 107

Хотя изобретение было описано выше с отсылкой на конкретные варианты осуществления, является очевидным, что возможны многочисленные вариации, модификации и видоизменения без отклонения от основного изобретательского замысла. Соответственно подразумевается, что все такие вариации, модификации и видоизменения подпадают под объем и смысл нижеследующей формулы изобретения. Все упомянутые здесь патентные заявки, патенты и прочие публикации включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

1. Кристаллическая безводная форма II соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, имеющая чистоту по меньшей мере 90%, охарактеризованная порошковой рентгенограммой, имеющей характеристический максимум при угле 2θ, составляющем 18,5°.

2. Кристаллическая безводная форма II соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, имеющая чистоту по меньшей мере 90%, охарактеризованная порошковой рентгенограммой, представленной на фиг.1.

3. Кристаллическая форма по п.2, для которой порошковая рентгенограмма имеет характеристические максимумы при углах 2θ, составляющих 8,2°, 11,8°, 12,9°, 13,8°, 14,7°, 16,6°, 18,5°, 20,3°, 23,5°.

4. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности рецепторов VEGFR2 и FGFR3, содержащая:
(a) терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-3; и
(b) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент.

5. Кристаллическая форма по любому из пп.1-3 для применения для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности рецепторов VEGFR2 и FGFR3.

6. Кристаллическая форма по п.5, где указанное заболевание выбирают из группы, включающей рак простаты, колоректальный рак, рак груди, множественную миелому, рак поджелудочной железы, мелкоклеточную карциному, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, миелопролиферативные заболевания, немелкоклеточную лейкемию, мелкоклеточную лейкемию, хроническую лимфоидную лейкемию, саркому, меланому, лимфому, рак щитовидной железы, нейроэндокринный рак, рак почек, рак желудка, желудочно-кишечные стромальные опухоли, глиому, рак мозга, рак мочевого пузыря и холангиокарциному.

7. Способ получения кристаллической безводной формы II соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она по любому из п.п.1-3, характеризуемый уравновешиванием при перемешивании суспензии безводной формы А в органическом растворителе.

8. Способ по п.7, характеризуемый тем, что уравновешивание осуществляют в избытке молочной кислоты.

9. Способ по п.7 или 8, характеризуемый тем, что органический растворитель представляет собой этанол, смесь 98:2 (об./об.) этанол/ацетонитрил или изопропанол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где G1 является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним заместителем, представленным Т; G2 является фенилом, 1,3-тиазолилом или 1,3-оксазолилом, где G2 связан с G1 в пара-положении относительно места соединения G1 с группой NH в формуле (I), где, когда G2 означает фенил, G3 связан с G2 в пара-положении G2 относительно G1, и где, когда G2 представляет собой 1,3-тиазолил или 1,3-оксазолил, G2 связан с G1 в положении 5 G2 и G3 связан с G2 в положении 2 G2; Т в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил и галоген; G3 представлен формулой (а) или формулой (b); W1 является -С(R3)(R4)-С(R3)(R4)-, и W2 представляет сбой N; или W3 представляет собой О; W4 является -С(R3)(R4)-; R3 и R4 каждый является водородом; R5 и R6 каждый является водородом; Rc и Rd вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 4-5-членным циклоалкилом или моноциклическим гетероциклом формулы (с); где один атом водорода, присоединенный к атому углерода кольца циклоалкила и моноциклического гетероцикла, необязательно заменяют радикалом, выбранным из группы -C(O)O(R8); W5 является -СН2- или -СН2-СН2-; W6 является О или N(Rx), где Rx является водородом, С1-6алкилом или -C(O)O(Rz); Rz, в каждом случае, независимо является C1-6алкилом; R8 является водородом; L1 является О; и Х является водородом, С1-6алкилом, или - (CRgRh)u-C(O)O(R10); или L1 является -СН2- и Х является -С(O)ОН; R10 является водородом; или Q является G4 или Y1-Y3; или Q имеет формулу (d), где Z является фенилом; G4 является бензотиазолом или бензоксазолом, необязательно дополнительно замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галогена и -OR1; Y1, в каждом случае, независимо является -С(O)-, -С(O)O- или -С(O)N(Rw)-, где правая сторона -С(O)O- и -С(O)N(Rw)- групп присоединена к Y3 или (CRjRk)v, Y3 в каждом случае независимо является фенилом, бензилом, пиперидинилом или бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триеном, где фенильный и бензильный остатки необязательно дополнительно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и галоС1-6алкила; Rg и Rh в каждом случае независимо являются водородом, или С1-6алкилом; R1 в каждом случае независимо является галогенС1-6алкилом; Rw является водородом; и u означает 1.

Настоящее изобретение относится к пиперазиновому соединению, представленному формулой (I), где R1 представляет собой С1-6алкил; R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и n представляет собой 1 или 2; или его соль.

Описываются новые соединения бензодиазепина общей формулы (1) где R1, R2, R3 и R4 - каждый независимо водород или алкил, или R2 и R3 - вместе низший алкилен; А1 - низший алкилен, возможно замещенный гидрокси; и R5 - фрагмент формулы где R6 и R7 - каждый независимо водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, фурил, тиенил, пиразолил и т.д.; ХА и XB - каждый независимо связь, низший алкилен, -СО-, -SO2- и др., фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение данных соединений в качестве или для получения фармацевтической композиции.

Изобретение относится к новым гетероциклическим азот- и кислородсодержащим соединениям, обладающим инсектицидной активностью. В формулах (А), (В), (С), (D): R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, галогенозамещенный 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, замещенный или незамещенный фенил, где заместители представляют собой одну или более чем одну группу, выбранную из группы, состоящей из атомов галогена, С1-4галогеноалкила или С1-4хлоралкоксила; R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой Н, насыщенный или ненасыщенный С1-4алкил, атом галогена, насыщенный или ненасыщенный С1-8алкоксил, насыщенный С1-4галогеноалкоксил, С1-4алкилкарбонил, С1-8алкиловый сложный эфир, С1-4алкилсульфонил, фенил, бензил или трифторметансульфонильную эфирную группу; Y представляет собой нитро, циано, трифторметил, трифторацетил или трифторметилсульфонил.

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой пиридин-3-ил 4-(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат, 6-метилпиридин-3-ил 4-[3-(4-фторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат, 6-метилпиридин-3-ил 4-[5-(4-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат, 2,6-диметилпиридин-3-ил 4-[5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат, 2-метилпиридин-3-ил 4-[3-(2-фторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат, 6-метилпиридин-3-ил 4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат, 2-метилпиридин-3-ил 4-[5-(3-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат и 6-метилпиридин-3-ил 4-[4-(4-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат или к их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к новым карбоксил- или гидроксилзамещенным бензимидазольным производным формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из , и и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой циклогексил или бицикло[2.2.1]гептил; R4 представляет собой фенил, который замещен в 4-положении галогеном или фторнизшим алкилом, или пиридил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена и низшей алкоксигруппы; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или фтор; R7 и R9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, галогена, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила, фторнизшей алкоксигруппы и цианогруппы; R8 представляет собой -(CR12R13)n-СООН, где n обозначает 0, 1 или 2, и R12 и R13 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или -O-(CR14R15)p-COOH, где р обозначает 1 или 2, и R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R14 и R15 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, или R8 представляет собой тетразол; R10 представляет собой гидроксигруппу или -(СН2)р-СООН, где p обозначает 0 или 1; m обозначает 0 или 1; R11 представляет собой -СООН.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой N3-1H-индол-5-ил-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин, или к его фармацевтически приемлемой соли, которые могут действовать как ингибиторы протеинкиназ, особенно киназы типа FLT3-тирозинкиназы.

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы I, которые ингибируют дегрануляцию иммунных клеток и могут найти применение в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами.

Изобретение относится к соединению формулы I: или к его фармацевтически приемлемым солям, где значения Cy1; Cy2; L1; L 2, R; R1; Rx и Ry и R 2 представлены в п.1 формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазолидин-2,4-диона общей формулы (I) в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 независимо представляют собой алкилы, галогеналкилы, циано-, нитро-, амино-, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO-(CH2)n-NR6R7, -NR8-SO2-(CH2)n-NR6R7 или -CO-NH2; n выбран из 0 и 1; R5 представляет собой алкил; R6 и R7 независимо представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы; R8 представляет собой атом водорода или алкил; R3 представляет собой алкил, или два радикала R3 совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий 4 члена; R4 представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода; Y представляет собой цепь линейного или разветвленного алкилена, содержащего от 5 до 11 атомов углерода, причем этот алкилен может быть насыщенным и может содержать два дополнительных члена -О-; Х представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -S=N(R9)- или -S(O)=N(R9)-; R9 представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил.

Настоящее изобретение относится к производным нафталинкарбоксамида общей формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов протеинкиназы или гистондеацетилазы.

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa): или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1-R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rq, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53.

Изобретение относится к производным тетрагидрокарбазола формулы: где значения W, V, R1-R22, R1*, R4m, R5m, n, m приведены в пункте 1 формулы. Соединения могут быть использованы в фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных LHRH рецептором.

Настоящее изобретение относится к селективным лигандам сигма(σ)-рецепторов, обладающим прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении нормальных нейронных клеток и раковых клеток, фармацевтической композиции на их основе и их применению для получения соответствующих фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным, нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным и ноотропным аналептическим или седативным действием.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой термочувствительную липосому для лечения рака у субъекта, содержащую по меньшей мере один фосфатидилхолин, по меньшей мере один фосфатидилглицерин, моностеароилфосфатидилхолин, пэгилированный фосфолипид и активное средство, выбранное из группы, состоящей из таксотера, доцетаксела и карбоплатина, где липосома имеет температуру фазового перехода гель-жидкость от около 39°C до около 45°C.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Сущность изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции, включающая Митомицин - С, хлорид натрия и воду для инъекций, дополнительно в качестве загустителя содержит микрокристаллическую целлюлозу.

Изобретение относится к области вирусологии и касается штамма вируса Коксаки В6. Описанный штамм получен посредством проведения серии адаптационных пассажей родительского штамма вируса ЖЭВ-15 Коксаки В6 на высокочувствительной к данному вирусу культуре клеток НЕК293 и неопластической клеточной линии С33А (HPV-негативная карцинома шейки матки человека), с получением нового штамма ЖЭВ-15L вируса Коксаки В6.

Пептиды // 2496789
Заявленное изобретение относится к циклическому олигопептиду с конформационными ограничениями, образующему два стабильных и специфичных эпитопа, каждый из которых способен взаимодействовать с лигандом-мишенью, фармацевтической композиции, содержащей такой олигопептид и способу получения олигопептида.

Изобретение относится к пептидам, выделенным из MYBL2, которые индуцируют CTL, фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов полипептиды MYBL2 или полинуклеотиды, кодирующие их, которые предназначены для лечения и/или профилактики опухолей и/или предотвращения их послеоперационных рецидивов.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается ингибитора фиброза, содержащего 2-{4-[N-(5,6-дифенил-пиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси} уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или 2-{4-[N-(5,6-дифенил-пиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил) ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента, для лечения интерстициальной пневмонии, фиброза легких, склеродермии и цирроза печени.
Наверх